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组织器官移植是治疗器官衰竭和多种恶性肿瘤的有效手段。移植排斥是决定移植成败和患者生存的关键原因，其本质上是受者（或供者）免疫细胞对供者（或受者）移植物（组织器官）产生的免疫应答。随着对移植免疫机制认识的不断深入和新型免疫抑制药物的陆续问世，临床移植术成功率明显提高，但免疫抑制剂的毒副作用，以及难以避免的慢性移植排斥反应，仍是亟待解决的问题。近些年来，讨论慢性排斥反应的机制以及探索诱导移植耐受的新策略，成为移植免疫学的热点。
根据供、受体间免疫遗传背景差异，可将移植分为4种类型：①自体移植（autograft），指移植物取自受体自身，不会发生排斥反应；②同种同基因移植（syngraft），指遗传基因完全相同（isogeneic）或基本相近（syngeneic），个体间的移植，如单卵孪生间的移植或近交系动物间的移植，一般不发生排斥反应；③同种异基因移植（allograft），指同种内遗传基因不同的个体间的移植，临床移植多属于此类型，一般均会发生排斥反应；④异种移植（xenograft），指不同种属个体间的移植，由于异种动物间遗传背景差异甚大，尤其是在非协调性动物种属间，受者体内可能存在抗异种供者组织细胞组分的天然抗体，移植后可能发生严重的排斥反应。在多数情况下，若移植物供体和受体主要组织相容性复合体（MHC）型别不相合，即可发生移植排斥（rejection）。
按照Zinkernagel R 和Doherty P所提出经典MHC限制理论，T细胞仅可识别自身MHC分子提呈的抗原。但移植排斥反应的本质是受体T细胞可识别同种异型MHC分子并产生应答。因此，T细胞如何“跨越”MHC限制性屏障而识别同种异型抗原，成为移植免疫学研究的基本问题之一。Lechler RI和Batchelor JR于20世纪80年代提出，受者T细胞可通过直接途径和间接途径识别移植物细胞表面的同种异型MHC分子；近年有人提出还存在一种半直接识别途径。
指受者T细胞直接识别供者抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）表面同种异型的MHC分子，并在移植初期引发快速排斥反应。直接识别所致的排斥反应具有以下的特点：①无需经历抗原摄取和加工，故应答速度快；②识别同种异型抗原T细胞克隆数远远高于识别一般特异性抗原的T细胞克隆数：人体内，同种反应特异性T细胞克隆约占T细胞库的总数的1%～10%，而针对一般特异性抗原的T细胞克隆仅占1/100 000～1/10 000，故同种反应强度大；③主要在急性排斥反应的早期发挥作用：由于移植物内APC数量有限，同时APC进入受者血液循环即分布于全身，并随时间推移逐渐消失，故直接识别主要在急性排斥反应早期发挥作用，而在急性排斥反应中、晚期或慢性排斥反应中则作用不大。
有关直接识别的机制，目前已提出抗原肽非依赖模式和抗原肽依赖模式。两者的不同之处在于：同种异体反应性T细胞受体（TCR）是只识别同种MHC分子多态区，还是识别抗原肽-主要组织相容性复合体。
该模式由Baven提出，亦称“抗原密度”模式，其要点是：同种异型特异性T细胞主要识别同种异型MHC分子上与自身MHC分子上的多态性氨基酸残基侧链，而与MHC分析所结合的抗原肽无关。据此，供者细胞表面全部MHC分子均可被受者同种异型性T细胞识别，并使之激活。早期实验也发现，某些同种异型特异性T细胞克隆可与空载的MHC分子结合，提示处在非抗原依赖的同种异型特异性T细胞。但其后的实验发现，细胞表面所表达的空载MHC分子在体外极不稳定，故抗原非依赖模式遭到质疑。
该模式强调，同种异型特异性T细胞与其他抗原特异性T细胞一样，均识别抗原肽MHC分子复合物pMHC。已发现，某些不能被同种异型特异性T细胞识别的TAP缺陷细胞，通过加载特定的抗原肽，可使其被同种异型特异性T细胞识别。
