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慢性病共病是指2种或2种以上的慢性病同时存在于同一个体，也经常被称为多种慢性病共存。慢性病共病在中老年人中非常普遍，一项研究显示，2018年我国60岁以上老人慢性病共病的患病率为65.14%；慢性病共病患者中，有32.46%同时患2种慢性病，25.58%患3种慢性病，17.52%患4种慢性病，24.44%同时患5种及以上慢性病。
慢性病共病往往也同时带来了多重用药或潜在不适当用药（potentially inappropriate medication，PIM）的问题，对患者的身体健康、生活质量、心理和精神状态、经济负担等都有很大的影响。在临床工作上，慢性病共病给慢性病的管理和控制提出了更高的要求，尤其是当患者出现急性并发症、发生其他急性合并症或者需要手术治疗时，多种共存的基础病将会带来更多的棘手问题和更大的挑战。
慢性病共病不是不同疾病的简单叠加，治疗上更不应该“各自为政”，而要把慢性病共病看作一个有机结合的整体。共病的慢性病之间可以存在多种不同的关系。
1.共病的慢性病存在共同的病因或高危因素，例如糖尿病、血脂异常、痛风共病可能归因于患者肥胖、不良饮食习惯、酗酒等因素。这时候，针对该个体的健康教育及高危因素的控制就显得尤为重要。
2.共病的慢性病可能导致某些共同的不良后果，例如高血压、糖尿病均可导致心脑血管并发症或者慢性肾脏病、视网膜病变等。这时候，对慢性病的控制目标往往要更严格，而对并发症的一级预防和二级预防往往更积极。
3.共病的慢性病之间存在因果关系，例如糖尿病引起慢性肾脏病、高血压引起慢性心力衰竭等。这时候，病因治疗与控制和延缓症状均同等重要。
4.共病的慢性病之间没有机制上的联系，但是治疗上存在矛盾或者禁忌、某器官功能下降影响所需药物的代谢，例如冠心病共病消化性溃疡、慢性肾脏病或者肝硬化失代偿期合并其他慢性病等。这时候，药物的选择及剂量的调整、不良反应的监测显得尤为重要。
全科医学科在慢性病共病的处理上有其独特的优势，相对于专科，全科医学科更能以患者为中心，而非以疾病或系统为中心，提供综合性、整体性、连贯性及个体化的照顾。在专科，多种慢性病共病患者常需要通过请多专科会诊来决定不同系统的诊治方案。这种传统的会诊模式有其局限性。一来患者等候会诊的时间较长，相关检查结果出来后或者患者病情发生变化时，向专科反馈的过程也比较滞后。二来，不同的专科医生对同一问题可能存在不同甚至相悖的意见，或者同一专科不同的会诊医生也可能有不同的意见，给管床医生及患者带来困惑。再者，高度专科化的培训和临床工作，可能会导致专科医生对本专业以外的疾病缺乏洞察力及敏感性，容易忽略一些严重并发症的早期表现，给医疗安全带来隐患。最后，这种会诊模式不利于高效及良好的医患沟通。而全科医学病房，在经过系统的人员培训、运行实践及在规范的病房管理下，可以克服上述问题。全科医学科慢性病共病的管理目标是为患者解决主要问题的同时促进整体康复，减少不必要的专科会诊，避免重复检查、用药或不合理用药，减少出院后反复多专科复诊的次数，增加长期随访的依从性。
慢性病共病的疾病组合非常多，共病的疾病数从2种到10余种不等。本篇仅选取临床上最常见的、比较具有代表性的或者影响较大但又容易被忽视的共病组合进行阐述，并在核心组合的基础上进行拓展。
高血压、糖尿病共病是全科医学门诊及病房最常见的2种慢性病共病组合之一。有流行病学研究表明，24.3%的门诊高血压患者合并糖尿病。另有研究表明，40%的2型糖尿病患者在诊断糖尿病时已存在高血压，而85%的糖尿病肾病患者有高血压。高血压、糖尿病共存也是3种以上慢性病共存的核心组合之一，在两者共存的基础上，经常叠加动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）、慢性心力衰竭、心房颤动、慢性肾脏病、血脂异常等疾病。
高血压、糖尿病共病会让患者的心、脑、肾、眼及周围血管的并发症显著升高，因此对患者其他高危因素及并发症的评估非常重要，也是全科医生对患者进行健康教育、生活行为干预、治疗、疾病监测的前提和基础。
对于收治于全科医学病房的高血压、糖尿病共存患者，首要的评估任务是判断有无高血压急症或糖尿病的急性并发症。住院期间继续通过病史询问、体格检查及相关辅助检查获得以下信息及数据：疾病的病程及控制情况、药物依从性、其他合并用药、运动及饮食习惯、有无吸烟或被动吸烟、有无酗酒、体力及营养状况、睡眠情况及有无打鼾或呼吸暂停、体重指数、腰围、心电图、必要时行动态血压及动态心电图监测、心脏彩超、颈部及周围血管彩超、眼底检查、踝肱指数、空腹及餐后血糖、C肽、血脂、肌酐、尿酸、糖化血红蛋白、尿蛋白定量等。有相关症状者可进一步行运动负荷试验或冠脉CTA等无创影像学检查，筛查有无冠心病。
经过评估后要对以下问题有清晰的评价和记录：高血压的分级和心血管风险分层，有无继发性高血压，有无靶器官的损害，是否合并糖尿病慢性并发症，胰岛功能如何，是否合并慢性肾脏病及肾功能分级，是否合并冠心病、脑梗死或其他ASCVD，ASCVD的危险分层。
根据《中国高血压防治指南（2018年修订版）》的建议，高血压合并糖尿病患者的降压目标为＜130/80mmHg，老年或严重冠心病患者，降压目标值可放宽至140/90mmHg；血糖控制目标为HbA 1c ＜7%；空腹血糖4.4～7.0mmol/L，餐后2小时血糖或随机血糖＜10mmol/L，容易发生低血糖、病程长、老年人、合并症或并发症多、难以自我血糖监测的患者，血糖控制目标可以适当放宽。
收缩压为130～139mmHg或者舒张压为80～89mmHg者，可进行不超过3个月的非药物治疗，如血压不能达标，应采用药物降压治疗。血压≥140/90mmHg的患者，或伴微量白蛋白尿的患者应在非药物治疗基础上立即开始药物治疗。
高血压合并糖尿病患者降压药的选择建议首先考虑ACEI或ARB，或者以ACEI/ARB为基础的联合用药。β受体拮抗剂可能影响糖脂代谢，且容易掩盖低血糖所致的交感神经兴奋症状，故一般慎用于合并糖尿病患者，若必须使用，如合并冠心病、快速性心律失常时，可慎重选用高选择性的β受体拮抗剂。大剂量噻嗪类利尿剂亦可能引起血糖升高，在使用过程中也必须注意。
在降糖药的选择方面，二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物。新型钠-葡萄糖耦联转运体2（SGLT2）抑制剂或GLP-1受体激动剂，除了能有效降低血糖，还有减重及轻度降低收缩压的作用，非常适用于糖尿病和高血压共病患者，尤其适用于同时合并超重或肥胖患者。有临床试验证明，SGLT2类药物恩格列净、卡格列净和GLP-1受体激动剂利拉鲁肽能够降低心血管不良事件风险。根据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》的建议，合并ASCVD或心血管高危的T2DM患者，不论其HbA 1c 是否达标，只要没有禁忌证，都应该在二甲双胍的基础上加用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂。
其他药物：高血压、糖尿病共存患者几乎都是ASCVD极高危或高危人群，务必进行ASCVD的筛查及ASCVD危险分层（ASCVD危险分层的评估流程见临床管理实践篇第二章第三节），据此确定血脂的控制目标值，并决定是否使用降脂药物，临床首选他汀类药物。此外，高血压、糖尿病共存患者建议长期使用抗血小板药物作为心脑血管疾病的一级预防，药物可选择小剂量阿司匹林（75～150mg/d），不能耐受者可使用氯吡格雷（75mg/d）代替。
高血压、糖尿病、高尿酸血症或痛风共病：高尿酸血症或痛风和高血压、糖尿病共享众多高危因素，如肥胖、运动不足、过度进食（尤其是含糖或果糖饮料）、酗酒等，因此在临床上经常可以看见三者捆绑出现。高尿酸血症本身亦是心血管病的独立高危因素之一，故三者共存时对尿酸水平的控制往往更严格。根据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》的推荐意见，有高血压、糖尿病、脂代谢异常、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾结石、肾功能损害（慢性肾脏病2期及以上）等合并症之一的无症状高尿酸血症患者在血尿酸水平≥480µmol/L时应启动降尿酸药物治疗，血尿酸控制目标建议为＜360µmol/L。无上述合并症的无症状高尿酸血症患者，可在血尿酸≥540µmol/L时启动降尿酸药物治疗，建议控制在＜420µmol/L的水平。若为痛风患者，当其合并高血压或者糖尿病，建议在血尿酸≥420µmol/L即启动降尿酸药物治疗，而血尿酸控制目标建议为＜300µmol/L。
