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根据肝炎或血吸虫病史，结合脾大、脾功能亢进、呕血、黑便、腹水、肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张、黄疸、肝脏功能异常等症状和体征，门静脉高压症的诊断不难，但没有明确肝病史的患者首次发生消化道大出血，需与以下常见引起上消化道出血的疾病鉴别。
消化性溃疡占上消化道出血的40%～50%，其中3/4由十二指肠溃疡引起。溃疡基底部慢性炎症、纤维组织增生形成瘢痕，小静脉闭塞，小动脉不易闭塞，且瘢痕组织缺乏收缩性，出血速度快、量多、不易自止，常规药物治疗，但有条件的情况下可行内镜急症止血或介入治疗止血。
应激性溃疡的病因和发病机制未完全阐明，往往有一定诱因，可能与某些药物、严重感染、创伤、烧伤、休克等有关，在这些应激状态下，胃黏膜血管痉挛收缩，血流减少，黏膜下动静脉短路开放，黏膜缺血缺氧加重，黏膜上皮损害，发生糜烂、出血。胃镜检查可确诊，一般经药物治疗可止血。
早期无症状，亦可有上腹部不适、反酸、嗳气等非特异性消化不良症状。中晚期可出现乏力、消瘦、呕血、黑便、腹痛，甚至腹水等，有时可摸到腹部肿块、左锁骨上或左腋下淋巴结肿大。胃镜检查并活检可确诊。
肝脏内局限性感染、肝癌、肝血管瘤、肝外伤、胆管癌等均有可能引起胆道出血。胆道出血常伴有不同程度的上腹部疼痛及黄疸等，可与门静脉高压引起的上消化道出血鉴别。
多由腹内压力或胃内压骤然升高，如酗酒后剧烈呕吐、妊娠呕吐、内镜检查等引起的剧烈呕吐所致，是食管下端和贲门连接处的黏膜纵行撕裂伤，并发上消化道出血，一般出血量少，可自止。