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妊娠期肝内胆汁淤积症的诊治与药学监护（微课）
妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠期特有的并发症，发病率为0.1%～15.6%，有明显的地域和种族差异，智利、瑞典及我国长江流域等地发病率较高。我国川渝地区以及长江三角洲是ICP的高发地区，发病率为4%～10%。ICP发病具有复发性和家族聚集倾向，有家族史的ICP孕妇，复发率为45%～70%。ICP的发生会增加剖宫产率，并对围产儿有严重的不良影响，可导致羊水粪染、早产、胎死宫内、新生儿颅内出血等，增加围产儿患病率和死亡率。本节内容参考国内外关于ICP的相关指南，简述ICP的基本诊治流程和药学监护中需要注意的问题。
ICP的病因及发病机制目前尚不明确，可能与环境、激素和遗传等因素有关。
流行病学研究表明，ICP发病与季节相关，冬季高于夏季。硒是一种微量元素，是谷胱甘肽过氧化物酶的活性成分，近年来智利孕妇的血硒浓度与9年前相比上升，夏季孕妇的血硒水平明显升高。这可能是智利孕妇ICP发病率有所下降以及夏季ICP发病率降低的重要因素。
研究显示，ICP多发生于妊娠晚期、多胎妊娠、卵巢过度刺激及既往服用口服避孕药者，均为高雌激素水平状态。雌激素会使肝细胞膜中的胆固醇与磷脂比例增高，影响细胞膜对胆汁的通透性，使胆汁流出受阻；雌激素可降低Na + ，K + -ATP酶活性，减少供能，影响胆汁酸的代谢；雌激素还可作用于肝细胞的雌激素受体，影响细胞蛋白质的合成，使胆汁回流增加。
ICP发病的种族和地域差异性、家族聚集性和再次妊娠的高复发性均说明遗传因素在ICP发病中起到了作用。世界各地ICP发病率有着明显差异，母亲或姐妹有ICP病史的孕妇，自身发生ICP的风险明显增高。
为主要的首发症状，初起为手掌、脚掌或脐周瘙痒，可逐渐加剧而延及四肢、躯干、颜面部；瘙痒程度各有不同，夜间加重，严重者甚至引起失眠。70%以上发生在妊娠晚期，平均发病孕周为30周，也有少数在孕中期出现瘙痒的病例。瘙痒大多在分娩后24～48小时缓解，少数在48小时以上。
出现瘙痒后2～4周部分患者可出现黄疸，黄疸发生率较低，多数仅出现轻度黄疸，于分娩后1～2周内消退。
ICP不存在原发皮损，但因瘙痒抓挠皮肤可出现条状抓痕，皮肤组织活检无异常发现。
少数孕妇可有恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性症状，极少数孕妇出现体重下降及维生素K相关凝血因子缺乏，而后者可能增加产后出血的风险。
对ICP进行分度便于临床的管理，常用指标包括瘙痒程度和起病时间、总胆汁酸（total bile acid，TBA）、肝酶、胆红素水平。目前一致公认TBA水平与围产结局密切相关。
ICP分度和临床特点见表2-10。
表2-10 ICP分度和临床特点
由于ICP在部分地区发病率较高，临床无特征性表现，因此有筛查的必要。具体推荐：①产前检查应常规询问有无皮肤瘙痒，有瘙痒者即测定并动态监测TBA。②有ICP高危因素者，孕28～30周时测定TBA和肝酶水平，测定结果正常者于3～4周后复查。TBA正常，但存在无法解释的肝功能异常也应密切随访，每1～2周复查1次。③无瘙痒症状者及非ICP高危孕妇，孕32～34周常规测定TBA水平和肝酶水平。
如出现皮肤瘙痒、黄疸、肝酶和胆红素水平升高，应测定TBA水平。
瘙痒涉及手掌和脚掌具有ICP提示性。尤其需鉴别ICP皮肤瘙痒严重导致的皮肤抓痕与其他妊娠期皮肤疾病。
TBA≥10µmol/L可诊断为ICP。
即使胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常，主要是GPT和GOT水平轻、中度升高，可诊为ICP，γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）水平也可升高，可伴血清胆红素水平升高，以直接胆红素为主。
皮肤瘙痒多在产后24～48小时消退，肝功能在分娩后4～6周恢复正常。
ICP患者的肝脏无特征性改变，肝脏超声检查仅用于排除孕妇有无肝脏系统基础疾病。
ICP产后胎盘可见母体面、胎儿面和羊膜均呈不同程度的黄色或灰色斑块；羊膜和绒毛膜有胆盐沉积；滋养细胞数量增多且细胞肿胀。
ICP的治疗目的是缓解瘙痒症状，改善肝功能，降低TBA水平，最终达到延长孕周、改善妊娠结局的目的。
ICP治疗的原则是及时发现和诊断，严密监测胎儿宫内情况，控制孕妇TBA和肝酶水平，及时发现胎儿宫内窘迫并予以处理，减少母婴并发症的发生率，改善母婴结局及预后。
在ICP孕妇的诊断明确后，药师如要做到选药合理，避免不良妊娠结局的发生，就需要具备评估患者病情的轻重和进展的能力。对于ICP的评估包括孕妇和胎儿两个方面的监测。
