自1963年Starzl教授完成人类第一例肝移植手术以来,历经近60年的发展,肝移植成功率不断提高,受者生存率显著提升。肝移植目前已成为治疗各种终末期肝病(end-stage liver disease,ESLD)的最有效手段。近20年,我国的肝移植事业也得到了快速的发展,器官捐献与移植体系经过系统化建设,逐步走上科学化、规范化的发展轨道。根据中国肝移植注册中心(China Liver Transplant Registry,CLTR)数据显示:2015年至2020年11月底,中国公民逝世后器官捐献肝移植累计25 159例,是继美国之后世界第二大肝移植国。由于疾病谱的差异,我国与西方国家受者病因构成比不同。据统计,美国2019年肝移植受者中,酒精性肝病所占比例最高,为30.1%;其他或原因不明肝病占比35.4%,肝癌占比14.8%;而丙型肝炎相关肝病占比12%,较10年前相比呈明显下降趋势。根据2019年CLTR的中国肝移植数据报告显示,我国成人肝移植受者中66.4%为肝硬化,其中59.1%与乙型肝炎有关,肝癌患者占37.1%。
随着外科技术的不断成熟、新型有效免疫抑制剂的应用,围手术期监护管理及并发症防治水平的提升以及科学规范的长期随访,我国肝移植受者术后生存率逐步提高,肝移植术后生存率已达到国际先进水平。2018年中国肝移植医疗质量报告显示,肝移植术后1周内死亡率由2015年的3.7%降至2018年的2.2%,而良性终末期肝病肝移植受者3年累积生存率为78.5%,符合杭州标准的肝癌肝移植受者3年累积生存率为75.8%。但是,随着肝移植术后长期生存受者数量的不断增加,代谢病、慢性肾脏病和心血管疾病等肝移植术后慢性疾病发病率却呈逐年升高趋势,在很大程度上影响受者的生存质量和长期存活,而大多数代谢病可通过早期干预进行预防和治疗。
肝移植起初仅是一个挽救生命的过程,随着肝移植经验的积累,肝移植围手术期并发症和死亡率的显著下降,术后存活率和存活时间的不断提高,移植的禁忌证也在不断减少。许多原先认为的绝对禁忌证现在变成了相对禁忌证,而许多相对禁忌证现已成为适应证。因此,肝脏病变所产生的症状,如果导致患者的生存质量严重下降时,也成为肝移植的主要适应证之一。
肝移植适应证包括:①急性、亚急性、慢加急性肝衰竭;②病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、代谢性脂肪性肝病等慢性肝病进展至终末期肝硬化;③胆汁淤积性肝病;④肝脏肿瘤;⑤遗传代谢性肝病;⑥多囊肝或肝囊性纤维化;⑦肝血管性疾病,如巴德-基亚里综合征(Budd-Chiari syndrome);⑧寄生虫性、化学毒物性及其他肝病等。原则上,当各种急性或慢性肝病用其他内外科方法无法治愈,预计在短期内无法避免死亡者均是肝移植的适应证。
目前临床常用肝癌肝移植标准有以下3种:
1996年意大利学者Mazzaferro提出,具体内容为:①单个肿瘤直径≤5cm;②多发肿瘤≤3个,每个直径≤3cm;③无大血管浸润及肝外转移。符合米兰标准的肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者肝移植术后4年生存率为85%,超出米兰标准者为50%。米兰标准是目前全世界应用最广泛、最严格的肝癌肝移植受者选择标准,其科学性已得到广泛证明,但部分肝癌患者因此而失去肝移植机会。
Yao等于2002年提出,具体内容为:①单一肿瘤直径≤6.5cm;②多发肿瘤≤3个,每个肿瘤直径≤4.5cm,累计肿瘤直径≤8cm;③无大血管浸润及肝外转移。Yao等认为UCSF标准较米兰标准能更好地判断预后。
2008年,浙江大学医学院附属第一医院肝移植中心结合10余年单中心研究结果,提出了肝癌肝移植杭州标准,具体内容为:①无大血管侵犯和肝外转移;②所有肿瘤直径之和≤8cm,或所有肿瘤结节直径之和>8cm,但甲胎蛋白<400ng/ml且组织学分级为高、中分化。符合该标准的肝移植受者术后1年和3年生存率分别达88%和75%,而超出该标准者1年生存率仅40%。对于肝癌切除术后复发者,如符合肝癌肝移植准入标准,可行补救性肝移植。
随着肝移植技术的发展,肝移植禁忌证也在不断变化,如以往门静脉血栓形成被认为是肝移植的绝对禁忌证,现已成为相对禁忌证;而以往晚期肝脏恶性肿瘤是肝移植适应证,由于术后复发率较高,目前被认为是肝移植的相对禁忌证。
①难以根治的肝外恶性肿瘤;②难以控制的感染(包括细菌、真菌和病毒感染);③严重的心、肺、脑和肾等重要器官实质性病变;④难以控制的心理或精神疾病;⑤难以戒除的酗酒或吸毒。
①年龄>70岁;②依从性差;③门静脉血栓形成或门静脉海绵样变;④人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染;⑤既往有精神疾病史。
在供肝资源短缺的现实背景下,为了达到供肝资源的科学、合理地分配利用,体现“病重优先”的原则。2002年,美国器官分配联合网络将终末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)评分采纳入肝移植的肝脏分配系统当中,来代替以往的单纯以等待时间或者疾病严重程度作为标准的分配原则。MELD评分的三个参考指标为:血清总胆红素、凝血酶原时间国际标准化比值(international normalized ratio,INR)和血清肌酐。MELD评分的分值范围为6~40分(>40分者计为40分),对于所有慢性终末期肝病患者,在经过严格评估排除肝移植禁忌证后都应计算MELD评分并按评分由高到低排序,评分高者先得到供肝。MELD评分方案最早是为了评估肝衰竭的程度而设计,但对于肝癌患者划分优先顺序的作用有限,因此,对于符合肝癌移植标准等待6个月以上的潜在受者,可授予MELD额外加分,此后,给予继续符合肝癌移植标准的患者每3个月自动增加MELD分数。
(张全保 王正昕)