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尿路感染是人类健康所面临的最严重威胁之一，而尿路感染病原菌对临床常用的抗菌药物耐药是目前临床治疗中面临的最重要问题。病原微生物对治疗药物逐渐产生耐药性是不可避免的自然现象，其中最主要因素是由于临床使用抗菌药物造成的抗菌药物选择性压力。在临床感染的治疗中抗菌药物品种选择不合适、剂量不足、疗程不恰当等不合理的抗菌药物应用均会加速细菌耐药的产生过程。青霉素临床应用2～3年后即有75%的金黄色葡萄球菌对其耐药，而目前对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌比例已高达95%～100%；以大肠埃希菌为代表的肠杆菌科细菌是尿路感染最常见的病原菌，但近20年，超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌比例的增加使得β-内酰类抗菌药物广泛耐药。近年临床实践中粪肠球菌和屎肠球菌引起的尿路感染出现比例也有所增加，而肠球菌对多种抗菌药物固有耐药，尤其是屎肠球菌对各种抗菌药物的耐药率更是明显高于粪肠球菌，1988年英国首次报道耐万古霉素肠球菌（VRE），截至目前VRE已在许多国家和地区出现。2013年，美国疾病预防控制中心把碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae ，CRE）列为紧急威胁，而目前CRE感染的患者也越来越多地出现在临床诊治中。表1-3-1-1列举了历史上随时间出现的选择性耐药的细菌的具体情况。由于国际交往的便捷和频繁，细菌的耐药性得以广泛传播，由此而导致治疗失败、病死率上升、医疗费用的增加，已经成为威胁全球稳定和安全的严重问题。限制和减缓细菌产生耐药性是人类的当务之急。本章就尿路感染常见病原菌、不同类型感染的病原菌分布特点及病原菌的耐药机制、尿路感染常见耐药菌等进行全面深入的讨论。
表1-3-1-1 历史上随时间出现的选择性耐药的细菌
续表
KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase）。
数据来源：https://www.cdc.gov/drugresistance/about.html.
（乔庐东 编 郑波 审）
临床常见感染性疾病的致病病原微生物包括病毒、细菌、真菌和寄生虫4种。其中，细菌为原核细胞微生物，按革兰氏染色分为革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌；再按细菌的球状和杆状形态分为革兰氏阳性球菌、革兰氏阳性杆菌、革兰氏阴性球菌和革兰氏阴性杆菌四大类。革兰氏阳性球菌常见致病菌有微球菌科葡萄球菌属的金黄色葡萄球菌、链球菌科链球菌属的溶血性链球菌、肠球菌属的粪肠球菌和屎肠球菌等；革兰氏阳性杆菌常见的致病菌有厌氧杆菌梭菌属的破伤风梭菌等及需氧的棒状杆菌属白喉棒状杆菌、分枝杆菌属的结核分枝杆菌等；革兰氏阴性球菌常见的有奈瑟菌科奈瑟菌属的淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌；革兰氏阴性杆菌常见的有肠杆菌科埃希菌属的大肠埃希菌、假单胞菌属的铜绿假单胞菌及克雷伯菌属的肺炎克雷伯菌等。另外，原核细胞微生物还包括放线菌、螺旋体及多形性的支原体科支原体属的肺炎支原体、脲原体属的解脲脲原体及衣原体科衣原体属的沙眼衣原体等。
大多数尿路感染是由来源于肠道菌群的兼性厌氧菌感染引起，所以尿路感染本质上是一种内源性感染。此外，尿路感染也可由来源于阴道菌群和会阴部皮肤的表皮葡萄球菌和白念珠菌等所引起。在所有这些病原菌中，大肠埃希菌导致了大多数的社区获得性尿路感染和医院获得性尿路感染。其余的社区获得性尿路感染则主要由革兰氏阴性变形杆菌和克雷伯菌，以及革兰氏阳性粪肠球菌引起。医院内感染主要由大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、屎肠球菌和粪肠球菌等引起。较罕见的病原菌，如阴道加德纳菌、支原体和解脲脲原体则可能会感染需要间歇或长期留置导尿的患者。国内尿路感染病原菌特点为大肠埃希菌感染比例较欧美偏低，而产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌比例较高，另一个特点是肠球菌感染比例增加。
不同性别患者之间尿路病原菌分布是不同的：国内一项研究人群为中国12家教学医院非发热性尿路感染患者，在可分析的细菌175株中，大肠埃希菌仍是尿路感染的主要病原菌，占总株数的49.71%，其余依次为表皮葡萄球菌（9.14%）、粪肠球菌（8.57%）、肺炎克雷伯菌（5.41%）、奇异变形杆菌（3.43%）等。按性别分层结果分析显示，女性患者尿路感染以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为主，而男性患者大肠埃希菌只占1/3左右，比例明显低于女性患者，但粪肠球菌比例高达19.61%，细菌谱呈现多元化特点，考虑可能是男性患者多为复杂性尿路感染的原因。国内的全国细菌耐药监测网（China Antimicrobial Resistance Surveillance System，CARSS）2014—2019年尿标本细菌耐药监测报告显示，女性患者尿培养大肠埃希菌比例为57%～57.4%，然后依次为肺炎克雷伯菌（7.5%～8.3%）、屎肠球菌（6.8%～8.7%）、粪肠球菌（5.5%～6.0%）和奇异变形杆菌（3.3%～3.5%）；而男性患者尿培养大肠埃希菌比例为33.1%～34.6%，然后依次为粪肠球菌（9.2%～10.2%）、肺炎克雷伯菌（9.0%～9.4%）、屎肠球菌（7.8%～10.2%）和铜绿假单胞菌（5.6%～6.9%）。在对不同性别患者选择抗菌药物治疗时，要考虑到尿路感染病原菌分布的性别特点。
（乔庐东 编 郑波 审）
文献报道，欧美国家急性非复杂性膀胱炎约75%的尿路病原菌为大肠埃希菌，其次为肺炎克雷伯菌（6.0%）、腐生葡萄球菌（6.0%），其他少见细菌还有粪肠球菌、链球菌和奇异变形杆菌等。但中国的数据与之并不相同，国内一项前瞻性多中心研究的结果显示，在急性非复杂性膀胱炎的尿路病原菌中排在前5位的依次是大肠埃希菌（53.1%）、粪肠球菌（8.3%）、表皮葡萄球菌（7.3%）、变形杆菌（6.3%）和金黄色葡萄球菌（4.2%）。从中可见，国内急性非复杂性膀胱炎尿路病原菌细菌谱呈现复杂化特点，大肠埃希菌、表皮葡萄球菌比例较国外明显降低，而肠球菌、变形杆菌这些在复杂性尿路感染中常见的尿路病原菌越来越多地出现在非复杂性尿路感染患者中。