在药物选择方面，高尿酸血症与痛风患者合并高血压时，建议降压药物首先考虑氯沙坦和/或钙通道阻滞剂，噻嗪类利尿剂如氢氯噻嗪、吲达帕胺等会影响尿酸的代谢，禁用于痛风患者，如需使用利尿剂，可选择袢利尿剂。高尿酸血症与痛风患者合并糖尿病时，降糖药首选同时可以降尿酸的药物。目前明确具有降尿酸作用的降糖药物主要有α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）、钠-葡萄糖耦联转运体2抑制剂（SGLT2i）和二甲双胍。
据一项基于上海社区老年患者的流行病学研究，高血压、冠心病、糖尿病位列社区就诊老年人疾病谱的前3位，其中，高血压+冠心病是2种慢性病共存的病种构成的第1位。
高血压、冠心病共病患者首要的评估内容为是否合并急性冠脉综合征或者急性心肌梗死。其次，应了解患者的活动耐力情况及心功能分级，是否合并慢性心衰，血压控制是否达标，症状控制是否理想，是否合并心律失常如心房颤动，血脂是否达标，血小板聚集是否受抑制，是否合并糖耐量异常或糖尿病等。其他如饮食和运动习惯、心血管其他高危因素、药物依从性、社会心理状态、睡眠情况等应作为全科医学科病房的常规诊疗内容进行评估。
高血压合并冠心病患者推荐的降压目标为＜140/90mmHg，如能耐受，可降至＜130/80mmHg，但是舒张压不宜降至60mmHg以下，以免影响冠状动脉供血。高龄、存在冠状动脉严重狭窄病变的患者，血压不宜过低；如果合并慢性心力衰竭，推荐的降压目标为130/80mmHg。
稳定型心绞痛的患者降压药物应首选β受体拮抗剂或者CCB，两者均可以降低心肌的耗氧量，减少心绞痛发作。如果血压控制欠理想，可以合并使用ACEI和ARB或者利尿剂。非ST段抬高急性冠脉综合征仍以β受体拮抗剂或者CCB作为首选，但是不推荐使用短效的硝苯地平，以免血压波动过大；在合并心力衰竭时，因CCB可能降低心肌收缩力，应慎用。对于急性ST段抬高心肌梗死患者，β受体拮抗剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂在心肌梗死后长期服用可以明显改善患者预后，如无禁忌证应早期使用，效果不佳时可联合使用CCB或利尿剂。
高血压、冠心病共存患者，如同时合并射血分数降低性心衰（HFrEF），降压药物首先推荐ACEI（如不能耐受者可用ARB替代）、β受体拮抗剂或醛固酮拮抗剂。这三种药物的联合是治疗HErEF的基本方案，可以降低死亡率及改善预后，又能良好控制血压。在此基础上仍未能控制血压或心衰症状者，常需要加上袢利尿剂或噻嗪类利尿剂。
高血压、冠心病共存患者，若同时合并糖尿病，HbA 1c 目标值≤7%是适用的，对年龄较大、糖尿病病程较长、存在低血糖高危风险患者，HbA 1c 目标应控制在≤7.5%或＜8.0%；对慢性疾病终末期患者，如心功能NYHA分级为Ⅲ～Ⅳ级，终末期肾脏病，恶性肿瘤伴有转移，中、重度认知功能障碍等，HbA 1c 控制目标可放宽至＜8.5%。在糖尿病药物的选择方面，SGLT2i或GLP-1受体激动剂能降低心血管不良事件的风险，非常适用于糖尿病、高血压、冠心病共病患者。需要注意的是，罗格列酮因可使缺血性心血管疾病的风险增高，禁用于合并冠心病患者。
高血压既是冠心病的危险因素，也是心房颤动的重要危险因素，因此高血压、冠心病、心房颤动共病患者在临床上并不少见。根据可查阅到的数据，冠心病患者合并房颤的比例为6%～21%，房颤患者合并冠心病的比例为20%～30%。冠心病患者需要抗血小板治疗以减少心肌缺血事件，而房颤患者需要抗凝治疗以预防血栓栓塞事件，但两者联用可能会导致出血风险升高，故用药前要充分做好血栓栓塞风险评估及出血风险评估。非瓣膜病性房颤患者常采用CHA 2 DS 2 -VASc评分（表2-3-1），评分≥2分的非瓣膜性房颤患者推荐口服抗凝药物（OAC）治疗。瓣膜性房颤具有明确的抗凝适应证，不需要再进行血栓栓塞风险评估。出血风险的评估多采用HAS-BLED评分（表2-3-2），HAS-BLED评分≥3分提示高出血风险，应注意筛查并纠正可逆性的出血危险因素。根据2020年发表的《冠心病合并心房颤动患者抗栓管理中国专家共识》的建议，稳定性冠心病合并房颤者如有抗凝指征，推荐OAC单药治疗。除非患者冠状动脉事件风险非常高且出血风险较低，否则不主张OAC联合抗血小板治疗。高缺血风险，即弥漫性多支病变且合并以下至少1种情况：①需药物治疗的糖尿病；②再发心肌梗死；③外周动脉疾病；④估算的肾小球滤过率eGFR为15～59ml/（min·1.73m 2 ）。具有上述情况同时无高出血风险的患者，可考虑在长期口服抗凝药的基础上加用单一抗血小板治疗（阿司匹林75～100mg/d或氯吡格雷75mg/d）。对于适合新型口服抗凝药（NOAC）的患者，NOAC优于华法林。急性冠脉综合征或行PCI者合并心房颤动，默认的策略为：PCI围手术期予三联治疗（OAC+双联抗血小板治疗），随后双联治疗（OAC+单一抗血小板治疗），6～12个月后单用OAC，但根据缺血、血栓风险及出血风险的不同，用药的时间有所不同。
表2-3-1 非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞/卒中危险的CHA 2 DS 2 -VASc评分
注：TIA—短暂性脑缺血发作；血管疾病包括心肌梗死、复合型主动脉斑块及外周动脉疾病。
表2-3-2 出血风险评估HAS-BLED评分
帕金森病是一种常见的神经系统退行性疾病，主要表现为以震颤、肌强直、动作迟缓及姿势平衡障碍为核心的运动症状及嗅觉减退、便秘、体位性低血压、睡眠障碍和抑郁等非运动症状。帕金森病和高血压一样，常见于中老年人，并且发病率随着年龄的增加而升高，故临床上两者共存的情况并不少见。两种疾病及其治疗药物的相互影响非常多，但在临床上却经常被忽视。
首先，帕金森病患者常见血压异常，这是其自主神经功能障碍的重要表现。帕金森病患者血压异常的表现包括血压昼夜节律紊乱（如夜间高血压、觉醒低血压及血压变异性升高）、卧位高血压、体位性低血压和餐后低血压。故对帕金森病、高血压共存的患者，卧立位血压检测及24小时动态血压监测应作为常规评估项目。对明确有夜间高血压的患者，睡前服用降压药能够显著降低夜间高血压、恢复勺型血压模式。夜间高血压伴体位性低血压的帕金森病患者，推荐床头抬高10°～20°的卧床方式，并通过缓慢渐进式起床，穿戴弹力袜等减少体位性低血压的发生。
在降压药的选择方面，大多数一线降压药物可用于帕金森病患者，其中长效的钙通道阻滞剂在改善血压变异性方面效果较为明显，也更适用于老年患者。中枢性降压药如利血平、可乐定等可能导致药物性帕金森综合征或加重帕金森病运动症状，应避免使用。α受体拮抗剂如多沙唑嗪、特拉唑嗪等可能会引起或加重体位性低血压，亦不适用于合并帕金森病患者。
帕金森病的主要生化改变为纹状体区多巴胺递质减少，多巴胺与乙酰胆碱递质失衡，治疗药物的主要作用机制为增加中枢多巴胺的浓度（如多巴丝肼），减少多巴胺的代谢（如B型单胺氧化酶抑制剂、儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂等），直接激动多巴胺受体（如多巴胺受体激动剂吡贝地尔、普拉克索等）或者使用抗胆碱能药物（如苯海索）以恢复多巴胺和乙酰胆碱递质的平衡。因为多巴胺受体也广泛存在于心血管系统及消化系统，因此上述药物均有可能引起体位性低血压或者血压波动。故用药应从小剂量开始，其间密切监测血压，根据患者的耐受性逐渐加量，必要时调整原有降压药的剂量或种类。
值得一提的是，当帕金森病患者因为反复呕吐、急腹症或其他原因突然停用或减少原有抗帕金森病药物时，可能会出现危及生命的撤药恶性综合征（malignant syndrome，MS）。患者可表现为高热、肌强直、意识障碍或精神症状、自主神经功能障碍（常见血压升高、心动过速、异常出汗等）、横纹肌溶解、肾功能衰竭等，临床上可被误诊为高血压危象、脓毒血症等，需结合病史仔细甄别，及时加用原有抗帕金森病药物是抢救恶性综合征的关键。