目前对抗原肽依赖的特异性提出两种观点：①同种异型特异性T细胞可交叉识别多种抗原肽，MHC残基在此识别中起主导作用，而抗原肽的作用是稳定MHC分子结构；②同种T细胞克隆对其所识别的抗原肽有严格要求，其具有和自身MHC限制性T细胞移植的抗原肽-MHC特异性。目前较认可的观点，即TCR识别靶分子并非绝对专一，而是具有交叉识别性，供者同种异型MHC分子与外来或自身抗原肽所形成的构象表位，以及受者自身MHC分子与外来或自身抗原肽素形成的构象表位，两者具有相似性，故可出现高频交叉识别。
指受者T细胞识别经自身APC加工提呈的供者MHC抗原肽，常引发较迟发生的排斥反应，其主要过程为：移植术后，受者APC随血液进入移植物内，可摄取并加工移植物细胞脱落的同种异型MHC分子（等同于普通外源性抗原），并经过MHC Ⅱ分子突进提呈给受者CD4 + T细胞；被同种异型抗原激活的CD4 + T细胞分泌多种细胞因子，促进同种抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞及B细胞增殖，导致移植排斥发生。参与间接识别的T细胞仅占T细胞总数的0～1%。一般认为，间接识别机制在急性排斥反应中、晚期及慢性排斥中均起重要作用。
指受者T细胞既可间接识别经受者APC加工并表达的供者同种异型MHC-肽与受者MHC的复合物（抗原肽-受者MHC分子复合物），又可直接识别从供者APC转移到受者APC表面同种异型pMHC（抗原肽-供者MHC分子复合物）。受者APC表面表达同种异型pMHC的机制：①供者APC通过细胞间直接接触，将完整的细胞膜（包括同种异型MHC）转移给受者APC；②供者APC所释放的分泌小体（含MHC分子）与受者APC包膜融合，使后者获得完整的同种异型pMHC。目前认为，半直接识别可能在移植排斥早期和晚期均发挥作用。
移植物自供体摘除到植入受体，经受强烈的应激刺激，包括麻醉、温度改变、机械损伤以及缺血后的再灌注损伤，均可导致移植物和受者手术创面局部细胞损伤并大量释放危险相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）（如热休克蛋白等），后者被内皮细胞和固有免疫细胞［中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）等］表面模式识别受体识别，通过启动相关信号通路而引起炎症反应。另外，激活的固有免疫细胞可分泌大量炎性细胞因子（如IL-6、IL-1）和趋化因子，均可进一步参与和加重移植物损伤。多种固有免疫细胞参与移植排斥反应所致移植物组织损伤。
取决于具体条件和微环境，NK细胞参与移植排斥反应的作用具有促进和抑制双向性。①NK细胞直接损伤供者DC，抑制直接识别途径；②NK细胞促进移植物释放同种异型MHC抗原，增强间接识别途径；③NK细胞可增强或抑制受者APC的提呈功能；④NK细胞直接参与T细胞相互作用，增强或抑制CD4 + 和CD8 + 细胞功能；⑤NK细胞可增强Treg的免疫负调节作用。
其在移植排斥不同阶段的作用各异。①移植早期发生缺血再灌注，移植物内巨噬细胞通过快速上调炎症反应而导致移植物组织二次损伤；②急性排斥反应中，移植物内浸润的巨噬细胞通过诱导炎症而加重组织损伤；③慢性排斥反应中，巨噬细胞是主要效应细胞，可介导慢性炎症和纤维化。
细胞免疫是介导排斥反应组织损伤的主要效应机制。其中，CD8 + CTL是参与同种异型移植排斥反应的主要效应机制。近期，有关CD4 + T细胞功能亚群参与移植排斥的作用受到高度关注，简述如下：