2009年发表的一项关于在欧洲和巴西共10个国家和地区开展的非复杂性膀胱炎的多中心研究，对2 335例非复杂性尿路感染患者的细菌学分析发现，在年龄为18～65岁的女性急性非复杂性膀胱炎患者中，大肠埃希菌所占比例为76.7%，其中有10.3%的大肠埃希菌同时对3种以上的抗菌药物耐药，ESBLs阳性比例为1.7%。耐药率最高的是氨苄西林（48.3%），其次为复方磺胺甲
唑，耐药率为29.4%。敏感率最高的是磷霉素、美西林和呋喃妥因，分别为98.1%、95.8%和95.2%，其次是环丙沙星（91.7%）、阿莫西林/克拉维酸（82.5%）和头孢呋辛（82.4%）。引起急性非复杂性膀胱炎的大肠埃希菌的细菌耐药状况在不同的国家和地区表现出很大的差异，尤其是在经常将氟喹诺酮类或头孢菌素作为急性非复杂性膀胱炎初始经验用药的国家和地区，大肠埃希菌对传统抗菌药物均表现出较高的耐药率。国内一项多中心研究显示，急性非复杂性膀胱炎患者中大肠埃希菌产ESBLs比例高达49%，急性非复杂性膀胱炎常见病原菌对左氧氟沙星的耐药率为39.6%，对头孢地尼的耐药率为42.7%，但对磷霉素、呋喃妥因和阿莫西林/克拉维酸的耐药率仅为2.1%、3.1%和6.3%。这提示我们应该改变处方习惯，使用氟喹诺酮类和头孢菌素以外的其他抗菌药物治疗急性非复杂性膀胱炎，以减少头孢菌素和氟喹诺酮类抗菌药物的耐药比例。绝大多数的急性非复杂性尿路感染患者均使用经验性抗菌药物治疗，除非初始治疗无效一般不做细菌学检查，抗菌药物选择停留在经验用药阶段，而我们必须了解本地区的急性非复杂性尿路感染的细菌构成和耐药状况，选择尿路感染针对性强、尿中浓度高而对其他部位细菌影响小、抗菌药物附加损害少的抗菌药物，才能保证在初始治疗成功的前提下，减少不必要的广谱和更高级抗菌药物应用。国内针对急性非复杂性尿路感染患者人群的细菌谱和细菌耐药状况的研究相对较少，尚需要更高质量的研究来指导临床经验性抗菌药物的使用。
（乔庐东 编 郑波 审）
与非复杂性尿路感染相比，复杂性尿路感染具有更广的菌谱，而且细菌可能更耐药（特别是与治疗有关的复杂性尿路感染）。但是，存在耐药性细菌本身并不足以诊断复杂性尿路感染，还必须同时合并泌尿系统疾病（解剖或功能方面）或者诱发尿路感染的潜在疾病。国内近几年数据显示在复杂性尿路感染女性患者中排在前5位的依次为大肠埃希菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯菌及奇异变形杆菌；男性患者中排在前5位的依次为大肠埃希菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。大肠埃希菌耐药率<20%的抗菌药物为碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦、呋喃妥因、磷霉素、头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星和头孢西丁；另外，在不同时间、不同医院，菌谱及耐药状况都有可能不同。但是总体来看，复杂性尿路感染的细菌谱呈现复杂化特点。
复杂性尿路感染常见的病原菌包括：
大肠埃希菌的致病因子分为以下几类：①与细胞黏附相关的致病因子，包括血型M菌毛、1型菌毛、F1C菌毛、G菌毛；同时会与肾盂黏膜结合引发肾盂肾炎的有P菌毛、s菌毛/F1C菌毛、Dr结合黏附素。②与生物被膜形成有关的致病因子是抗原43，具有黏附、自传导、细菌聚集以及生物膜形成的作用。③铁摄取相关的致病因子，包括具有摄取氯化血红蛋白作用的血红蛋白受体、摄取3价铁的耶尔森菌素铁载体受体、Salmochelin铁载体受体、铁调控单元和需氧菌素铁载体受体。④细菌保护素，包括抑制血清杀菌活性的外膜蛋白Iss和纤溶酶抑制物TraT、保护细菌免受吞噬和溶菌的GroupⅡ荚膜和GroupⅢ荚膜。⑤毒素类致病因子，包括具有细胞骨架重组、信号通路调控作用的细胞毒坏死因子，造成宿主细胞功能或形态异常、终止细胞循环、细胞溶解作用的细胞致死性膨胀毒素，分泌性自转载蛋白毒素，调控宿主细胞信号通路、组织损伤、尿路上皮细胞脱落、细胞溶解作用的α-溶血素等。男性与女性患者各年度尿标本分离大肠埃希菌对氨苄西林耐药率均>80%，对头孢曲松耐药率>47%，对氨苄西林/舒巴坦耐药率>39%，对头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、呋喃妥因耐药率≤8%，对碳青霉烯类耐药率<2%。对于β-内酰胺类耐药率男性比女性高，其中对头孢曲松的耐药率高12%左右，对喹诺酮类中的左氧氟沙星耐药率高5%左右。头孢曲松、头孢呋辛、呋喃妥因、复方磺胺甲
唑和左氧氟沙星耐药率有逐年下降趋势。
为革兰氏阴性需氧杆菌，属肠杆菌科，其毒力因子包括菌毛/黏附素（1型，3型）、荚膜、O抗原铁采集系统（肠杆菌素、需氧杆菌素）和脲酶，可引起不同类型的医疗相关感染，包括肺炎、血流感染、伤口或手术部位感染以及脑膜炎，国内外多年报道均在革兰氏阴性菌尿路感染发病率中排第二位。肺炎克雷伯菌通常存在于人体肠道，也存在于人类粪便中，但不致病。肺炎克雷伯菌不会通过空气传播，但在医疗保健环境中可通过人与人之间的接触传播（如通过医疗保健人员或其他人受污染的手在患者之间传播），或通过环境污染传播。医疗机构中的患者在使用呼吸机、静脉导管或因受伤（手术）伤口接触，可能会使肺炎克雷伯菌进入人体并引起感染，另外长期服用某些抗菌药物的患者也很有可能感染肺炎克雷伯菌。肺炎克雷伯菌是产ESBLs的主要菌株之一，中国大陆产ESBL肺炎克雷伯菌的比例为50%～60%，远高于欧美大多数国家。另外，产碳青霉烯酶而对碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌的出现和增多，增加了临床治疗困难。国内报道男性患者分离肺炎克雷伯菌对头孢曲松耐药率为58%左右，女性患者分离株耐药率为45%左右，男性比女性患者分离株耐药率高14%。男性患者分离株对头孢哌酮/舒巴坦耐药率均>20%，女性患者分离株耐药率<16%。对哌拉西林/他唑巴坦耐药率男性患者分离株为20%左右，女性患者分离株耐药率<14%。对碳青霉烯类耐药率男性患者分离株由9.6%逐步增加到16.7%，女性患者分离株由6.3%增加到9.9%，男性比女性患者分离株耐药率高3%以上。对呋喃妥因耐药率男性患者分离株为39.8%～48.5%，女性患者分离株为28.2%～39.2%，男性比女性分离株高10%左右，男性和女性分离株耐药率均有逐年下降趋势。对左氧氟沙星耐药率男性分离株为40%左右，女性分离株<30%。