糖尿病患者患抑郁焦虑障碍的风险是普通人群的2倍。有研究表明，约1/4的T1DM/T2DM患者存在不同程度的抑郁状态。除了遗传易感性、社会经济地位、个人经历和性格特点等常规的情感障碍高危因素外，糖尿病患者对糖尿病的负面认知，对并发症的焦虑，对反复扎指尖测血糖及胰岛素注射的恐惧，对美食的不满足及渴求，血糖的波动等均是诱发焦虑及抑郁的常见原因。而另一方面，过度的焦虑或抑郁，往往不利于糖尿病病情的控制，主要原因有以下几方面：①抑郁和焦虑情绪，尤其是合并睡眠障碍时，通过大脑边缘系统的作用，可使糖皮质激素、肾上腺素等升糖激素水平升高，并加重胰岛素抵抗，不利于血糖控制；②部分抑郁和焦虑患者合并食欲异常如神经性贪食或神经性厌食，可导致血糖波动大、肥胖或营养不良、脂质代谢异常等不良后果；③抑郁障碍患者常合并情绪悲观、动力低下、兴趣缺失，容易导致治疗的依从性差，饮食及运动治疗难以落实，甚至拒绝服药或监测等。而情绪焦虑者出于对低血糖或血糖升高的担忧，又容易使血糖控制不达标或反复出现低血糖；④某些抗抑郁药物或精神类药物对糖、脂代谢及体重有不良影响。
糖尿病合并抑郁焦虑障碍的危害不小，但是得到的重视却不多。有研究表明，约有45%的糖尿病患者存在心理健康问题及严重的精神困扰而没有被发现。在国内，这种认识不足和高度专科化的诊疗模式有关，毕竟，能同时拥有心理/精神障碍知识的内分泌医生并不多，而转导心理医师或精神科医生往往不被大多数患者接受，并可能加重患者本身的焦虑及抑郁情绪。全科医生具备一定的精神心理学的知识，执业范围包括常见的情绪障碍和精神障碍、躯体形式障碍及身心疾病，而且全科医生在和患者的长期接触中，已经对患者的社会家庭情况、个人兴趣和习惯以及患者对疾病和药物的观念等有一定的了解，在处理内科慢性病和精神心理障碍并存上有其一定的优势。
初步的评估往往来自深入的交谈，内容包括但不限于患者对自身健康及心理状态的评价和感受，对糖尿病及相关诊疗措施的认知和感受，获得医学知识及医疗资源的途径，患者在糖尿病的自我管理中是否遇到困难，最担心的问题是什么，是否觉得活着没意思或者有轻生的念头或尝试，是否有入睡困难或者早醒等。需要注意的是，部分患者的焦虑情绪或抑郁情绪，甚至幻觉、妄想等精神症状是低血糖的临床表现之一，务必要询问患者出现情绪或精神异常时是否合并心慌、手抖、出汗和饥饿感，是否和进食或使用胰岛素相关，有无检测血糖等。
对可疑合并抑郁焦虑障碍的患者，建议进一步行量表评估。常用的量表包括汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、抑郁自评量表（SDS）、贝克忧郁量表（BDI）、9项患者健康问卷抑郁量表（PHQ-9）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）等。半定量化的量表能为用药及监测病情变化提供良好的依据。
来自医务人员和家属的理解和共情有助于患者减轻自责及释放压力，千万不能指责患者怕痛、管不住嘴、迈不开腿、态度消极等，要充分理解他们的处境及感受。有了理解和共情作为前提，患者才愿意与医务人员或家属深入沟通交流，坦诚表达对自身及疾病的真实看法和感受，才能发现问题并进行后续的治疗。
糖尿病患者对疾病的焦虑或消极情绪往往来自不客观的认知或猜测，过分夸大短期血糖波动的后果，对并发症的发生过于恐惧。有些患者的不良认知来源于身边个别案例，有些来源于非专业的网络或媒体，因此获取的信息相对比较片面。全科医生在向患者进行健康教育的时候，传递的信息要客观、公正、科学，既不夸大事实，也不要轻描淡写。在措辞方面要注意正面的鼓励，强调糖尿病及其并发症都是可防可治的，重点指导护理及观察的细节，而不要过度强调后果。与其说“如果你不好好控制饮食、加强运动，你的血糖就会很难控制”，不如说“如果你能控制饮食、加强运动，那血糖就更容易达标了”。与其说“糖尿病患者的抵抗力很差，一旦碰破皮，就会变成糖尿病足，严重的要截肢”，不如说“糖尿病患者1年内新发足部溃疡的概率约为8%，溃疡愈合后年再发率可能会更高，但是如果你控制好血糖，注意足部护理，大概率是不会得的，一旦有足部皮肤发红、疼痛或溃疡等情况，需要尽早就医”。
根据患者实际所面临的困难，必要时调整治疗方案。比如部分患者对疼痛非常敏感，频繁监测指尖血糖或使用胰岛素注射无疑会诱发焦虑，可以在满足病情需要的前提下减少监测指尖血糖的次数，或者改为感应式（无创）血糖监测；短效胰岛素改为预混或长效胰岛素+口服降糖药等。饮食控制及运动疗法需根据患者的个人偏好及实际执行力进行调整，从简单开始，逐步增加难度。支持是指一些可以方便患者获取治疗意见、有利于增加患者依从性的具体措施，比如提前为患者制作的血糖登记表、简单易操作的饮食指导、微信公众号、有医护人员组织和引导的病友群等。
对于沟通交流能力良好又有心理咨询意愿的患者，尤其是合并心理创伤或者来自疾病以外的社会心理因素者，推荐其进行正规的心理咨询和心理治疗。
部分抗抑郁药物及多数抗精神病药物可能影响血糖控制及引起体重增加，故药物治疗应慎重，而且用药前需要跟患者充分沟通，告知其用药的必要性、按医嘱服药的重要性，叮嘱患者不可自行突然加量或者停药。5-羟色胺选择性重摄取抑制剂（SSRIs）如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明，选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）如文拉法辛均可作为糖尿病合并抑郁障碍的一线用药。若患者合并明显的睡眠障碍，可短期按需使用苯二氮
类受体激动剂（BZRAs）助眠，常用的药物包括苯二氮
类药物艾司唑仑、阿普唑仑，非苯二氮
类药物如唑吡坦、佐匹克隆等。目前在临床上使用较多的新型抗精神病药物奥氮平及抗抑郁药米氮平，常见的副作用包括食欲增加、血糖水平升高及甘油三酯水平升高，体重增加很常见，不建议糖尿病患者使用。
严重的抑郁障碍或者合并自杀倾向、幻觉、妄想等精神病性症状、合并偏执型人格障碍或药物成瘾等建议转到精神专科治疗。
肝硬化和糖尿病共病在临床上十分常见，这里指的肝硬化主要为肝炎后肝硬化或酒精性肝硬化，而与肝硬化并存的糖尿病可以是2型糖尿病或者肝源性糖尿病。有研究显示，糖耐量异常可见于80%以上的肝硬化患者，有20%～40%的肝硬化患者可发展为糖尿病。肝硬化和糖尿病共病的病因非常复杂，可能的发病机制有：肝硬化时肝糖原合成、储存及异生能力下降，葡萄糖磷酸化受影响，导致血糖升高；肝脏对胰岛素的摄取及代谢减少，外周胰岛素受体数目及亲和力降低，导致胰岛素抵抗；肝脏对胰高血糖素、生长激素等升糖激素灭活减少，导致血糖升高；HBV感染可能直接侵害胰岛细胞，导致胰岛β细胞功能障碍，不能分泌成熟的胰岛素。此外，年龄、饮酒史也是肝硬化和糖尿病共病的危险因素。
肝硬化和糖尿病之间的相互影响众多。首先，肝脏作为人体最大的能量代谢和糖原合成及储存的器官，肝硬化时肝糖原储备不足，糖原和葡萄糖之间的相互转换利用受限，患者既容易出现高血糖，亦容易出现低血糖症状。其次，因为肝功能的损害，绝大多数口服降糖药不适宜用于肝硬化和糖尿病共病患者，推荐使用胰岛素注射控制血糖，但需警惕低血糖反应的可能。至于血糖的控制目标，目前暂无明确循证医学证据表明积极或严格控制血糖会影响肝硬化的预后，鉴于患者容易出现低血糖反应且预期寿命有限，血糖控制目标可适当放松，但具体目标暂无指南推荐。合并糖尿病的肝硬化患者发生消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征和自发性腹膜炎的概率高于不伴糖尿病者，发展为肝癌的概率也更高，因此更需要加强观察及监测。
这里所指的心血管疾病包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、慢性心力衰竭、高血压、心房颤动等，因很多患者常合并上述两种或以上情况，且处理的原则基本一致，故在本章中合并讨论。
当慢性阻塞性肺疾病跟心血管疾病共病时，患者的临床表现往往会更复杂，临床预后显著差于仅患其中一种疾病时。一方面，因急性冠脉综合征或心肌梗死、充血性心力衰竭住院的患者，合并COPD者较未合并者病死率更高。另一方面，COPD急性加重期间及随后90天内，患者发生心血管事件如心肌梗死、不稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、卒中、猝死的风险亦增加。