1）辅助性T细胞1（T helper 1，Th1）：Th1是参与移植排斥反应的重要效应细胞，其机制如下。a.分泌促炎细胞因子（如IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α）及NO等效应分子，介导炎症反应和组织损伤；b.产生IL-2等，促进同种异型特异性CD8 + T细胞增殖；c.分泌INF-γ，激活巨噬细胞引发超敏反应，且通过活化B细胞产生抗同种异型抗原的抗体；d.可通过Fas/FasL途径直接杀伤同种异型移植物组织细胞。
2）辅助性T细胞2（T helper 2，Th2）：早期认为Th2可抑制排斥反应，目前对此尚存争议。a.Th2分泌IL-5，可促进嗜酸性粒细胞功能，加速排斥反应；b.Th2可通过分泌IL-4、IL-10而抑制Th1分化和功能，并抑制Th17和CD8 + T细胞功能，从而抑制排斥反应。
3）辅助性 T 细胞17（T helper 17，Th17）：可分泌 IL-17A、IL-17F、IL-6、TNF-α、IL-21和 IL-22等炎性细胞因子，通过作用于中性粒细胞和巨噬细胞而加速移植排斥反应。
4）调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）：可释放抑制性细胞因子，或通过直接接触而负调节效应T细胞（Th1、Th2、Th17和CD8 + CTL等）活化、增殖，从而抑制移植排斥反应发生。过继输注Treg已成为诱导移植耐受的新策略。
一般认为B细胞介导的免疫应答能促进移植排斥反应。受者血液循环中抗人类白细胞抗原（HLA）分子的抗体与移植物血管内皮高表达的HLA Ⅰ类和Ⅱ类分子结合，通过调理作用和抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），直接损伤移植物，并可通过经典途径激活补体，产生攻膜复合体，直接损伤靶细胞；另外，补体激活产生片段（如C3a、C5a）具有过敏毒素作用，可致血管扩张、通透性增加；C5a还可趋化吞噬细胞，加重移植物局部炎症反应，导致移植排斥；通过补体-血凝系统活化可致血管扩张、通透性增加、多形核白细胞浸润、血小板凝集、血栓形成等病理变化，导致移植器官被排斥。因此，移植补体活化可阻断补体介导的组织损伤和炎症反应。
另外，体内存在调节性B细胞，对移植物抗宿主病（graft versus-host disease，GVHD）具有保护作用。机制为调节性B细胞可抑制初始T细胞分化为效应T细胞、抑制自身反应性T细胞增殖、分泌具有负调节作用的IL-10和诱生抗原特异性Treg。另外，某些情况下封闭抗体可保护移植物免遭排斥。
宿主抗移植物反应（host versus graft reaction，HVGR）指受者免疫系统对供者组织器官产生的排斥反应，可分为超急性、急性和慢性排斥反应。
超急性排斥反应指移植术后数分钟至数小时内发生的排斥反应，本质上是抗体介导的不可逆的体液免疫反应。机制为受者体内预先存在抗供者同种异型抗原（如HLA抗原、ABO血型抗原和血小板抗原等）的抗体，移植术后这些抗体与移植物细胞表面相关抗原结合，激活补体，引起血管壁通透性增加，中性粒细胞浸润，导致细胞壁坏死，血小板凝集，纤维蛋白沉积。这些作用使内皮细胞正常的屏障功能破坏，出现血管收缩和血管内血栓形成，阻塞血管，阻断了移植物的血流供应，同时出现间质出血、水肿和炎症等现象，最终导致移植物梗死，功能也迅速丧失。
急性排斥反应是指发生于移植术后数天至2周的排斥反应。临床上最常见，3个月后反应强度逐渐减弱。除同卵双生或2个HLA单体型全相同的同胞间的移植，急性排斥反应均难以避免，但使用免疫抑制剂可缓解。急性排斥反应病理特征为组织、器官实质性细胞坏死并伴有淋巴细胞和巨噬细胞浸润；由CD4 + T细胞和CD8 + T细胞介导的针对移植物的细胞免疫是发生急性排斥反应的主要原因。