为革兰氏阴性杆菌，有运动能力，需氧，葡萄糖非发酵菌，为条件致病菌，毒力因子包括黏附素/菌毛、外毒素（如溶血素）、磷脂酶C、蛋白酶和弹性蛋白酶绿脓杆菌螯铁蛋白等。铜绿假单胞菌感染通常发生在住院患者或患者免疫力低下的时候，对有慢性肺部疾病患者尤其危险。铜绿假单胞菌尿路感染的危险因素通常为糖尿病以及留置尿路导管，也有因为该细菌污染内镜和内镜检查室引起泌尿外科操作术后铜绿假单胞菌感染暴发的报道。为适应抗菌药物的选择压力，铜绿假单胞菌通过下调其通透性、上调外排泵等机制，增加对头孢菌素等β-内酰胺类抗菌药物的耐药，2%～3%的碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌携带可产生碳青霉烯酶的可移动基因因子使得碳青霉烯类抗菌药物无效，可移动基因因子很容易在细菌之间传播而迅速增加细菌耐药性。某些类型的多重耐药铜绿假单胞菌对包括碳青霉烯类的几乎所有抗菌药物都有耐药性。目前临床数据显示哌拉西林、氟喹诺酮类药物、碳青霉烯类、多黏菌素、磷霉素等对其有很好的抗菌活性，国内数据报道铜绿假单胞菌对头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率均<14%，对碳青霉烯类耐药率为15%左右，对阿米卡星耐药率<8%，对左氧氟沙星耐药率为20%左右。男性与女性患者的分离株耐药率无明显差。但临床常用的口服抗菌药物中，只有磷霉素和氟喹诺酮类敏感性较高，尤其是环丙沙星，临床应根据药敏数据选择，重症者应联合用药。
产尿素酶的需氧革兰氏阴性杆菌。具有菌毛/黏附素（MR/P、PMF、ATF、NAF、UCA、MR/K）、毒素（HpmA溶血素）、自体转运凝集素和细胞毒素（Pta）、荚膜、脲酶、鞭毛、金属蛋白酶和铁获取（氨基酸脱氨酶）等多种毒力因子，其中尿素酶将尿素分解为二氧化碳和氨，升高尿液pH，使尿氨增加，损伤了糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）层，促进了细菌黏附和磷酸镁铵结石的形成，后者聚集形成肾脏结石和导尿管上的硬壳。奇异变形杆菌对四环素类和呋喃妥因天然耐药，男性患者尿标本分离奇异变形杆菌对头孢曲松耐药率>40%，比女性分离株耐药率高5%上。男性和女性分离株对头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦和碳青霉烯类的耐药率均<3%。对左氧氟沙星耐药率，男性分离株为35%左右，女性分离株<30%。
属于葡萄糖非发酵革兰氏阴性球杆菌或杆菌，致病力较弱，通常侵犯免疫功能受损宿主，如免疫功能受抑制、术后、呼吸机相关性肺炎、烧伤、重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者医疗装置相关感染以及营养不良患者，目前正成为重要的全球性院内感染泛耐药革兰氏阴性病原菌。如果从人体正常情况下无菌的部位分离出来、优势菌株、爆发与流行和/或临床明显相关时要考虑感染，需要积极控制。国内药敏数据显示男性和女性患者尿标本分离鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦和米诺环素耐药率分别为<27%和22%，对碳青霉烯类耐药率，男性患者分离株为31.7%～47.7%，女性患者分离株为26.5%～41.2%，男性比女性患者分离株高3%以上，有逐年下降趋势。对左氧氟沙星耐药率>27%。
肠球菌特点及耐药、抗菌药物选择情况将在后面章节介绍。
（乔庐东 编 郑波 审）
衣原体是需氧革兰氏阴性球杆菌类，衣原体科（ Chlamydiaceae ），衣原体属（ Chlamydia ），种则包括肺炎衣原体、沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis，CT）和鹦鹉热衣原体等。衣原体是一种独特的微生物，虽然被归类为细菌，但与病毒和细菌有相同的特性。衣原体为专性细胞内病原体，依靠宿主细胞提供营养及能量，衣原体在细胞内的整个生存过程中都是寄居在吞噬小体内，这使它们有效防止了细胞的吞噬溶解功能，通过识别胞质内的包涵体可以检测到衣原体。随着原生体（elementary body，EB）数量的增加传染性也增强，48～72h后，宿主细胞破裂，感染性微粒被释放，包涵体通过与吞噬相反的过程被完整挤出，然后开始一个新的周期，整个感染周期为48～72h。衣原体不具有细菌赖以维持形状及稳定性的细胞壁内外膜之间的肽聚糖层，然而EB很稳定，它们靠外膜蛋白中的共价二硫化键来抵御物理性伤害，其二硫化键的外膜蛋白由分子量为60 000的主外膜蛋白及一种富含半胱氨酸、分子量为12 000的蛋白组成，它除了维持衣原体结构上的完整性，主外膜蛋白也是一种转运蛋白，具有通道功能，允许糖及抗菌药物等小分子物质进出。
衣原体不能被革兰氏染色，但在许多方面有细菌的特点，如它们具有DNA及RNA，对某些抗菌药物敏感，具有与革兰氏阴性菌相似的细胞壁。衣原体结构与内容物类似于革兰氏阴性菌，靠二分裂方式繁殖。
衣原体有不同的血清型，其中与泌尿生殖道感染相关的主要为衣原体亚种D、E、F、G、H、I、J、K血清型，主要通过性传播。
（1）组织培养：
因其只在细胞内生长，故CT的培养一直很困难，但为诊断CT的金标准，一般培养物的敏感率为80%～90%，特异率为100%，而且还可以对CT进行药敏及免疫分型等鉴定。其缺点为：①实验室要求成本高，操作复杂；②标本在处理前只能在4℃保存24h（最好是12h），如果不能在24h内接种，则需在-70℃冷冻；③标本必须放在特别准备的运输介质中；④标本极可能被其他细菌或病毒污染，特别是在阴道或直肠中采集的标本。
（2）上皮细胞刮片染色细胞学鉴定（如结膜、宫颈、尿道）：
常用改良的Giemsa染色法。细胞学检查的优点是过程简单，缺点是诊断敏感性较差。因此，目前只作为CT的辅助诊断手段，实用价值不大。
（3）抗原检测：
目前有两种抗原检测方法。①涂片直接免疫荧光分析（direct fluorescence assay，DFA）：总处理时间通常为30～40min，敏感率≥90%，特异率≥98%。缺点是受实验室技术熟练程度的影响较大。②酶免疫分析：即通过酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）测量抗原抗体反应，样品的处理时间约为4h。根据研究人群的不同，检测的敏感率为67%～90%，特异率为92%～97%。
（4）血清学检测：
目前CT血清学在临床常规应用中价值不大，基本上是一种研究工具。
（5）核酸扩增检测（nucleic acid amplification test，NAAT）：
是美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于尿液或阴道拭子最敏感的诊断CT感染的方法，其检测敏感率为90%以上，特异率≥99%。男性CT尿道感染的诊断可通过检测尿道拭子或第一次收集的尿液标本来进行。