在临床表现上，心力衰竭所致的活动后气促、胸闷、咳嗽、运动耐力下降等症状和COPD的呼吸困难及耐力下降等往往难以完全区分，这时候使用改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷（mMRC问卷）或者慢阻肺评估测试（CAT）并不能反映COPD的真实病情，但是评估患者气流受限严重程度的肺功能分级尚能比较客观地反映患者肺功能的情况。在患者出现呼吸困难突然加重，或伴有胸闷、胸痛等症状时，需谨慎鉴别COPD急性加重、急性左心衰竭、急性冠脉综合征或心肌梗死、气胸、肺栓塞等可能病因。仔细的肺部叩诊和听诊可以发现明显的气胸。COPD患者合并急性左心衰竭发作时，因为肺气肿及肺血管床减少，且部分患者可能合并右心功能衰竭或肺动脉高压，心肺的体征不如单纯左心衰竭患者典型，但是一些简单化验及检查可以协助迅速判断病因，如血气分析、N末端脑钠肽、心肌酶谱、床边心电图、胸部X线、心脏彩超等。
不管是合并哪一种心血管疾病，对COPD患者积极劝导戒烟、倡导适当运动训练和家庭低流量氧疗等都是合适的，对于合并二氧化碳潴留或合并Ⅱ型呼吸衰竭者，可以进行家庭无创通气。COPD急性加重所致的Ⅱ型呼吸衰竭者或急性心力衰竭所致的肺水肿，在常规治疗上使用无创正压通气可以改善患者的预后。
COPD合并冠心病或者心力衰竭患者，按照心血管病相关诊治指南，如有应用指征，高选择性的β 1 受体拮抗剂是安全的。从选择性来说，比索洛尔可能优于美托洛尔，但两者随剂量增大，对β 1 受体的选择性均可能降低，也可抑制支气管和血管平滑肌上的β 2 受体，引起喘息发作。因此，当需要使用β 1 受体拮抗剂时应该从最低剂量开始给药，并维持在最低有效剂量，其间密切监测呼吸道症状。在控制COPD症状方面，长效的β 2 受体激动剂（LABA）+长效抗胆碱能药物（LAMA）是合理的，必要时可联合使用吸入性糖皮质激素（ICS）。茶碱类药物和短效β 2 受体激动剂（SABA）可能会导致心动过速、心律失常，并增加心肌耗氧量，合并冠心病、心力衰竭或心房颤动的患者，需慎重使用。
随着恶性肿瘤治疗手段的不断发展，部分恶性肿瘤患者的生存期得到很大的提高。一些既往认为是无法治疗的晚期肿瘤患者，依靠新型的抗肿瘤药物如靶向药物、免疫检查点抑制剂等，在相当长的时间内可以控制肿瘤进展，处于带瘤生存的慢性病状态。在综合医院的全科医学门诊和病房，经常可以遇见恶性肿瘤维持治疗状态和多种慢性病共存的患者。一方面，细胞毒性药物或者新型的抗肿瘤治疗对患者的不同器官和系统均可带来不良反应，最终影响其他慢性病的控制，甚至威胁患者的生命；另一方面，控制不好或者恶化的慢性病又可能影响或者中断原有的抗肿瘤治疗。
因为恶性肿瘤晚期患者的预期寿命有限、生活质量较差、合并用药多，对于恶性肿瘤维持治疗状态和其他慢性病共存的患者，在制定内科疾病的治疗方案上，有几点需要考虑：①在选择药物时近期风险的权重应高于远期获益。例如，一位患有高血压、高脂血症的晚期肝癌患者，正在接受“PD-1抑制剂+仑伐替尼”治疗，即使该患者的ASCVD评分为高危，也要谨慎使用他汀类药物，因为他汀类药物引起该患者肝功能损害的风险远大于长期降脂带来的获益。②为了维持肿瘤患者的生活质量，对某些慢性病的控制目标可以适当放宽。例如，消化道肿瘤合并糖尿病的患者，因术后肠道改道、抗肿瘤药物等原因出现食欲下降，以流质膳食为主，且少食多餐，对该类患者的血糖控制目标应放宽，允许一定程度的血糖波动；在药物的选择方面，葡萄糖苷酶抑制剂、二甲双胍等可能加重消化道症状的药物应尽量避免，部分胰岛素有促进肿瘤生长的可能，也应该避免使用。
恶性肿瘤维持治疗状态可以和多种系统的慢性病共存，但其中相互影响最多的，对患者健康威胁最大及最常见引起抗肿瘤药物减量或停药的，要数心血管疾病。因此本章重点讨论恶性肿瘤维持治疗状态和心血管疾病共存的情况。常用的新型抗肿瘤药物对心血管系统的影响如下。
如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，常用于HER-2阳性的早期或转移性乳腺癌、转移性胃癌等患者，使用时间多数为1年，对于晚期乳腺癌患者，可延长使用至肿瘤进展或患者无法耐受时。该类药物最常见的心血管不良反应为心肌收缩力的下降，导致充血性心力衰竭或无症状性左室射血分数降低，此外，尚可见血压升高、室上性快速性心律失常等。一般来说，抗HER-2药物引起的心血管不良反应是可逆的，但是当合并使用其他心脏毒性药物如蒽环类化疗药或患者既往有严重的心血管疾病时，也会造成不可逆性损害。
如吉非替尼、奥希替尼，常用于 EGFR 基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。该类药物可能引起心电图QTc延长，也可见症状性充血性心力衰竭或无症状的左室射血分数下降，但发生率远低于HER-2抑制剂。
如贝伐珠单抗，常用于转移性结直肠癌、非小细胞癌、肝细胞癌等，而仑伐替尼常用于转移性肝细胞癌患者。高血压是该类药物十分常见的并发症。药物临床试验数据显示，在使用贝伐珠单抗治疗的人群中，各级高血压的发生率为42%，明显高于对照组的14%，其中高血压危象的发生率为1.0%。使用仑伐替尼治疗者，有44.5%出现高血压，其中23.5%发生了3级高血压。此外，动脉血栓栓塞、肺栓塞、充血性心力衰竭、室上性心动过速也是这类药物常见的不良反应。
如程序性死亡蛋白-1（PD-1）抗体和B7同源物1（B7-H1）抗体。该类药物突出的心血管不良反应为免疫性心肌炎，其发生率约为1%，但病死率却高达46%，临床上可表现为呼吸困难、胸闷、胸痛，充血性心力衰竭、心肌酶升高、恶性心律失常、猝死等。除造成心肌损伤外，PD-1/B7-H1抗体也可导致血管损伤，表现为高血压和冠状动脉性心脏病。
作为综合医院的全科医生，必须知晓或熟悉上述抗肿瘤药物的不良反应，加强对血压、心率、心电图、心脏彩超等的监测，早期识别并处理危及患者生命的情况，协助做好其他慢性病的管理和控制，捍卫患者的抗肿瘤成果。然而，抗肿瘤方案的调整或中断，需交由相关专科结合患者的意愿来决定。
（曾志芬）
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慢性病共病患者的处置均遵循以下原则：以人为本、个体化治疗；多维度综合评估；先急后缓、重点突出、兼顾全局；长期随访，促进健康。
“以人为本、个体化管理”是全科医学最精髓的理念，尤其适用于多种慢性病共病患者。在全科医学病房，我们强调把患者看做独一无二的个体，除了身上所带的这些慢性病的标签，患者有自己的生活方式和行为习惯，对疾病、药物和治疗有自己的看法或者顾虑，有不同的精神和心理状态，对药物、缺氧、疼痛、血糖或者血压波动等有不同的生理反应和主观体验。所以，任何诊疗措施的实施都应在对患者进行充分的评估后针对该个体而决定。全科医学科的个体化管理具体体现在以下方面。
正如前文所说，慢性病共病患者所患的慢性病之间可能存在同因、共果或互为因果的关系，在进行慢性病的健康教育时不宜机械性地把专科的健康教育照本宣科，而是要结合患者的系统功能状态、所存在的高危因素、体力状况、饮食习惯及偏好等自行总结出针对该患者的健康教育要点，制定运动及饮食治疗的方案。在谈话的技巧方面，更是要结合患者的文化水平、性格特点、社会角色及宗教信仰等进行。
正如我们前文所说的，当患者有不同的慢性病共病时，慢性病的控制目标往往是有所调整的，但是，现实的情况往往更加复杂。尽管我们在上一节介绍了很多专科指南对不同情况的慢性病控制目标做出了建议，但是仍然没有任何一个指南能告诉我们一位同时有高血压、冠心病、慢性心力衰竭、慢性肾功能不全、多发性脑梗死、阿尔茨海默病和肺癌的90岁老人血压应该控制在什么水平。答案在哪里找？只能在患者身上找。通过对该患者的长期严密监测及观察，我们往往可以总结出怎样的血压水平可以保证患者有良好的精神状态又不至于加重心脏负荷，每日的出入量多少才能维持良好的肾脏灌注同时又不让心功能恶化等。
多种慢性病共存患者在使用药物时往往存在更多的禁忌证，更容易发生副作用或不良反应，更容易出现药物间的相互作用，故在药物的选择上需要个体化，还要结合患者的体重、白蛋白水平、肌酐清除率、肝功能分级等进行个体化的剂量调整。尤其是当患者在治疗上有矛盾时，常用的剂量或推荐的起始剂量也许并不合适，而从小剂量开始，根据病情滴定用量往往更安全。上述高血压、冠心病、慢性心力衰竭、慢性肾功能不全、多发性脑梗死、阿尔茨海默病和肺癌共病的90岁患者，为了维持心功能和肾灌注之间的平衡，静脉使用呋塞米时，经常从2.5mg开始，每4～6小时统计一次出入量，根据需要再进行追加。而对于另一位风湿性心脏病、脑栓塞、高血压、重度营养不良共病的82岁患者，经过仔细的观察和摸索，发现其在使用华法林期间，国际标准化比值（INR）＞1.3时即可出现消化道出血、牙龈出血等症状，但停用华法林后又出现了一次小型的脑栓塞，最后经过反复滴定华法林剂量，维持INR在1.2～1.3，患者未再出现脑卒中或明显出血倾向。