慢性排斥反应是指移植后数月，甚至数年后发生的排斥反应，是影响移植器官长期存活的主要障碍。其病变特征是组织结构损伤、纤维增生和血管平滑肌细胞增生，导致移植器官进行性功能丧失。慢性排斥反应发生机制迄今尚未完全清楚，可能为持续、反复发作的急性排斥反应所致的后果；CD4 + T细胞和巨噬细胞介导的炎性病变；免疫抑制剂毒副作用、移植物缺血时间过长等所诱发的组织器官退行性变。
移植物抗宿主反应（GVHR）指移植物中免疫细胞对受者组织器官产生的应答，主要见于免疫组织或器官的移植（如同种异型造血干细胞移植、胸腺移植等）。根据临床表现和病理改变，可将GVHD分为急性和慢性。
急性GVHD指移植后数天或2个月内发生的GVHD。其机制如下。①预处理（射线照射等）导致组织损伤，释放危险相关分子模式（DAMP）分子；②预处理可激活APC（尤其是宿主血源性APC）、NK细胞、中性粒细胞，介导炎症反应；③CD4 + T细胞激活介导细胞因子风暴，募集效应T细胞和固有免疫细胞，引发和加重炎症反应；④效应T细胞（CTL、Th1、Th17等）发挥细胞毒性作用及介导炎症反应。
慢性GVHD主要是Th2介导的、以纤维化为主的血管病变，B细胞参与其中。其发病机制尚未完全明了，慢性GVHD有如下特点。①胸腺损伤，可能由预处理刺激所致，或由前期急性GVHD造成；②胸腺损伤导致同种异型反应性CD4 + T细胞的阴性选择受损；③Th2偏移，产生IL-4、IL-5、IL-11等炎性细胞因子及介导组织纤维化的细胞因子（如IL-2、IL-10、TGF-β 1 ）；④活化的巨噬细胞分泌PDGF及TGF-β 1 ，诱导组织成纤维细胞增殖、活化；⑤ Treg数量减少；⑥微环境中大量B细胞活化因子（BAFF），导致B细胞功能失调，自身反应性B细胞增多并产生自身抗体。上述特点的综合效应引发自身免疫性疾病样系统综合征，进而导致显微增生性改变。
免疫抑制药物在防治排斥反应中发挥重要作用，目前临床上应用的免疫抑制药物及其作用机制如下。①烷化剂（如环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥等）：可破坏DNA结构并阻断其复制，导致细胞死亡，增殖状态的免疫细胞对烷化剂比较敏感；②抗代谢类药物：即嘌呤或嘧啶的类似物（如硫唑嘌呤），主要通过干扰DNA复制而发挥作用，对淋巴细胞有一定的选择性作用。吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）是新一代抗代谢药物，在体内脱脂化后形成具有免疫抑制活性的低些产物麦考酚酸（mycophenolic acid，MPA），后者可特异性抑制淋巴细胞内鸟苷合成，从而选择性地阻断T细胞和B细胞增殖；③环孢素A：是仅含11个氨基酸的环形多肽，可抑制T细胞内与TCR信号转导相关的钙调磷酸酶活性，通过移植转录因子NF-AT，阻断IL-2基因转录，从而移植T细胞增殖；④FTY720：可促进淋巴细胞凋亡，诱导淋巴细胞归巢，介导Th1向Th2细胞偏移；⑤西罗莫司（雷帕霉素，RAPA）：通过雷帕霉素哺乳动物靶标（mTOR）氨基酸残基2 025～2 114区结合，而使mTOR失活，发挥免疫抑制作用，其机制为抑制4E-BP1磷酸化，组织翻译起始因子Eif-4E释放和转录，抑制P70S5激酶活化，限制核糖体蛋白S6磷酸化，减少核糖体/转录蛋白合成，抑制T细胞的细胞周期（表1-7-1）。
表1-7-1 目前临床常用免疫抑制剂及其副作用
由于传统免疫抑制剂具有广泛的毒副作用，探索新型的抗排斥反应策略成为关注热点，主要研发策略如下：
1）诱导Th1向Th2偏移：Th1参与介导排斥反应，Th2可拮抗Th1细胞分化与功能。
2）阻断 Th17相关细胞因子：Th17可分泌 IL-17A、IL-17F、IL-6、TNF-α、IL-21和 IL-22而促进移植排斥反应，靶向Th17相关细胞因子成为治疗的靶点。