从种系发生学上来讲，支原体介于病毒与细菌之间，无细胞壁，能在无细胞培养基中生长，生长时需要胆固醇，特异性抗体可抑制生长，对抑制蛋白合成的抗菌药物敏感，对影响细胞壁合成的抗菌药物耐药，同时含有DNA及RNA，是已知最小的自由生活的微生物。支原体作为一组独特的微生物，通常寄居在呼吸道及生殖道黏膜。可分为肺炎支原体和其他支原体，常见的尿路致病支原体包括：①人支原体（mycoplasma hominis，MH），种属关系为支原体类-支原体科-支原体属-人支原体；②生殖器支原体（mycoplasma genitalium，MG），种属关系为支原体类-支原体科-支原体属-生殖器支原体；③解脲脲原体（ureaplasma urealyticum，UU），种属关系为支原体类-支原体科-脲原体属-解脲脲原体。还有其他种的支原体，因发病率低不一一列举。MH是一种需氧微生物，可将精氨酸变为鸟氨酸，并释放出氨。UU是一种微量需氧的微生物，菌落体积小，并能水解尿素，转变为氨。
目前没有美国FDA批准使用的支原体诊断检测方法。临床使用的检测方法有抗体滴度法、血清学检验等。支原体培养因为其生长缓慢，培养时间可长达6个月，世界上只有少数实验室能够恢复临床分离菌，故无法常规使用。因此，NAAT是检测支原体的首选方法。
首先明确的是，CT感染危害明确，一旦确诊应立即治疗。但不同人群支原体的分离率不同：性成熟无症状妇女宫颈或阴道的UU分离率为40%～80%，MH为20%～50%，而正常男性尿道的两者分离率分别为34%～50%和20%～50%，儿童和无性经历的成年人支原体定植率不到10%，故目前不建议常规对MH和UU进行筛查检测，也不建议对筛查阳性的无症状男性或女性进行相应的抗菌治疗。临床仅在考虑性传播疾病（sexually transmitted diseases，STD）、不明原因的感染、有下尿路症状及不除外相关病原体感染时才进行相关检测和治疗。
衣原体、支原体与STD关系明确。女性患者CT感染危害极大，这些感染大多无症状，但CT在引起黏液脓性宫颈炎（mucopurulent cervicitis，MPC）、急性盆腔炎（pelvic inflammatory disease，PID）以及孕期和分娩后母婴感染中起着重要作用。在男性患者中，CT是非淋菌性尿道炎（nongonococcal urethritis，NGU）的主要病原体，CT和淋球菌的双重感染很常见，而且在NGU中也占到1/2的比例。在美国每年约50万例急性附睾炎病例中，CT感染占50%。支原体也是NGU中常见的病原体。有学者研究发现，初就诊的淋球菌性尿道炎患者有33.8%同时合并非典型病原体感染，对淋球菌性尿道炎患者进行7～14d的标准治疗后，仍存在尿道炎症状的患者有63.5%经PCR检测可以发现非典型病原体存在。多项研究显示，除CT外，MG为NGU的最常见病原菌，15%～20%的NGU、20%～25%的非衣原体NGU和约30%的持续性或复发性尿道炎均由MG引起。详细情况将在性传播疾病章节介绍。
文献报道非典型病原体与尿路非特异性感染同时并存的比例很不一致。国内一项针对5 893例社区获得性尿路感染患者同时进行了尿路病原菌和非典型病原体检测，结果发现尿样中除了大肠埃希菌、肠球菌、链球菌等尿路感染常见病原菌外，同时检测到CT、UU阳性率高达49%；另一个研究对细菌性尿路感染患者同时进行了CT检测，也发现47%的大肠埃希菌和100%的肺炎克雷伯菌感染的尿路感染患者用酶免法尿沉渣检测衣原体试验呈阳性，而且与病原菌生物型或尿液特征（包括pH、比重和白细胞）无关，但与非特异病原菌的细菌数量有关，故从检验的角度，考虑为高浓度细菌产生的交叉反应导致的假阳性结果。该作者的建议是在进行尿路非典型病原体相关检查时，应除外一般性尿路感染和尿标本的细菌污染，否则会出现假阳性结果。一项对296名性活跃期14～22岁女性人群的研究发现，这些人群中非特异性尿路感染和STD（淋病奈瑟菌、CT感染、UU感染）的患病率分别为17%和33%，而且下尿路症状和非特异性尿路感染都与STD无关。在有尿路感染症状的人群中，尿白细胞酯酶阳性、过去3个月有1个以上性伴侣以及有STD病史是STD的高危因素。另一项研究针对急诊明确为STD（包括淋病奈瑟菌、衣原体和阴道毛滴虫感染）的女性患者，同时具有脓尿和尿培养非特异病原菌阳性的比例仅为9.6%。综上所述，临床对于典型尿路感染患者不必进行常规CT、支原体相关检查，但需要对有STD高风险患者进行相关化验检查，或者在初始经验性治疗无效后要考虑到相关病原体感染的可能。
无菌性脓尿的定义为尿常规白细胞异常（一般尿白细胞5～8个/HP），但反复细菌培养无明确细菌生长或菌落计数≤10 3 cfu/mL。无菌性脓尿可以是有症状的，也可以没有任何下尿路症状。一项研究对200份无菌性脓尿患者尿液通过聚合酶链反应（PCR）检测，发现CT阳性者10%，UU阳性者5%，MH阳性者3%，MG阳性者1%，故作者认为对无菌性脓尿患者应进行PCR检测了解有无非典型病原体感染。另有学者对有下尿路症状的288例无菌性脓尿患者进行了MH和UU检测，发现总体阳性率为33.7%，并不比无症状人群高，但对检测阳性患者给予3个月的针对性抗菌药物治疗后，这部分患者症状改善率达到了71.4%。故临床建议对有下尿路症状的无菌性脓尿患者，应积极寻找除一般病原菌感染之外的其他病原体，若有阳性发现应给予相应治疗。而对无症状的无菌性脓尿患者应系统检查明确病因，不建议盲目地抗菌治疗。
膀胱过度活动症（OAB）和间质性膀胱炎/盆腔疼痛综合征的诊断前提都是排除可能的病原菌感染。大多数尿路感染的非特异性病原菌可以通过细菌培养证实，然而非典型病原体则需要通过特殊的检查方法，而且由于CT、支原体有可能生长于膀胱壁的上皮细胞内导致尿液中的病原菌检测困难。有学者应用PCR技术对84名女性OAB患者进行非典型病原体筛查，发现有高达42.8%的患者检查结果阳性，其中UU占40.5%，MH占7.1%、CT占3.6%，有8.3%患者检出两种病原微生物，针对这些患者给予阿奇霉素和多西环素治疗后，82.7%患者获得明显的症状改善。其他也有多篇报道证实，经验性应用多西环素治疗OAB和IC/BPS取得一定程度的症状改善。但对现有文献进行综合分析发现，支持数据太少故无法基于目前证据给予明确推荐是否经验性应用相关治疗，但可以明确的是，对所有不明原因的慢性下尿路症状患者，在进行侵入性诊断之前，应检查泌尿生殖道是否存在非典型病原体，对检查阳性者应采取针对性抗菌治疗。