充分、合理的评估是做出临床决策的前提和依据，尤其是对于慢性病共病患者。
1.评估的首要任务是排除有无急性合并症或危重症。对于多种慢性病共病患者，急性合并症或危重症的临床表现经常不典型或者被其中某种疾病的病情掩盖。比如糖尿病、脑血管疾病共病的老年患者，发生尿路感染脓毒血症可仅表现为食欲缺乏、嗜睡、血糖升高，而无明确的尿频、尿急、尿痛、腰痛等症状。准确的生命体征测量在任何情况下都是重中之重、急中最急，可以在第一时间判断有无恶性高血压、休克状态，有无心动过速或严重的心动过缓，有无发热或体温不升，有无气促。进一步详细的体格检查可以发现大多数的肺部感染、COPD/哮喘急性加重、急腹症、肾盂肾炎、急性脑卒中、压疮或体表组织感染。结合三大常规、凝血功能、急诊生化、心肌酶谱、N末端脑钠肽、血气分析、心电图、胸部X线等可以进一步判断有无急性冠脉综合征、心律失常、呼吸衰竭、酸中毒、重度贫血、严重的电解质紊乱、肝肾功能衰竭、消化道出血等急症。
2.评估的重点是所共患疾病的病程、病情，主要器官的功能状况，并发症的情况，相关疾病风险的评估。这是为患者制定或调整治疗方案的主要依据。
3.评估的内容应常规包括患者的饮食、运动习惯、作息规律、吸烟史、酒精及药物滥用史、精神和心理状态、睡眠情况、对所患疾病的认知和药物依从性等，并根据评估的结果针对性地进行健康教育，去除高危因素，制定非药物治疗方案和提高治疗依从性。
4.根据患者的一般状态、共病类型、入院目的等，选择性进行自理能力评估、营养状态评估、深静脉血栓风险评估、跌倒风险评估等，对高风险者进行提前干预，有利于患者在住院期间顺利完成相关诊治，避免一些并发症的发生。
5.多重用药的合理性评估在多种慢性病共病患者的诊治中不可或缺。慢性病共病往往伴随着多重用药，而多重用药又不可避免地带来了潜在不适当用药（PIM）。PIM是指使用此类药物的潜在不良风险可能超过预期获益，是一类高风险药物，对患者的健康和疾病的预后带来很大的影响。潜在不适当用药包括了以下情况。
（1）使用了有禁忌证或者相对禁忌的药物，如合并消化性溃疡患者长期使用NSAID类止痛药；COPD患者使用非选择性β受体拮抗剂等。
（2）使用药物而无基于循证医学的临床指征或没有适应证，如瓣膜病所致的心房颤动使用新型口服抗凝药。
（3）同类药物重复使用，包括成分重叠的中成药。
（4）多重用药时药物之间的不良相互作用，如抗癫痫药苯巴比妥可加快华法林的代谢，导致华法林作用减弱。
（5）没有根据患者的器官功能状态及时调整剂量，如慢性肾脏病患者使用万古霉素时没有根据eGFR的水平调整剂量。
（6）当疗程有明确规定时，超疗程使用药物，常见的如没有适当指征下长期使用质子泵抑制剂（PPI）。目前常用的PIM筛查工具包括美国老年医学会潜在不适当用药Beers标准、老年人处方筛查工具/老年人处方遗漏筛查工具（STOPP/START标准）以及我国的《中国老年人潜在不适当用药判断标准（2017版）》等。此外，一些药物代谢相关的指标为选择或调整药物剂量提供了客观依据。例如，目前很多综合性医院已经开展了别嘌醇过敏基因检测项目，可以预测痛风患者出现别嘌醇相关皮肤过敏反应的风险； CYP2C19 基因型检测可指导氯吡格雷的使用剂量等。除了使用华法林抗凝需要定期监测INR外，一些治疗窗较窄的药物，容易出现血药浓度不足或过量的情况，应该定期进行血药浓度检测，比如地高辛、环孢素、伏立康唑等。
多种慢性病共病患者住院期间经常会同时或先后出现多种临床问题。例如一位高血压、冠心病、慢性心衰、慢性肾功能不全共病的老年体弱患者因肺部感染入院，住院期间可能会出现脓毒血症、呼吸衰竭，因为感染、缺氧、输液、抗生素等因素可能出现急性左心衰竭发作、急性冠脉综合征、慢性肾脏病合并急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、谵妄等，更有甚者可能会出现深静脉血栓、消化道出血。类似上述的案例在综合医院的全科医学病房经常发生，此外还有多种慢性病共病患者在围手术期内出现的各种手术/非手术相关的并发症。总体来说，多种慢性病共病患者的处置策略是先急后缓、重点突出、兼顾全局。正如前文所说的，首要任务是在复杂的临床情况中识别并处理重症，然后再处理其他相对较缓的病情，谓之“先急后缓”。在保证生命安全的前提下重点解决该患者本次入院的主要问题，如外科手术、血糖或血压波动、急性并发症、突出的未分化症状等，谓之“重点突出”。在解决主要问题的同时做好原有慢性基础病的评估、监测、调整，恢复及维持各系统和器官功能的稳态，预防并发症的发生，促进整体健康，谓之“兼顾全局”。要做到先急后缓、重点突出、兼顾全局并不容易，需要全科医生对患者的病情有正确及迅速的判断，对病情的观察要细致，药物的选择要全面考虑，剂量的调节要精细，且要有非常好的沟通技巧和应变能力。
对于多种慢性病共病的患者，出院后随访的意义非常重大，也是住院治疗的延续。综合性医院全科医学病房的随访可分为近期随访及长期随访。近期随访一般在出院后1周内进行，主要的随访内容包括以下几点。
（1）了解住院期间的主要诊疗行为的近期疗效，比如胃肠道手术的患者需了解出院后是否有腹痛、腹胀、呕吐、发热，进食的情况及手术切口愈合的情况；以“气促”为主诉的患者需了解出院后气促的情况是否有反复。
（2）了解新增药物或剂量调整后是否有副作用出现。
（3）了解基础慢性病在出院后近期的控制情况，如血压、血糖、心率的水平等。
（4）告知在住院期间尚未回复的检验检查报告如病理报告、基因检测报告、影像学报告等，并给出后续的诊治意见。
长期随访的内容包括：①了解患者的一般状态及是否有相关症状。②了解慢性病管理包括非药物治疗及药物治疗的依从性，了解患者在复诊、服药上是否遇到困难或问题。③了解所患慢性病的控制情况。
（曾志芬）
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随着全球老龄化速度的加快，人口老龄化已经成为重大的世界性社会问题。根据第七次全国人口普查数据，2021年我国60岁及以上人口有2.6亿，占人口总数的18.70%，65岁及以上人口为1.9亿，占人口总数的13.50%。
随着年龄的增长，老年患者组织器官萎缩、生理功能减退、代谢失调、内环境紊乱、适应力及抵抗力下降，相对于年轻人更容易罹患各种疾病，且通常发生多种慢性病共存。因此，老年患者特别是慢性病共患人群的医疗保健问题越来越受到重视，相应的药物治疗相关问题（medication-related problem，MRP）成为关注热点。MRP是指患者在药物治疗过程中出现的、与药物相关的、与预期获得的治疗结果相悖的不良事件，包括并不仅限于药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）。美国药师协会（APhA）将MRP分为7类，常见分类见表2-3-3。
MRP对老年患者的健康和生活质量有重大影响，因此，在治疗过程中，应以老年患者的病理生理特点和疾病特征为基础，以减少老年患者的潜在不适当用药为目的，确认患者治疗目标，评估MRP并合理使用药物。评估内容包括治疗的获益是否超过实际存在或潜在的风险（如不良事件、药物相互作用、治疗成本、患者依从性），使患者治疗方案做到适宜、有效、安全和方便，临床治疗获得预期疗效。
表2-3-3 药物治疗相关问题分类
老年患者组织器官功能随年龄增长而发生生理性的退化，如肝、肾功能减退，血浆蛋白结合率改变等；同时，组织器官的反应性、受体数量及功能、酶活性等的改变等。这些因素均会对老年患者的药效学及药代动力学产生影响。
老年患者胃壁细胞功能下降，胃酸分泌减少，药物崩解、溶解的速度减慢。药物达峰时间延长，血药峰浓度降低，同时药物生物利用度受到影响。胃排空减慢、胃黏膜萎缩，肠道蠕动减弱，药物在小肠吸收及转运时间延长，使一些在小肠吸收的药物（如维生素类）可能吸收更完全。由于循环功能下降，吸收减慢，一些有效血药浓度安全范围小的药物如地高辛，会更容易发生ADR。此外，老年患者的肌肉量可显著下降，肌肉或皮下组织的血流量减少，药物吸收率下降，肌注和皮下注射等方式可能会有药代动力学的改变。