3）阻断T细胞激活的共刺激信号通路。
4）阻断T细胞归巢。
①临床上利用抗CD20单抗清除B细胞，可有效的降低急性GVHD发病及缓解病情；②临床资料显示，B细胞功能失调在慢性GVHD发病及治疗中发挥重要作用，使用淋巴毒素β受体阻断剂抑制生发中心形成或阻断IL-17-BAFF轴，可抑制B细胞功能，从而可能用于治疗慢性GVHD。
1）NK细胞：临床前期研究显示，供者NK细胞可抑制急性GVHD，促进移植物抗白血病（GVL）；供者来源的NK细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞，可抑制供者T细胞增殖、CD25表达和IFN-γ产生，联合输注造血干细胞和NK细胞可明显降低GVHD发生。
2）吲哚胺2，3-二氧化酶（IDO）：IDO是色氨酸（必需氨基酸）代谢的限速酶，有替代途径活化的巨噬细胞（M2）和其他调节性细胞产生。IDO功能增强可致色氨酸耗竭，并产生具有细胞毒性作用的中间代谢产物，通过抑制T细胞增殖、介导T细胞死亡和促进Treg分化，发挥免疫负调节作用。因此，给予外源性IDO或诱导其在体内表达，可能干预移植排斥反应和进展。
1）Notch失活：Notch信号调控细胞命运和组织自身稳定。研究显示供者CD4 + T细胞Notch信号失活可抑制急性GVHD，但保留GVL效应。目前，某些失活Notch的药物已进入临床试验，可能成为抑制急性排斥反应（尤其是GVHD）的有效靶点。
2）靶向磷酸激酶：蛋白激酶C（PKC）对于T细胞活化与生存不可或缺。PKC抑制剂AEB071可抑制T细胞产生IL-2和IFN-γ，并增强Treg功能，故有望用于防治GVHD。
迄今已研制针对上述靶点的多种新型免疫抑制剂，并进入临床试验。
尽管移植免疫理论的发展大大推动了器官移植或骨髓移植的临床实践，但仍有许多问题有待解决，目前，移植免疫领域必须解决和正在攻克的关键问题，主要有以下三个方面。
移植排斥的免疫学机制是移植免疫待阐明的关键问题之一。同种特异性T细胞是排斥反应的核心，但对受者胸腺内分化成熟的T细胞如何识别同种异型MHC分子仍不完全清楚。最近研究表明，初始和记忆CD4 + /CD8 + T细胞可被同种异型MHC分子交叉活化，此类同种异型识别具有肽和MHC特异性，病毒感染和疫苗接种可能特异性激活同种反应T细胞。
移植免疫耐受是获得性免疫耐受，由外来的抗原诱导产生，它与自身耐受相似，可以分为中枢耐受和外周耐受。目前主要有两种诱导免疫耐受的策略：①转输供者造血干细胞（HSC），诱导混合嵌合体状态；②通过“耐受的方式”将同种异型抗原传递给受者，建立对移植物的外周免疫耐受。
移植免疫学中，嵌合体（chimerism）指来源于供者的同种异基因细胞在受者体内长期存在的状态。骨髓移植后混合嵌合体（mixed chimerism）指对受者预处理（免疫抑制剂或照射）后进行骨髓移植，供者骨髓细胞在受者体内长期存活所形成的嵌合状态。已形成嵌合的受者在不给予免疫抑制剂的情况下，对供者同种异型抗原产生耐受，移植物得以存活并维持正常生理功能。一般认为，流式细胞术检测受者外周血中供者来源的细胞占细胞总数的1%以上，方为嵌合状态。
1）清髓处理：已证明，经过清髓预处理再进行常规骨髓移植的受者，日后接受来自同一供者的器官移植，可对该器官产生长期耐受。然而，上述清髓过程具有较高的危险性，故受者难以接受。
2）非清髓处理：在人和非人灵长类动物模型中，通过给予足量免疫抑制剂（如抗胸腺球蛋白、免疫抑制药物或应用抗CD154抗体阻断T细胞激活的共刺激通路）或胸腺照射等对受者进行预处理，然后进行MHC不相符的骨髓移植，成功形成混合嵌合体。经过上述处理的受者，接受同一供者来源的肾移植，停用免疫抑制剂后移植肾可长期存活。上述诱导混合嵌合体策略的主要障碍之一是，受者体内仍存在可交叉识别同种异型抗原的记忆T细胞。