CT引起上尿路感染未见报道。有报道在无菌性脓尿女性患者中用PCR进行支原体检测，结果发现UU阳性率为20%，虽然这与无症患者人群中的检出率类似，但UU阳性者合并肾小球肾炎的比例明显升高，提出了支原体感染可能有导致肾脏疾病的潜在危害。一项动物研究显示UU感染肾单位的尿液pH升高至7.5～8.5，原因是UU有产生尿素酶分解尿素的能力，升高尿pH以及促进磷酸镁铵（鸟粪石）的形成。临床上有学者对存在尿路感染的鹿角状肾结石患者尿标本进行病原学检查，发现UU阳性的比例高达62.5%。除了结石生长外，UU对上尿路的不良影响还在于对肾间质的损害：动物实验研究显示，UU可以在大鼠肾脏中持续生存6个月，组织学检查显示UU感染导致明显的肾间质炎症、肾小管萎缩和间质纤维化，单核细胞浸润与肾组织UU计数成正比。最严重的损害是伴随着肾小管内的透明管状铸型形成，呈现出与普通细菌感染导致的慢性肾盂肾炎一致的典型甲状腺样区域外观。一些动物出现肉眼可见的肾瘢痕。虽然肾髓质的损伤是中度到重度的，但皮质只有轻微的改变，肾小球也没有受到影响。除了动物实验研究外，临床有散在非典型病原体导致肾脓肿、肾周脓肿等报道，几乎均发生在酗酒、应用免疫抑制剂、淋巴瘤以及器官移植术后等特殊类型的患者人群中，临床经多种普通抗感染治疗无效后经基因测序等方法，最终确诊为MG或UU感染，采取针对性阿奇霉素和多西环素治疗有效。从这些报道中可以看出，在极少数情况下，MH、MG或UU可能会导致上尿路感染，通常都是普通抗菌药物治疗无效，经相关临床化验证实为MH、MG或UU感染，并进行针对性治疗患者恢复。给我们提示在尿路感染患者的诊治过程中，一些特殊情况下，支原体检查应纳入鉴别诊断。患者免疫功能受损可能是上尿路MH、MG或UU感染的重要危险因素。
综上所述，CT及支原体是STD的重要病原菌，但其在泌尿及男性生殖系统感染中的致病作用，我们即不能盲目夸大，对特殊人群也不能忽视：女性患者非特异性膀胱炎和非典型病原体感染相对独立，仅对有STD高危因素的患者进行非典型病原体相关检测，推荐使用NAAT，对检测阳性者可给予针对性治疗；有症状的无菌性脓尿患者也建议进行尿路非典型病原体筛查；对于OAB和IC/BPS患者，在考虑行侵入性检查之前应排除非典型病原体的存在；而上尿路感染中支原体仅见于患者免疫力低下等一些特殊情况，UU因具有产尿素酶的作用，在尿路感染性结石的形成中有一定作用，但针对该病原体的报道较少，尚需要更多的研究以证实。
（乔庐东 编 郑波 审）
细菌耐药性又称抗药性，指细菌对抗菌药物作用的耐受性。耐药性可分为固有耐药性（intrinsic resistance）和获得性耐药性（acquired resistance）。固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定、不会改变的，如肠道革兰氏阴性杆菌对青霉素天然耐药，嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类天然耐药。获得性耐药性是由于细菌与抗菌药物接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗菌药物杀灭，如大肠埃希菌产生β-内酰胺酶而耐药。
细菌耐药的机制包括：
1.产生灭活抗菌药物的各种酶或钝化酶（如ESBLs、金属酶等），使药物在作用于细菌前就被破坏，而氨基糖苷钝化酶则是临床上细菌对氨基糖苷类产生耐药的最常见最重要的机制。
2.改变药物作用靶位，包括青霉素结合蛋白（penicillin binding protein，PBP）改变导致的β-内酰胺类抗菌药物耐药（如对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌的产生）以及DNA拓扑异构酶的改变引起氟喹诺酮类抗菌药物耐药。
3.细胞膜透性屏障和抗菌药物主动外排泵。细菌细胞壁或细胞膜通透性改变导致抗菌药物无法进入细菌内起作用，如革兰氏阳性菌对多黏菌素类耐药就是因为后者难以通过细菌的厚细胞壁所致，而铜绿假单胞菌对多种抗菌药物的耐药就是因为其外膜存在着独特的外排系统，其次由于其外膜蛋白OprF缺失，使药物不易通过所致。
4.其他 如细菌通过增加抗菌药物的拮抗物产生耐药，或者细菌代谢状态的改变、营养缺陷和外界环境变化等都可使细菌耐药性增加。
需要注意的是，细菌耐药性复杂，临床上很多病原菌同时存在两种以上的耐药机制，使之对多种抗菌药物同时耐药。
（乔庐东 编 郑波 审）
多重耐药菌（MDRO）主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。常见多重耐药菌包括对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus ，MRSA）、万古霉素耐药肠球菌（VRE）、产ESBLs细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRE）如产Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶（New Delhi metallo-β-lactamase 1，NDM-1）或肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii ，CRAB）、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA）和多重耐药结核分枝杆菌等。多重耐药菌感染可导致严重的临床后果，美国疾病预防控制中心2019年抗菌药物耐药性威胁报告（antibiotic resistance threats）显示，美国每年发生280多万例抗菌药物耐药感染，超过35 000人因此死亡。尿路感染常见的多重耐药菌有以下几类：
超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）是指由细菌质粒介导的能水解氧亚氨基β-内酰胺抗菌药物，并可被β -内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸）所抑制的一类酶。ESBLs可通过质粒介导使耐药基因在细菌间扩散，从而造成严重的医院交叉感染和院外耐药菌的扩散。
产ESBLs的细菌最先发现于欧洲，各个国家和地区产ESBLs细菌的发生率明显不同。日本、荷兰等国家产ESBLs细菌的发生率很低，而法国、印度等国家产ESBLs细菌的发生率很高，可有高达50%以上的克雷伯菌属的细菌产生ESBLs，而且具有较严重的耐药性。中国第一次报道于1988年，国内不同研究者报道的产ESBLs细菌发生率各有不同，ESBLs阳性大肠埃希菌在全国范围内平均分离率为50%。