老年患者心输出量减少，外周血管阻力增加，肝肾血流量相应减少。机体的组成也发生变化，体液总量和细胞内液减少，非脂肪成分减少，脂肪比例增加。脂溶性药物的分布容积增多，体内维持时间长，最大作用效果延迟，连续给药容易引起蓄积，如地西泮、苯巴比妥类等；而水溶性大的药物在脂肪组织中分布少，血中浓度高，呈零级动力学消除，就算使用平均剂量也易产生ADR或蓄积中毒，如阿司匹林、地高辛等。此外，由于体液总量减少，分布容积相应减少，从而导致肾脏清除率下降，血浆药物浓度随之升高，ADR和药物不良事件（ADE）发生率上升。因此，老年患者年龄相关引起的分布容积变化，通常需要降低药物剂量或延长给药间隔。
高龄不会显著影响血浆蛋白的结合，但体弱或营养不良的老年患者人血清白蛋白浓度可能会显著降低。人血清白蛋白含量减少，一些高蛋白结合力的药物不容易被吸收，而游离药物浓度相应增加。这就可能出现尽管总浓度在有效治疗范围内，但仍出现毒性反应的结果。这在治疗窗窄的药物中尤为明显，如苯妥英。因此，老年患者用药一定要根据自身特点，个体化制定方案，不能简单地用加减确定给药剂量。
影响药物肝脏代谢的因素包括疾病状况、合并用药、营养状况，还有环境条件遗传上的差异、性别、肝脏体积及血流状况。随着年龄的增长，老年患者肝脏体积变小，肝细胞数目减少，肝脏血流量降低，肝微粒体酶活性下降，药物代谢能力下降，这些因素都可导致某些药物的代谢和清除减慢，半衰期延长。如对乙酰氨基酚、吲哚美辛、苯巴比妥、氨茶碱等。
细胞色素P450系统负责许多药物的代谢。对于老年患者，经细胞色素P450系统代谢的药物可能下降也可能保持不变。但出于谨慎考虑，老年患者使用经肝代谢的药物都应以最低有效量作为起始量，对肝脏有损害的药物更是应使用最小剂量甚至减量使用，如地西泮、氯丙嗪、抗结核药等。使用某些经肝脏代谢后才具有活性的药物时，更应考虑代谢特点而选用更适当的药物。如可的松需在肝脏转化为氢化可的松才能发挥作用，对于老年患者直接应用氢化可的松而不用可的松。老年患者的肝脏血流量比成年人少，肠道的血流量也减少，首过效应减弱，ADR发生率增加。使用有首过效应的药物时，如非洛地平、普萘洛尔，应调整用量及给药间隔，否则可导致各种心律失常等。值得注意的是，就算是成年人，药物的肝脏代谢也存在较大的个体差异性。因此老年患者用药剂量应个体化，使用过程中应密切观察临床变化，定期检查肝功能。
随着年龄的变化，老年患者肾脏功能细胞减少，肾血流量降低，肾排泄功能下降，肾小球滤过率降低。这会导致大多数经肾排泄药物的消除半衰期延长，体内药物的血药浓度增高，如地高辛、苯巴比妥、氨基糖苷类药物等。年龄相关性肾功能改变可能是导致老年患者发生ADR的最重要生理因素。因此，老年患者使用主要经肾排泄或有肾损害的药物时应注意监护，尽量减少合并用药，特别是竞争同一排泄途径的药物。
老年患者用药并非简单地按年龄、体重等因素依据成人量估算。老年患者肾实质重量减少、肾单位减少，在评估老年患者的肾功能时，应以内生肌酐清除率（Ccr）作为制定给药方案的基准而非血肌酐值。可根据Cockcroft-Gault公式计算Ccr，公式为Ccr=（140-年龄）×理想体重（kg）/72×血肌酐（mg/dl），女性按计算结果×0.85。患者肾功能稳定时方可使用该公式，如患者处于急性肾衰竭期间不可用该公式计算。如果实际体重比理想体重小，则使用实际体重。值得注意的是，肌酐由肌肉产生，老年患者可能存在肌肉量减少的情况，因此，该公式用于计算肌肉量较少的老年患者的肾功能，结果可能会高估。对于老年患者，根据肾脏病膳食改良（MDRD）简化公式计算Ccr可能更准确。但是由于Cockcroft-Gault公式使用更广泛，美国食品与药品监督管理局（FDA）将该公式作为肾功能不全的药物剂量调整标准。因此，药品说明书和文献资料中药物剂量调整的公式均采用Cockcroft-Gault公式。不管如何，公式计算的Ccr只是一个估计值，对于治疗窗窄的药物，应监测血药浓度以调整合适的剂量。因此应特别强调老年人用药个体化，给药剂量、给药间隔应根据患者的疗效、临床体征、药物不良反应进行调整，关注药物相互作用，使疗效最佳、不良反应最小。
总之，老年患者的生理结构特点导致体内药物动力学参数发生不同的变化（表2-3-4），且不同患者的改变程度也不尽相同。因此，老年患者特别是慢性病共病患者的用药应个体化，给药剂量、剂型、给药间隔、给药疗程等应根据患者的病理生理学特点、临床体征、实验室指标、疗效、药物相互作用及ADR等进行调整，做到安全、合理、有效、经济用药。
表2-3-4 老年患者药物动力学参数变化
注：CHF—充血性心力衰竭；GFR—肾小球滤过率；TBW—机体总水量。
老年药效学改变是指机体效应器官对药物的反应随年龄的改变而改变，也可以定义为浓度效应关系或受体敏感性的改变。老年患者由于多种疾病共患，合并使用多种药物，器官功能和受体数目、亲和力、敏感性等有所改变。因此，老年患者的药效作用受到药物因素和机体因素影响。
老年患者对大多数药物的敏感性增高、作用增强，ADR发生率会相应增加。比较明显的是作用于中枢神经系统的药物。老年患者高级神经系统功能减退，脑细胞数、血流量和脑代谢均降低，对中枢抑制药敏感性增强，如使用苯二氮
类、巴比妥类药物等，可发生中枢抑制；使用中枢抗胆碱药可引起痴呆，近期记忆力和智力受损害等。但也有对药物的敏感性降低，药物作用减弱的情况。这可能是由于老年患者内分泌受体数目减少，药物效应降低，受体对药物的亲和力减弱的结果。如对β-肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素的敏感性降低，β受体拮抗剂普萘洛尔的减慢心率作用减弱。
老年患者内环境稳定调节能力降低，影响内环境稳定的药物作用增强，更容易发生ADR。由于老年患者的压力感受器反应降低，心脏和自主神经系统反应障碍，血压调节功能不全，对药物的耐受性下降，容易出现体温调节能力下降、体位性低血压等。如使用氯丙嗪、巴比妥、三环类抗抑郁药时易引起体温下降；使用抗交感神经活性药物如α肾上腺素受体拮抗剂，吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、利尿剂和血管扩张剂时易发生位性低血压；使用胰岛素时易引起低血糖反应；使用利福平、阿米卡星等药物易发生肝肾损害。这些药物对于老年患者而言，如单独用药可能耐受性良好，能各自发挥预期的疗效。但若多药合用，药效学的变化更为明显。
老年患者各种生理功能随年龄的增加而减退，易患多种疾病，常需同时服用多种药物。英国国民健康服务体系（NHS）发布有关老年患者慢性疾病及用药情况的流行病学调查结果，有23%的老年人患有3种及以上的慢性疾病，至少40%的患者每日常规使用5种及以上药物。我国是老龄化发展速度最快、全球老年患者群最多的发展中国家。研究显示，国内60%以上的老年患者患有慢性病，且大多同时患有多种疾病，老年慢性病患者多重用药已成为常态。老年人自身生理功能减退、药物耐受性降低加上多病共存、多重用药等因素，发生意外风险的可能性相应增加，而其风险却容易被临床所忽视。这些均给医疗保健工作带来巨大的挑战。因此，建立老年患者潜在不适当用药判断标准，减少ADR和ADE，对慢性病共存老年患者进行多重用药风险评估，降低用药风险，显得尤为重要。
PIM最早由美国学者Beers等在1991年提出，定义为药物有效性尚未确立和/或药物不良事件风险超过预期的临床获益，同时缺少较安全的可替代药物。但目前尚无成熟统一的PIM评估系统及流程，目前国际上有几种较流行的老年患者合理用药辅助工具供临床参考。最为人知且应用最多的是老年患者潜在不适当用药Beers标准，其次是老年患者潜在不恰当处方筛选工具（STOPP），还有针对中国人群的《中国老年人潜在不适当用药判断标准》。
美国老年医学会1991年建立了判断老年患者潜在不合理用药的Beers标准，并先后于1997、2003、2012、2015、2019年进行了5次修订。Beers标准适用年龄为≥65岁的老年患者，按照老年患者与疾病相关或不相关的潜在不适当药物分类包括5部分内容：老年患者潜在不适当用药目录、老年患者疾病或老年综合征相关的潜在不适当用药目录、老年患者慎用药物目录、老年患者应避免的联合用药及需要根据肾功能调整剂量的药物目录。Beers标准作为国际上广泛应用的老年患者用药指南，在评估和识别老年患者潜在不合理用药和减少药物不良反应事件中发挥了积极的作用。