为诱导嵌合体状态，需对受者进行清髓或非清髓预处理，使受者可接受同种异型HSC。换言之，嵌合体建立后，受者免疫系统需重新定义以前在胸腺确定的免疫自稳。其机制为同种异型骨髓移植后，受者获得来自供体的T细胞和DC，这些细胞在胸腺内被受者的T细胞识别，通过阴性选择，可识别同种异型抗原的受者T细胞被清除。上述作用依赖于供者DC在胸腺内的持续作用。
在非清髓预处理方案中，细胞过继对诱导混合嵌合体具有重要价值。
耐受性DC和未成熟DC具有免疫负调节功能，体外诱生的策略为低剂量粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）或联合应用等量的GM-CSF和IL-10，可诱导未成熟DC产生；联合应用IL-10、TGF-β、GM-CSF可诱导耐受性DC产生。未成熟DC或耐受性DC可用于建立混合嵌合体，防治骨髓移植后GVHD。小鼠模型中连续给予经辐照处理的未成熟DC，成功形成混合嵌合体，并对二次皮肤移植产生耐受。
相关实验依据如下。①移植前注射巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），可诱导宿主体内调节性巨噬细胞分化，从而抑制供者T细胞功能，降低GVHD的发病率和死亡率；②体外获得调节性巨噬细胞，移植前过继输注受者体内，可通过诱导iNOS依赖性机制，完全移植多克隆T细胞增殖，从而显著延长移植物存活时间；③对肾移植受者过继输注调节性巨噬细胞，可降低免疫抑制剂用量，并诱导对移植物的可控性耐受。
输注Treg诱导移植耐受成为具有临床应用前景的策略，相关进展为Treg纯化和扩增技术不断改进；扩增的Treg可保持其免疫抑制活性；成功诱生同种异型特异性Treg；Treg输注的临床安全性得到证实。目前，回输Treg用于防治GVHD，已显示较好的安全性和有效性。
髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）是髓系来源的异质性细胞群，包括前体细胞、未成熟巨噬细胞、粒细胞和树突状细胞等。MDSC可在体外扩增并通过多种机制移植免疫系统，例如，产生NO、氧自由基及过氧亚硝酸阴离子，直接对细胞产生毒性作用；分离IL-10和TFG-β 1 ，抑制免疫应答；诱生Treg；诱生M2巨噬细胞；抑制NK细胞和DC等。
骨髓来源的MSC可迁移至炎症区域，通过直接接触或分泌细胞因子而调节免疫细胞功能。
细胞凋亡（特别是早期凋亡细胞）具有强抗炎作用，并负调节APC功能。实验研究发现，输注早期凋亡细胞的供者白细胞，可延长小鼠同种异型心脏移植物生存期。该模型中，脾DC可快速摄取注入的凋亡细胞，并表达凋亡细胞来源的抗原肽-MHC分子复合物，继而聚集于脾小结T细胞区。研究表明，输注供者凋亡细胞可抑制小鼠受者体内针对同种异型抗原的T细胞应答和B细胞应答，延长同种异型心脏移植物存活。
活化T细胞可以诱发严重的排斥反应，抑制或清除活化的T细胞可以延长移植物存活时间。目前，T细胞治疗仍是移植诱导治疗最常用的手段。抗胸腺球蛋白（ATG）作为最古老的T细胞清除药物，对预防高危患者排斥反应的发生及移植物缺血再灌注均证明有明显效果。此外，ATG也发现具有调控Treg的作用。CD52广泛表达于T细胞、B细胞及NK细胞，人源化CD52单抗可用于移植免疫诱导治疗。使用后受者急性排斥反应发生率降低，特别是在移植物功能延迟恢复的患者，但并不明显增加感染和恶性肿瘤等并发症的发生。免疫清除诱导治疗可与共刺激分子拮抗剂、调节细胞回输或供者干细胞输注等联合，达到诱导免疫耐受的目的。
随着基础免疫学理论的发展及其在器官或组织移植临床实践的不断应用，器官或骨髓移植的成功率大大提高，通过回顾移植免疫的发展史和总结其研究现状，并结合移植临床实践中遇到的问题，推测以下几方面将是抑制免疫学领域未来研究的重点和热点。