常用的临床检测方法有双纸片协同法、肉汤微量稀释法、浓度梯度法等。但双纸片法操作简便、费用低廉，且特异性高，敏感性一般在85.0%左右，易被一般实验室推广应用。美国临床和实验室标准化研究所（CLSI）推荐用平板扩散法和稀释法抗菌药物敏感性检测对产ESBLs微生物进行筛查，用头孢菌素/克拉维酸平板和肉汤微量稀释进行ESBLs表型确定试验。筛查和表型确定试验的质量控制通过对产ESBLs微生物和非产ESBLs微生物同时试验。表型确定试验相比基因型确定试验具有更高的敏感性和特异性，但也不排除会出现假阳性和假阴性。
国内有研究报道，产ESBLs大肠埃希菌对除碳青霉烯类、磷霉素外的很多抗菌药物均有较高的耐药性（耐药率为28.6%～85.7%），较不产ESBLs大肠埃希菌的耐药率高20.0%～80.0%。长期住院、导尿管插入、高龄、应用免疫抑制剂、泌尿系手术等与产ESBLs菌株引起的尿路感染有关。除以上原因外，抗菌药物的选择性压力是细菌产生耐药菌株的最主要因素。在头孢菌素的选择压力下，产ESBLs有明显增多趋势，在限制这类抗菌药物使用后产ESBLs菌也随之减少，表明产ESBLs菌感染与头孢菌素选择压力有关。
由于产ESBLs的微生物能水解β-内酰胺环，并且载有ESBLs编码基因的质粒常含耐甲氧苄啶和磺胺甲基异
唑的编码基因，因此ESBLs引起的尿路感染在药物选择上非常局限。常用的抗菌药物选择如下：
1.在体外实验中，碳青霉烯类对产ESBLs细菌的抗菌性最强，越来越多的临床经验也证实了这一点。碳青霉烯类6位羟乙基侧链为反式构象，阻断了β-内酰胺酶与β-内酰胺环的结合，因此ESBLs不能水解碳青霉烯类。而且碳青霉烯类对细菌外膜有良好的穿透性，产ESBLs菌对碳青霉烯类的耐药现象比较少见。碳青霉烯类是迄今为止抗菌谱最广、抗菌活性最强的一类抗菌药物。但应注意该类药避免滥用，延缓碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的增多。
2.产ESBLs细菌对β-内酰胺类抗菌药物联合克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方制剂较为敏感。国内的药敏显示β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂有很好的抗菌活性，敏感性高达80.3%，耐药率仅为6.1%。但是β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的最低抑菌浓度易于随细菌增加而提高，可能导致此类药物对严重感染患者无效。因此不推荐β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂用于由ESBLs引起的严重感染的一线治疗。临床常用的有头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦。
3.现有的证据表明，产ESBLs的大肠埃希菌对磷霉素的耐药率为3.4%～16.1%。虽然临床证据有限，但是磷霉素氨丁三醇可成为治疗这类病原体引起的社区获得性尿路感染有价值的药物。在其他各种口服抗菌药物耐药性不断增加、临床经验用药越来越困难的今天，磷霉素氨丁三醇的这一优势显得尤为重要。
4.产ESBLs尿路感染者对喹诺酮类耐药率较高，可达50%或更高，非产ESBLs者耐药率为16%～40%。如在体外实验中未出现耐药，喹诺酮类可被视为对ESBLs引起的复杂性尿路感染的治疗选择。目前的新一代氟喹诺酮类抗菌药物西他沙星，相对于既往几代氟喹诺酮类抗菌药物，在分子结构的R1、R7和R8上进行了变动，减少了遗传毒性，改善了体内的代谢通路，增加了药物的稳定性。目前的体外研究显示，对ESBLs阳性大肠埃希菌MIC 90 为1mg/L；已有的临床研究显示，口服西他沙星对急性肾盂肾炎的初始治疗和复杂性尿路感染的序贯治疗均显示出很好的临床疗效和细菌学疗效，更有意义的是在保证了疗效的前提下，还减了少碳青霉烯类抗菌药物的使用。
5.头霉素 是一类α-甲氧基头孢霉素，在头孢烯的结构中引入7α甲氧基可提高其对β-内酰胺酶的稳定性，因此头霉素类对ESBLs的水解效应较稳定，对产ESBLs以及不产ESBLs的敏感菌具有相同的强的抗菌活性，耐药率约为10%。但产ESBLs病原体可能丢失外膜蛋白导致与β-内酰胺酶无关的头霉素耐药。另有研究报道，在头霉素类治疗过程中出现孔蛋白抗性突变型导致头霉素耐药和感染复发。
6.氧头孢烯类（oxacephems）结构类似头孢菌素，母核中的S原子被O原子所取代，并在7位C上也有反式甲氧基，其性质与头孢菌素近似。本类药物抗菌谱广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌尤其是对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌有很强抗菌活性，对细菌产生的β-内酰胺酶稳定。体外研究显示，拉氧头孢对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌、肠杆菌属及其他肠杆菌科细菌均具有较好的抗菌活性（包括ESBLs大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及变形杆菌），其MIC 50 范围均为0.25～4mg/L，MIC 90 范围均为0.5～8mg/L，敏感率均在90%以上，与碳青霉烯类似稍高于酶抑制剂复合制剂。临床常用药物包括拉氧头孢等，对于产ESBLs菌具有良好的抗菌作用，可用作相关细菌尿路轻症感染的治疗选择，中重度感染临床资料不足。由于肠杆菌染色体介导或质粒携带的AmpC酶可水解头霉素类抗菌药物，因此在使用此类药物抗感染治疗过程中，如临床观察疗效不满意，尽管体外药敏试验显示敏感，也应果断调整治疗方案，避免治疗失败。
7.呋喃妥因 对产ESBLs大肠埃希菌具有很好的体外抗菌活性，具有85.8%的敏感率，且尿中浓度高，是治疗下尿路产ESBLs大肠埃希菌感染的口服药物选择之一。
8.氨基糖苷类 常用药物有阿米卡星、依替米星、异帕米星、妥布霉素等，对包括ESBLs阳性的革兰氏阴性菌有较好的抗菌活性。这类药物主要分布在细胞外液，尿中浓度高，可用于ESBLs阳性细菌轻症尿路感染的治疗。此类抗菌药物的不良反应有耳毒性、肾毒性和神经肌肉阻断作用等，限制了其临床应用，EAU《尿路感染诊疗指南》常推荐与头孢菌素类抗菌药物联合应用以减少此类抗菌药物剂量，但对于具体联合用药方案没有给出推荐。
总之，ESBLs的种类繁多且不断增加，各种ESBLs的特性有所不同。产ESBLs细菌可通过产酶细菌的克隆传播和产酶基因的水平传播在医院内造成暴发流行。产ESBLs细菌一般为多重耐药株，产ESBLs细菌尿路感染的治疗已经成为临床上的一大难题，故对该类细菌尿路感染的防治有重要意义。
碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌（CRE）的定义为对至少一种碳青霉烯类抗菌药物产生耐药性或产生碳青霉烯酶（一种能使其对碳青霉烯类抗菌药物产生耐药性的酶）的肠杆菌科细菌。一些肠杆菌科（如变形杆菌属、摩根菌属、普罗威登斯菌属）对亚胺培南的最低抑菌浓度有内在的升高，因此对这些菌应用美罗培南、多利培南和厄他培南的结果以确定它们是否符合CRE定义。
碳青霉烯类抗菌药物（临床常用的有亚胺培南、美罗培南和厄他培南等）对大多数革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌具有较强的抗菌活性，对超广谱β-内酰胺酶和头孢菌素酶（AmpC）稳定，是ESBLs阳性肠杆菌科细菌感染的一线抗菌药物。但是近年来由于高级别抗菌药物的大量应用及不合理使用（包括碳青霉烯类、头孢菌素类、氟喹诺酮类和万古霉素），导致耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌日益增多，其中最常见的CRE菌株为产KPC肺炎克雷伯菌（carbapenem-produced Klebsiella pneumoniae ，CRKP）和大肠埃希菌。在美国CRE通常与医疗环境有关，大约30%的CRE携带碳青霉烯酶。这些碳青霉烯酶基因往往位于可移动基因因子上，这些基因很容易在细菌之间共享，导致耐药性的迅速传播。1996年在美国北卡罗来纳州首次分离出1株对碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌，从这株细菌分离到可以水解碳青霉烯类的β-内酰胺酶，即肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶1（ Klebsiella pneumoniae carbapenemases-1，KPC-1），之后这类碳青霉烯耐药细菌在全球范围内迅速传播，目前CRE的流行已呈全球性，在欧洲、亚洲、美洲，甚至非洲等都有一定的流行。
CRE的主要耐药机制是产碳青霉烯酶，碳青霉烯酶属于β-内酰胺酶，能够水解碳青霉烯类抗菌药物。目前临床常见的此类酶包括Ambler A类（如KPC、GES），Ambler B类（如NDM、IMP、VIM）及Ambler D类（如OXA-48、OXA-23等）。CRE另一个耐药机制是OmpK 35、OmpK 36、OmpK 37等膜孔蛋白缺失使菌株对碳青霉烯类抗菌药物的耐药性增加。同时，CRE还通过外排泵高表达来增加对碳青霉烯类抗菌药物的耐药性。
目前缺乏确认有效的CRE治疗药物。已有的对CRE的治疗药物主要是多黏菌素、替加环素、磷霉素及氨基糖苷类。新药研究涉及新型头孢菌素、碳青霉烯酶抑制剂、甘酰胺环素等。CRE感染的具体治疗方案需要结合耐药菌流行病学特征、药敏结果、感染部位及感染严重程度、抗菌药物的药代动力学/药效学特点等综合考虑。多项研究表明碳青霉烯类药物联合其他药物的优化治疗方案优于单药治疗，但仍在探索之中。
为多肽类抗菌药物，包括多黏菌素B和多黏菌素E（黏菌素），可竞争性结合革兰氏阴性菌外膜中的磷酸酯部分而破坏细胞膜的完整性，使得细胞内物质外漏而起到杀菌作用。其抗菌谱较窄，仅对革兰氏阴性需氧菌（变形杆菌除外）具有较强的抗菌活性，而且其肾毒性比较明显。虽然药敏数据显示多黏菌素对CRE具有良好的体外抗菌活性，但因其存在异质性耐药现象导致临床疗效的不确定，所以临床一般通过大剂量或联合用药来解决异质性耐药的问题。应用时需密切监测肾功能并根据肾功能调整多黏菌素的给药方案，并避免与其他致肾损伤药物联合应用。研究显示多黏菌素与利福平、替加环素及亚胺培南联合应用均表现出很好的药物协同作用并能延缓耐药菌株的出现。临床上，当MIC≤2μg/mL时，可考虑使用多黏菌素治疗产KPC的CRKP感染。
磷霉素通过竞争性抑制磷酸烯醇丙酮酸合成酶而干扰细菌细胞壁早期合成，且不易与其他抗菌药物产生交叉耐药。临床数据显示其对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均具有广谱抗菌活性，且对80%的CRE具有抗菌活性，尤其是产KPC的CRKP，甚至包括对黏菌素和替加环素敏感性降低的菌株。当药敏数据显示MIC≤32μg/mL时可以考虑用于治疗产KPC的CRKP感染。磷霉素在联合用药时具有强大的协同作用，临床上将磷霉素静脉制剂与多黏菌素、替加环素、碳青霉烯类及氨基糖苷类联合应用治疗CRE所致的血流感染、腹膜炎和肺部感染等，总治愈率达81.1%，对于耐多黏菌素的CRE感染患者有效率仍高达60%。磷霉素具有尿中浓度高的特点，所以单一用药主要用于治疗尿路感染，临床对治疗不同部位的CRE感染的最佳剂量和用药间隔等仍需进行进一步的基础和临床研究。
包括庆大霉素、阿米卡星和妥布霉素等。体外药敏数据显示，CRE对氨基糖苷类有一定的敏感性。一项临床队列研究显示，应用阿米卡星治疗CRE感染微生物清除率为88%，高于多黏菌素B和替加环素，但由于其有效剂量接近药物对人体的毒性剂量而限制了其应用。当MIC≤2μg/mL（庆大霉素/妥布霉素）或MIC≤4μg/mL（阿米卡星）时可以考虑使用氨基糖苷治疗产KPC的CRKP感染。
是甘氨酰环素类抗菌药物的一个新类，属四环素类衍生物。替加环素广泛分布于皮肤、消化系统和肺内组织，故可用于CRE引起的腹腔、皮肤及肺部感染。其清除主要通过胆道和肠道排泄，尿液排泄率为15%～22%，当药敏数据显示MIC≤1μg/mL，可考虑使用替加环素治疗产KPC的CRKP感染。因其血药浓度较低，治疗血流感染很难达到有效的治疗浓度，所以临床推荐基于替加环素较高的体外敏感率，与多黏菌素类、碳青霉烯类或氨基糖苷类等联合应用。
包括新型含氟四环素类衍生物Eravacycline、新型头孢菌素头孢地尔（cefiderocol，S-649266）、新型碳青霉烯酶抑制剂复方制剂阿维巴坦（avibactam）和Relebactam以及新型氨基糖苷类Plazomicin（ACHN-490）等药物，现处于临床研究阶段，可能成为未来治疗CRE感染的有力临床武器。
以上几种抗菌药物在临床使用中，常采用联合用药，临床推荐的治疗产KPC的CRKP尿路感染和血流感染方案如下：
1.尿路感染的经验性治疗核心药物为高剂量美罗培南或多利培南和磷霉素或氨基糖苷类，以多黏菌素为辅助药物。临床上应根据CRKP对美罗培南的MIC值来选择：当CRKP对美罗培南的MIC值≤8μg/mL时，应用美罗培南2g q8h+庆大霉素3～5mg/（kg·d）+磷霉素4g q4h或多黏菌素E 450万单位q12h，或使用头孢他啶/阿维巴坦2.5g q8h；当CRKP对美罗培南的MIC值>8μg/mL时，应用多黏菌素E 450万单位q12h+磷霉素4g q4h + SMZ 20mg/（kg·d），或使用头孢他啶/阿维巴坦2.5g q8h。