但应注意的是，Beers标准是基于临床证据的评价工具，不能取代管理目标、诊断、患者喜好和需求；且Beers标准列出的PIM非绝对不适当用药。在某些情况下，Beers标准中列举的药物也可用于老年患者，如其他替代治疗药物为禁忌，或患者已适应该药物，临床效果好，继续使用发生不良事件风险低等情况时可以使用。其次，由于治疗目标存在差异，Beers标准不一定适用于预期生存期有限的终末期老年患者，如苯二氮
类等镇静药物的使用。另外，该标准的制定是基于美国上市药品，其他国家使用时应考虑患者具体的病情、医生的处方习惯及种族人群特点等不同因素的影响。
2008年，爱尔兰科克大学发布了老年患者潜在不恰当处方筛选工具（STOPP）标准，并于2014年进行了修订。STOPP标准适用年龄为≥65岁的老年患者，收录了65条不适当用药，按生理系统分为10大类：包括消化系统、中枢神经系统、内分泌系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿生殖系统、肌肉骨骼系统、精神药物、治疗性重复用药、镇痛药、增加跌倒风险的药物等。每个条目都注明了在特定疾病状态下使用某类药物的情况，如心衰患者使用非甾体抗炎药、青光眼患者使用三环类抗抑郁药等，也包括药物相互作用。虽然STOPP标准收录了多系统药物，但很多条目都只提及药物类别，并未体现具体药物名称，使用起来容易造成歧义和困难。
我国对老年患者PIM评价标准的研究起步较晚，国内学者多以Beers标准作为调查社区、门诊和住院老年患者合理用药的评价依据。但无论是Beers标准还是STOPP标准，收录药物均为制订国上市药品，因国情、医疗习惯及种族人群特点，且我国PIM情况与国外存在一定差异，国外标准在一定情况下并不能完全适用国内实际临床评估需求。中国老年保健医学研究会老年合理用药分会在基于国外十多个PIM标准的基础上，于2018年推出了《中国老年人潜在不适当用药判断标准》（简称中国标准），是目前唯一作为干预和评估中国老年患者用药的参考目录。
中国标准适用于年龄≥60岁的中国老年患者，列出了每种药物的风险点和用药建议，包括两部分：第一部分是老年患者PIM判断标准，纳入13大类72种药物，见表2-3-5；第二部分是老年患者疾病状态下PIM标准，纳入27种疾病状态下44种药物，见表2-3-6。但与前两个标准相比，中国标准在一些药物方面仍有不能覆盖的药物，因此，在评估国内患者时，应多个标准结合临床实际进行评估。
表2-3-5 中国老年人潜在不适当用药判断标准
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注：药理类别按照《中华人民共和国药典临床用药须知》（2015年版化学药和生物制品卷）的分类方法，该须知中未收录的药品，参考《新编药物学》（第17版）和《马丁代尔药物大典》（原著第35版）进行补充。
表2-3-6 中国老年人疾病状态下潜在不适当用药判断标准
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老年患者对药物耐受性差会影响到用药依从性，从而影响药效。用药依从性差除了与药物耐受性相关，也与老年患者思维习惯有关。老年患者由于记忆力减退、反应迟缓，可能会过度担心药物不良反应，又或自行按意愿拒服或随意改变服药规则、随意加减药物甚至停药等，从而影响药物疗效或引起药物不良反应。因此，对老年患者进行用药依从性评估在临床治疗，特别是在慢性病共管中为比较重要的环节。
Morisky用药依从性量表（Morisky Medication Adherence Scale，MMAS）是由学者Morisky于1986年编制的用于评估患者用药依从性的4条目评价表，2008年改进为8条目评价表（MMAS-8）。MMAS-8已被应用于评估慢性病患者，是目前应用最广泛的药物依从性评价量表。
MMAS-8的8个条目量表（表2-3-7），其作答为是否选项，回答“是”计0分，“否”计1分。量表总评分在0～8分，6分以下为依从性较差，6～7分为依从性中等，8分为依从性较好。
表2-3-7 MMAS-8条目
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总之，老年慢性病共病患者的药物治疗方案需要从药物、疾病诊断、患者意愿、社会支持等多方面综合考虑。在评估PIM时，正确地联合使用各大评价标准和评估工具软件，结合患者的个体化情况，明确老年患者的高风险药品和注意事项，结合患者依从性评估结果，精简用药，简化疗程，给予详尽的用药方法，对于保证老年慢性病共病患者的用药安全十分重要。
（林茵）
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目前各类临床指南及专家共识主要用于解决单个疾病，对多病共存患者并不适用。若将各种指南简单叠加，常会顾此失彼，存在矛盾治疗的情况，且多药共用会因药物不良反应及老年人自身状况较差，产生潜在危害。对于多病共存的患者的治疗存在临床循证医学证据不足、用药复杂的情况，其医疗效果差，医疗风险高。
然而，当前药物治疗仍是慢性病防治的重要手段，多病共存往往需要联合用药。多病共存的患者多重用药情况不可能避免而且非常普遍。多重用药的定义目前尚未完全统一，通常是指患者同时使用5种及以上药物。因此多病共存患者的用药安全也受到越来越广泛的关注。
多学科团队通过综合评估的方法对多病共存患者的用药适当性进行评估，使患者的用药方案与药物指南、适应证、禁忌证及患者一般综合情况、预期寿命等相匹配。
1.明确是否存在多病共存。
2.明确每天是否使用5种及以上药物，若是，应做初筛试验。
（1）要求患者在就诊时告知目前的所有用药，包括处方药、非处方药、中成药、局部用药、保健用药等。
（2）将所用药物与疾病相匹配，详细记录患者每个药物的具体用法。
（3）筛选项目包括①用药过多：无相应疾病匹配的药物、无使用指征的药物等；②用药不足：有用药指征而未用药；③用药不当：有用药指征但需调整药物方案及剂量。
3.进一步处理 用药过多做减法；用药不足做加法；用药不当要调整。
制订一套适用于评估所有药物的规范，并逐一评估每种药物是否符合条件。其优点是根据患者病情对用药适当性做出个体化评估，缺点是评估者的临床知识会影响结果，不适合于大样本。
（1）每种药物的评价
1）有无适应证：主要包括①目前尚无充分的临床用药指征的药物（无适应证用药）；②只需单药治疗却使用多种药物治疗（重复治疗）；③非药物疗法更适宜；④因滥用毒品、酗酒或抽烟引发用药，即使用成瘾性药物；⑤处方瀑布，即患者用药过程中出现的药物不良反应，被评估者误认为是新出现的医学问题，进而开具新的药物来治疗不良反应，从而导致药物越用越多，如同瀑布一样。
2）有效性评估：①确立治疗目标，即预期治疗效果，依据适应证确定治疗目标后，再评价疗效。每种药物都应有明确的治疗目标。如心房颤动患者使用华法林应将INR维持在2～3（如＞75岁为1.6～2.5），应用美托洛尔应将静息心率维持在60～80次/min、中等运动心率90～110次/min。②判断是否为无效药物，包括所用的药物不是该病最有效的药物，需更换另一种更有效的药物；疾病对现用药物耐药，需更换另一种对该疾病更敏感的药物；药物剂型不适合，需更换另一剂型；患者对该药物存在禁忌证；目前疾病不符合该药物的适应证。
3）有无药物不良反应：如有ADR，需注意减量、及时停药，切勿用一种药物去治疗另一种药物的不良反应，引发“处方瀑布”。
4）价格是否合适。
（2）整个药物方案的评价
1）是否重复用药：
一方面狭义上是指同时使用2种同类药物，如血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂与血管紧张素转换酶抑制药联用，或者同时使用2种钙通道阻滞剂；另一方面广义上是指只需单药治疗，却使用多种药物治疗。药物治疗应首选单药治疗，如无效再加用其他类药物。重复用药的危害轻者造成经济损失，重者增加ADR发生风险，危及生命。
2）是否超疗程用药：
如抗过敏药物如氯雷他定、西替利嗪等连续用药应小于1月，否则易产生耐药；特立帕肽应＜2年，否则骨肿瘤风险增加；绝经者用雌激素应＜2年，否则乳腺、妇科肿瘤发病风险增加；含糖皮质激素类软膏一般使用1～2周，应＜4周，长疗程使用不仅疗效下降，还可继发药源性库欣综合征。
3）是否含ADR高危药物：
在Beers标准中，有50余种PIM，对老年人的作用弊大于利（受益/风险＜1）的是ADR高危药物。
4）药物之间的相互作用：
慢性病常见药物相互作用的潜在危害及处置详见下文。