确定同种异型反应性T细胞交叉识别的天然肽，是亟待加强的重要研究方向。目前已确定二十余种天然来源的肽，可激发同种异型反应性T细胞。借助自然提呈肽的纯化、生物信息学和结构生物学方法不断改进，有望有更多的抗原肽被确定，并据此设计相应拮抗肽，用于防治移植排斥反应和GVHD。
近几年在多种类型的免疫细胞中发现存在调节性功能亚群，并对它们的生物学特性及调控排斥反应和GVHD的作用获得一定的认识，但存在诸多亟待解决的问题，例如，探索体内外有效诱生、扩增调节性细胞的方法；如何保持调节性细胞负调节作用的稳定；如何防止负调控细胞对免疫系统产生过度抑制等。
近几年对Th1、Th2、Th17参与移植排斥和GVHD的作用和机制有了一定的认识，有待阐明的问题是，效应T细胞亚群相关的效应分子及作用机制；T细胞亚群生物学作用多样性导致临床干预治疗的不确定性；新的功能亚群（Th9、Th22和Tfh细胞等）不断被发现，它们参与移植排斥和GVHD的作用和机制尚有待深入研究。
临床实践显示，针对体液免疫的干预策略对防治移植排斥反应十分重要，有待深入探讨其作用和机制，并据此完善相关干预策略。
组织工程成为拓宽人体器官移植物来源的重要途径，其实际应用面临如下免疫学问题。①组织工程产品包括生物材料和移植细胞，他们被植入人体后，可引发针对生物材料的炎症反应和针对移植细胞的免疫排斥，两者可彼此影响，相互加重；②迄今的组织工程仅涉及细胞移植，其发生免疫排斥的模式及强度主要取决于种子细胞的类型、来源、增殖和分化的可控性，以及移植细胞的免疫原性；③组织工程产品的临床应用主要着眼于改善患者生活质量，不宜使用具有严重毒副作用的强免疫抑制剂，故防治移植物排斥反应的关键在于修饰种子细胞的免疫原性，并诱导受者产生针对移植物的免疫耐受。
异种实体器官是解决移植物来源不足的重要策略，其临床应用涉及如下免疫学问题。
1）异种移植超急性排斥：人体内存在针对远缘动物细胞表面多糖分子的天然抗体，由此引发的超急性排斥是异种移植临床应用的第一道屏障。此类天然抗原属于IgM类，其介导超急性排斥的机制类似于ABO血型抗原不相合所致同种异型移植超排斥反应，补体系统和凝血系统激活在其中起重要作用。目前已培育转基因猪，使其血管内皮细胞表达人补体调节蛋白，将此类转基因猪器官植入人体，可通过抑制补体激活而克服超急性排斥。
2）异种移植急性排斥反应：异种移植急性排斥反应的机制与同种异型移植排斥相似，即受者T细胞针对异种组织抗原，但其反应更为强烈。人T细胞识别异种MHC分子也涉及直接识别和间接识别。已发现，人TCR交叉识别可扩展至对异种抗原的识别。参与T细胞活化的多个分子，均可跨越人与异种的种属界限而相互作用。
通过建立嵌合体及过继输注免疫细胞防治移植排斥反应，已进入临床试验，但其效应性、安全性及标准化治疗方案均有待深入研究和探索。
临床实践证明，肝与肾、肝与肺等器官联合移植可抑制移植排斥反应，易为激素冲击治疗所逆转，且交叉配型阳性也不影响移植物长期存活，但有关移植肝免疫保护作用的机制尚不清楚。
临床试验已证明，应用单克隆抗体或重组蛋白阻断共刺激通路，可有效防止要移植排斥反应或GVHD。该领域的研究进展具有重要理论和实践意义。
临床上常规采用免疫抑制剂防治移植排斥反应，少数患者因此而建立移植耐受。因此，探寻免疫耐受和免疫排斥的生物标志物，对评估疗效、判断预后及探寻新靶点等具有重要意义。近期借助基因表达谱、蛋白质组学和表型检测等，比较不同器官移植后免疫耐受个体、免疫抑制剂后稳定的个体和健康者间基因表达和蛋白质表达谱的差异，以期发现可用于临床监控的生物学标志物。