2.当患者出现寒战、发热等血流感染症状时，参照产KPC的CRKP血流感染治疗方案，经验性治疗核心药物为高剂量美罗培南或多利培南和多黏菌素B，以氨基糖苷、替加环素、磷霉素、利福平为辅助药物。参照药敏用药时，当CRKP对美罗培南的MIC值≤8μg/mL时，应用美罗培南2g q8h +替加环素100mg q12h+多黏菌素E 450万单位q12h或庆大霉素3～5mg/（kg·d）或磷霉素4g q4h，或使用头孢他啶/阿维巴坦2.5g q8h；当CRKP对美罗培南的MIC值>8μg/mL时，应用替加环素100mg q12h+多黏菌素E 450万单位q12h或庆大霉素3～5mg/（kg·d）或磷霉素4g q4h；或使用头孢他啶/阿维巴坦2.5g q8h方案。
面对CRE威胁，医务人员应充分认识到其危险性，了解CRE感染的危险因素，采取积极的应对措施，包括医务人员培训、手卫生、接触隔离、严格掌握侵袭性操作指征、检验和临床科室之间沟通渠道的畅通等。对于泌尿外科手术科室，应强调3点：①加强尿标本送检，以早期检出CRE患者；②对于检出CRE患者，区别是定植还是感染，定植者评估手术难度与风险，尽最大可能减少术后严重CRE血流感染的发生；③加强多学科合作，针对术前合并感染以及术后出现感染性并发症者，积极请相关科室会诊，加强多学科合作，给予科学的合理的抗菌药物治疗，以保证患者围手术期的安全。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）依据感染发生区域不同，可以进一步分为：①社区获得性MRSA（community-acquired MRSA，CA-MRSA），指患者在门诊或入院48h之内分离到MRSA，1年内无住院或与医疗机构接触史，未留置各种导管及其他穿透皮肤的医用装置；②医院获得性MRSA（hospital acquired MRSA，HA-MRSA）。1961年英国的Jevons首次发现了MRSA，至今感染几乎遍及全球，成为院内感染的重要病原菌之一。
MRSA的耐药机制主要是金黄色葡萄球菌携带有 mecA 基因。该基因编码一种独特的青霉素结合蛋白PBP2a，PBP2a对目前上市的所有β-内酰胺类抗菌药物亲和力很低，造成对β-内酰胺类药物的耐药。MRSA还可通过改变抗菌药物作用靶位，产生修饰酶，降低膜通透性产生大量对氨基苯甲酸（para aminobenzoic acid，PABA）等不同机制，对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药。
MRSA的临床常用检查方法为纸片法和肉汤稀释法，使用1μg/片的苯唑西林纸片出现抑菌圈≤10mm（或5μg/片的甲氧西林纸片出现抑菌圈≤9mm）或苯唑西林MIC≥4μg/mL（或甲氧西林MIC≥8μg/mL）即为MRSA。
自从1961年英国发现MRSA后，在欧美及亚洲一些国家相继报道了MRSA所致的院内感染。尿路感染中MRSA的比例也呈现增加趋势，日本的学者报道泌尿科住院患者尿路感染尿标本金黄色葡萄球菌分离率在1983—1987年为1.9%、1988—1992年为4.6%、1993—1997年为5.3%，而从1998—2002年升至6.6%，其中MRSA分离率高达82.2%。在美国也有相似的报道。国内的多中心研究报道尿路感染病原菌金黄色葡萄球菌分离率为2.8%，其中MRSA比例为25%。
MRSA感染的危险因素为免疫缺陷者、大面积烧伤、大手术后患者、长期住院及老年患者，MRSA极易导致感染的流行和暴发。MRSA传播主要通过医护人员的手，在患者、医护人员、患者间播散，另外，衣物、敷料等物品可携带MRSA，促进MRSA在院内的流行，患者一旦感染或携带MRSA，该菌可存在于患者身上达数月之久。
MRSA尿路感染的临床治疗十分棘手，呋喃妥因、磷霉素氨丁三醇、万古霉素、达托霉素对MRSA具有很强的抗菌活性，耐药率低，其中呋喃妥因和磷霉素氨丁三醇血药浓度低，尿中药物浓度高，适用于治疗MRSA下尿路感染，万古霉素和达托霉素在血和尿中均能达到较高药物浓度，可用于治疗上尿路MRSA感染。医院应加强对新入院患者及MRSA易感者的检查、加强消毒制度以及医护人员手卫生以防院内交叉感染。
粪肠球菌和屎肠球菌属于需氧革兰氏阳性球菌，是肠道和生殖道的正常菌群，近年来逐渐成为医院感染的主要病原菌之一。尿路感染也不例外，尤其在国内，粪肠球菌和屎肠球菌均是尿路感染的重要病原菌，多年的耐药监测结果显示均处于男性和女性尿路感染的第2、3位。其毒力因子包括黏附素（聚集物、D-甘露糖和D-葡萄糖含碳水化合物）和毒素（溶细胞素）。由于该菌细胞壁坚厚，许多抗菌药物难以进入细菌体内表现为耐药，尤以屎肠球菌为明显。
肠球菌产生一种特殊的青霉素结合蛋白（PBP）导致其与青霉素结合力降低，因此对青霉素具有固有的低度耐药性，对头孢菌素也是天然耐药。肠球菌对氨基糖苷类的耐药性则分为细胞壁屏障导致的中度耐药和质粒介导的氨基糖苷醇化酶AAC（6′）-APH（2″）高水平耐药，高水平耐药也称为高水平氨基糖苷类耐药肠球菌（HLARE）。万古霉素耐药肠球菌（VRE）国内有逐渐增多趋势，尤其是 vanA 基因型万古霉素耐药屎肠球菌。实验室常用纸片法和耐药鉴定试验进行HLARE和VRE检测，其临床意义为：非HLARE采用氨基糖苷类抗菌药物和抑制细胞壁合成的β-内酰胺类或糖肽类抗菌药物如青霉素、氨苄西林和万古霉素具有协同抗菌作用，而对HLARE此方法无效；而目前对VRE的有效治疗药物很少，敏感率高的抗菌药物包括达托霉素、磷霉素。
从国内的耐药监测数据看，男性与女性患者各年度尿标本分离的粪肠球菌对氨苄西林和呋喃妥因耐药率分别<12%和<7%，且有逐渐降低的趋势，对利奈唑胺、万古霉素和替考拉宁耐药率均<3%，对左氧氟沙星耐药率<35%，对高浓度庆大霉素耐药率<41%。其中对氨苄西林耐药率男性比女性低2%左右，对其他抗菌药物耐药率在性别间无明显差异。男性与女性患者各年度尿标本分离的屎肠球菌对氨苄西林、左氧氟沙星耐药率均为90%左右，但对氨苄西林耐药率有逐渐增高趋势。对呋喃妥因耐药率为48%左右，对利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁的耐药率均<4%，对万古霉素和替考拉宁耐药率有逐年降低趋势。各抗菌药物耐药率在性别间无明显差异。
（乔庐东 编 郑波 审）
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