5）患者的依从性：
需尽量简化方案，减少用药种类及用药次数。
即专家组共同制订用药指南。优点是标准明确具体，不受评估者的影响，可用于大样本，缺点是忽视个体化。
（1）Beers标准：
由美国老年医学会于1991年发布，先后进行了5次修订，在美国应用广泛，但药物未及时更新。我国在2015年发表了《中国老年人潜在不适当用药目录》，包括13大类72种药物，其中有35种药物为高风险药物、37种为低风险药物；A级24种为优先警示药物、B级48种为常规警示药物。
（2）STOPP标准和START标准：
由爱尔兰于2008年发布。STOPP于2014 年更新，包含13类81个条目；START包含7类23个条目，在欧洲应用广泛。
医师、药师、患方均应提高安全用药的认识，最大限度地减少多药联合治疗给患者带来的药源性损害。
老年人用药反应的个体差异比年轻人更为突出，用药要遵循从小剂量开始，逐渐达到适宜的个体最佳剂量。
在保证疗效的情况下，联合用药时尽量减少用药的数量及剂量，优先选择相互作用少的药物。
根据各种药物代谢动力学原理，选择药物各自的最佳服药剂量和时间，尽量延长不同药物的服药间隔时间，在确保疗效的同时降低药物相互作用引起的不良反应。
告知患者及家属所开处方中所有药物的不良反应及发生药物相互作用的可能性。
1.推广由药师和临床医师共同参与临床治疗团队的模式，鼓励药师参与临床查房、会诊和药物治疗工作。药师在充分知晓患者病情的前提下，参与药物治疗方案的制定，监测疗效与安全性及患者教育。
2.强化药师对用药安全共同负责的理念，认真审核处方或医嘱，识别潜在的用药风险或错误，减少老年患者的药源性损害。
3.向患者讲解如何发现药物的严重不良反应。
1.鼓励患者按时门诊随访，知晓自己的健康状况，一旦出现药物治疗相关不良事件，及时就诊。有条件者设立个人专用药物记录本以记录用药情况及不良反应/事件。
2.家属要协助患者提高用药依从性。老年人由于记忆力减退，容易漏服、多服、误服药物，以致难以获得疗效或加重病情。家属需定时检查老年患者用药情况，做到按时按规定剂量服药。
3.教育老年患者及其家属避免随意自我药疗，不宜凭自己的经验自作主张，随便联合用药，包括处方药、非处方药物、中成药、食品添加剂和各类保健品。不要轻信民间“偏方”和“秘方”。
关注高危患者，早期评估、及时干预，始终坚持防重于治。
根据上述评估标准，结合患者和药物特性，停用不必要的药物，包括无指征用药、重复用药、疗效不确定或无效药物、超疗程用药、治疗ADR药物（处方瀑布）、难以耐受不良反应药物、高危药物、存在相互作用潜在危害的药物等。
对于用药期间出现新的临床问题，首先应先排除药物因素，尝试减少用药，而不是采用增加治疗药物来对抗新出现的问题。由于老年患者多病共存、多重用药的现象普遍存在，因此存在发生“处方瀑布”的风险。因此，临床医生应该关注新开药物和患者当前所用药物之间可能存在的潜在相互作用，在保证疗效的情况下减少联合用药，优化治疗方案，实施处方精简，避免出现“处方瀑布”。处方精简是指减少可能导致患者损伤或不再获益的药物剂量或停药的管理过程，从而达到减少因不适当用药导致的患者损伤，改善或提高患者生活质量的目标。处方精简不仅可以最大限度发挥药物作用，还可以减少患者的医疗负担，提高患者用药依从性。但是，处方精简并不只是一个简单的减少药物种类或药量的过程，而是要综合考虑每一种药物的相关风险以及多种药物药动学和药效学相互作用的风险，根据患者的年龄、认知状态、机体状况、药物使用情况、生活质量及预后，选取合适的干预场所、干预工具及干预措施来进行个体化的实施。
用药不足的干预应遵循START标准，需要增加药物治疗的情况包括：存在可以预见的疾病风险需预防性用药（预防性治疗）；存在有用药指征而未治疗的疾病；目前方案疗效不佳需要增加药物治疗，以获得协同作用（协同增效治疗）。开药前应明确以下几个问题：①症状是否属于药源性，切勿用一种药物去治疗另一种药物的不良反应，即避免“处方瀑布”；②有无非药物疗法可替代药物治疗，需考虑治疗目标是什么，应如何评估，加药后是否利大于弊、有无药物相互作用，药物不同剂型用法在疗效和安全性上的差异等。由于多病共存多为慢性疾病，每次开药最好只增加1种，以避免发生ADR时混淆判断。在同类药物中，应选择对肝肾功能等相对安全且耐受性好的药物。
应用更安全、更易购买、性价比更高的药物进行替代。在安全性方面，氯苯那敏的ADR通常表现为镇静强、谵妄、抗胆碱能，可用氯雷他定、西替利嗪替代；非甾体抗炎药ADR通常表现为胃肠出血、肾毒性，可用对乙酰氨基酚替代；苯二氮
类药物的ADR通常表现为镇静时间长、认知受损、易跌倒、易成瘾，可用劳拉西泮、奥沙西泮替代；三环类抗抑郁药的ADR通常表现为镇静、抗胆碱能、直立性低血压、心律不齐，可用5-羟色胺选择性重摄取抑制剂或5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂替代。在购买方面，如昂贵的抗凝药物Ⅹa抑制剂（利伐沙班等）、Ⅱa抑制剂（达比加群酯）相对普及程度低，可用相对便宜且使用广泛的药物如华法林替代。
80%的ADR与剂量相关，使用药物最低有效量治疗，可以减少ADR发生的风险，在对所用药物进行剂量调整时，可参照老年人用药剂量准则：低起点、慢增量、最低有效剂量；经肾脏排泄的药物，应根据内生肌酐清除率调整剂量；临床用药应尽可能避免给药剂量过低或过高。
共病患者往往每日服用较多种类和剂量的药物，长此以往可能因为遵医嘱的意志力较薄弱，造成拒服或漏服，从而导致治疗依从性下降，易对用药安全性产生影响。对患者及其家属进行有效的健康教育能增强患者安全用药意识，从而有效提高患者安全用药依从性。健康教育不是单纯地对患者进行医学知识的灌输，还需要根据患者的个体情况制订有针对性的教育策略。通过消除患者对使用药物的抵触情绪，达到提高患者用药依从性的目的。研究证实，采用健康信念模式的健康教育可有效提高共病患者的用药依从性。医患缺乏良好有效的沟通是共病管理的障碍，不利于患者的康复，广泛开展健康教育以及医患的良好沟通能够提高患者用药依从性。因此在健康管理基础上，加强医患沟通交流，引入安全用药健康教育，能够提高疾病防治效果，改善共病患者的生活质量。
多重用药的主要原因除了多病共存需要多种药物治疗之外，还包括共病患者反复就诊于多个专科开药，但全科医生或药师未对所有药品进行统筹协调；既往就诊所开的对症药物现已无使用指征而未及时停用药；处方瀑布；患者自行购买非处方药，如非甾体抗炎药、中成药、通便药等。此外，患者高龄、低体重、存在≥6种慢性病、肌酐清除率＜50ml/min、日常活动能力受损、同时服用＞9种药物、每天服药≥12剂、高危药物、有ADR史等均增加多重用药的风险。对于全科医生及药师而言，诊疗习惯、专业知识掌握程度以及医疗保健制度的约束均会对患者的多重用药产生重要影响。下表分别列举糖尿病（表2-3-8）、高血压（表2-3-9）、血脂异常（表2-3-10）、心血管相关疾病（表2-3-11）、抗血小板药物（表2-3-12）、帕金森病（表2-3-13）、镇静催眠（表2-3-14）、抑郁/焦虑（表2-3-15）、骨质疏松/骨关节炎/痛风（表2-3-16）、抗感染（表2-3-17）、甲状腺疾病（表2-3-18）常用药物的相互作用的潜在危害及临床建议。
表2-3-8 糖尿病相关药物相互作用的潜在危害及临床建议
注：P-gp—P-糖蛋白；UGT—尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶。
表2-3-9 高血压相关药物相互作用的潜在危害及临床建议
表2-3-10 血脂调节相关药物相互作用的潜在危害及临床建议
续表
表2-3-11 心血管疾病相关药物相互作用的潜在危害及临床建议
表2-3-12 抗血小板及抗凝药相关药物相互作用的潜在危害及临床建议
表2-3-13 治疗帕金森病相关药物相互作用的潜在危害及临床建议
表2-3-14 镇静催眠相关药物相互作用的潜在危害及临床建议
表2-3-15 抗抑郁/焦虑相关药物相互作用的潜在危害及临床建议
注：MAOI—单氨氧化酶抑制剂。
表2-3-16 治疗骨质疏松/骨关节炎/痛风相关药物相互作用的潜在危害及临床建议
表2-3-17 抗感染相关药物相互作用的潜在危害及临床建议
注：MAO为单氨氧化酶。
表2-3-18 甲状腺相关药物相互作用的潜在危害及临床建议
（胡星云）
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