GVHD常规的治疗主要针对靶向T细胞，而非特定T细胞功能亚群，从而对移植物抗肿瘤效应和免疫重构的作用产生不良影响。防治GVHD的策略可分为三类：①可抑制移植物抗白血病（GVL）效应的干预策略，如类固醇、阻断共刺激信号、钙调磷酸激酶抑制剂；②抑制GVHD的同时保留GVL效应的干预，如抗IL-21抗体、过继天然Treg或诱导性Treg；③增强GVL的干预措施，如对肿瘤细胞直接发挥毒性作用或细胞治疗。
中医阴阳平衡理论对阐明抑制排斥的机制和探索干预措施治疗有重要指导价值。移植排斥反应中起阳性作用的效应细胞（如Th1和Th17）活化增强，起阴性作用的调节细胞（如Treg）减少或被抑制，呈现阳盛阴衰的失衡状态。因此，预防治疗移植排斥反应的重要策略即清除或抑制效应性细胞功能，抑制过剩的阳，同时通过诱生或转输调节性细胞，改善阴衰状态，从而恢复阴阳平衡状态，达到防治移植排斥反应的目的。
同种异体复合组织移植系（CTA）指将供体复合组织所组成的完整的功能单元（如手、上下肢、颜面或腹壁等）移植到同种受体相应的缺损部位，实现外形和功能重建，对特殊部位或大面积组织缺损的修复效果较理想。复合组织可以包括皮肤、肌肉、肌腱、骨、软骨等，其中，皮肤的免疫原性最强，是移植后免疫应答攻击的重要靶位。
同种异体复合组织移植后的急性排斥反应主要由T淋巴细胞介导，T细胞浸润皮肤组织的过程如下：通过血循环进入真皮及真皮下血管网，后出血管聚集于血管周围对真皮进行破坏，进而向浅层的表皮及真皮深层进行浸润，从而损伤表皮及真皮深层。
同种异体复合组织排斥反应主要表现为以下几点：
复合组织是整块同种移植，因其中的组织成分不同，排斥反应引起的变化也有差异。以兔前肢同种移植模型为例，皮肤对于排斥反应最为敏感，其次是肌肉，全层皮肤坏死后，血管、神经和骨组织有排斥反应的组织学征象。兔前肢同种移植术后依次出现变化是：平均4.7天，皮肤变紫；平均5.9天，皮温下降大于1.5℃；7天时，所有动物骨闪烁扫描，示踪物急剧下降；平均7.1天，移植物皮瓣坏死大于80%；平均8.3天，血管阻塞。
皮肤对排斥反应最敏感，几乎所有研究者都将移植皮肤出现红斑作为排斥反应的第一征象（图1-7-1～图1-7-4）。
图1-7-1 中国第一例颜面移植
术后17个月，第三次急性排斥反应表现：皮瓣水肿，皮肤充血，红肿。
图1-7-2 中国第一例颜面移植患者术后2年随访
图1-7-3 颜面移植皮肤急性排斥反应表现出移植物水肿、表面红斑
图1-7-4 双手移植，皮肤出现急性排斥反应部分表现：红斑（箭头所示）
复合组织移植物皮肤出现红斑，只能说明皮肤发生了排斥反应，而不能认为其下面的所有组织都出现排斥反应。利用热敏电阻探针测定移植物的内部温度，结果是一旦温度首次下降达到15℃，则表明排斥反应已不可逆转。研究表明，移植物的皮肤出现红斑和内部温度下降15℃，是CTA排斥反应的窗口，前者预示排斥反应的开始，后者预示排斥反应接近终点。将二者结合起来是判断CTA排斥反应发生、发展和终结的客观指标。
应用HE染色，观察移植皮肤情况确定排斥反应的轻重。排斥反应依据Banff 2007分级，按从轻到重分为五个级别。
0级：无排斥反应，没有或仅有轻度的炎细胞浸润；
Ⅰ级：轻度排斥反应，轻度的血管周围炎细胞浸润，表皮无损伤；
Ⅱ级：中度排斥反应，中至重度血管周围炎细胞浸润，有或没有轻度的表皮和/或皮肤附属器炎细胞浸润（仅限于海绵状态和空泡形成），没有表皮角化不良或凋亡；
Ⅲ级：重度排斥反应，大量炎细胞浸润，表皮凋亡、角化不良和/或角蛋白降解；
Ⅳ级：坏死性急性排斥反应，表皮或其他皮肤结构坏死（图1-7-5）。
图1-7-5 双手移植皮肤排斥反应病理表现共分三级
A.Ⅰ级：真皮浅层、中层血管周围淋巴细胞浸润；B.Ⅱ级：真皮全层淋巴细胞浸润，并出现细胞外渗；C.Ⅲ级，真皮淋巴细胞浸润程度继续增加，表皮（包括毛囊、汗腺）坏死。
（韩 岩 马 恬 芦 笛）
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