①主要筛查项目是TBA和肝功能。②频率：不论病情程度，每1～2周复查1次直至分娩。对程度特别严重者可适度缩短检测间隔。
至今为止，对于ICP孕妇的胎儿缺乏特异性监测指标，但仍建议通过胎动、胎儿电子监护及超声密切监测胎儿宫内情况。
1）胎动：
评估胎儿宫内状态简便的方法。胎动减少、消失或胎动频繁、无间歇的躁动是胎儿宫内缺氧的危险信号。
2）胎儿电子监护：
推荐孕32周起，对ICP孕妇每周行1次无应激试验（non-stress test，NST），重度ICP孕妇每周2次。但胎心监护存在局限性，ICP孕妇有无任何预兆胎死宫内的可能。产程初期缩宫素激惹试验对围产儿预后不良的发生有良好的预测价值，对ICP孕妇行阴道分娩时建议在产程初期常规行宫缩负荷试验。
3）脐动脉血流分析：
胎儿脐动脉血流收缩期与舒张末期最大速度比值对预测围产儿预后可能有一定意义，检测频率同NST。
4）产科超声：
在胎心监护出现不可靠的图形、难于作出确切判断时选用超声生物物理评分，但其对ICP胎儿宫内安危评判的敏感性、特异性有限。
①治疗地点。门诊治疗：妊娠<39周，轻度ICP，且无规律宫缩者。住院治疗：妊娠≥39周的轻度ICP；妊娠>36周的重度ICP；ICP伴有先兆早产者；伴有产科并发症或有其他情况需立即终止妊娠者。②健康教育。患者应情绪放松，保证充足的休息和睡眠时间，但不建议绝对卧床；低脂、易于消化饮食，保持大便通畅；适当休息，左侧卧位为主，以增加胎盘血流量，自数胎动；提高患者对ICP的警觉性，更好地进行早期诊断及治疗，维持病情稳定；患者需了解自身疾病的严重程度和所面临的风险，建立通过监测和治疗可以控制病情，取得良好围产结局的信心。
药物治疗尽可能遵循安全、有效、经济和适当的原则。至今尚无一种药物能治愈ICP，故临床以合理延长孕周为目的。无论选用何种治疗方案，治疗前必须检查胆汁酸指标系列、肝功能、胆红素及凝血功能，治疗中及治疗后需及时监测治疗效果，观察药物不良反应，及时调整用药。
研究表明，血清TBA水平越高，胎儿的不良围产结局发生率越高，降胆酸治疗对于围产结局有重要意义。
是治疗ICP的一线药物，较其他药物有明显优势，对于改善ICP孕妇的生化指标有较好的作用，也能在较短时间内减轻瘙痒症状，但停药后可出现反跳情况，继续使用会缓解。机制可能是改变胆汁酸池的成分，替代肝细胞膜上对细胞毒性大的有疏水性的内源性胆汁酸，并抑制肠道对疏水性胆酸的重吸收，降低血胆酸水平，改善胎儿环境。动物实验证明UDCA在羊水和脐带血中的蓄积量很低，对胚胎和出生的幼仔无直接损害。目前尚未发现UDCA造成人类胎儿毒副作用的围产儿远期不良影响的报道，妊娠中晚期使用安全性良好。
可作为ICP临床二线用药或联合治疗。SAM作用机制是通过依赖腺苷甲硫氨酸合成膜磷脂，降低胆固醇与磷脂的比例，恢复细胞膜的流动性和合成参与内源解毒过程的含硫化合物起作用。研究表明，SAM在改善ICP瘙痒症状及生化指标、延长孕周、降低早产率等方面有效，但停药后存在反跳。SAM的确切疗效和安全性仍需大样本、高质量的研究加以证实。尚未发现SAM对胎儿的不良影响和对新生儿的远期影响，也无研究表明SAM影响生育力，对于重度、进展性、难治性ICP患者可应用UDCA和SAM的联合治疗。
降胆酸药物的具体用法用量与注意事项见表2-11。
表2-11 降胆酸药物的用法用量与注意事项
研究表明，保肝治疗不能取代降胆酸治疗，其是ICP综合治疗的一部分。对于肝酶显著升高的ICP孕妇，在降胆酸治疗基础上可适当联用保肝药物。妊娠期常用的保肝药物有必需磷脂类如多烯磷脂酰胆碱、解毒保肝类如还原型谷胱甘肽、抗炎保肝类如复方甘草酸等。
临床常用于治疗妊娠期的肝酶异常。其主要成分为人体必需的磷脂，对膜依赖性新陈代谢、细胞再生及解毒过程起着重要作用。肝脏疾病均不可避免发生肝实质细胞和细胞器的损害，同时伴有磷脂的丢失。多烯磷脂酰胆碱通过补充人体外源性磷脂成分，结合到肝细胞膜结构中，对肝细胞的再生和重构具有非常重要的作用，并且能明显改善营养物质和电解质的跨膜过程，增加磷脂依赖性酶类的活性，同时还可为肝脏提供大量能量。此外，多烯磷脂酰胆碱还可分泌入胆汁，改善胆汁中胆固醇和磷脂的比例，增加胆汁成分的水溶性。虽然说明书中不推荐将多烯磷脂酰胆碱应用于妊娠期，但已有相关研究和专家共识指出其在妊娠期应用相对安全。
主要存在于细胞质中，是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及磷酸丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢；能促进碳水化合物、脂肪及蛋白质的代谢；还原型谷胱甘肽还可通过巯基与体内的自由基结合，促进易代谢的低毒化合物的形成，所以对部分外源性毒性物质具有减毒作用。还原型谷胱甘肽在动物实验中未见生殖毒性反应，在人类孕妇中的应用安全性尚不明确。
本药是以甘草酸苷为主要成分，辅以甘氨酸、L-半胱氨酸制成的强力肝细胞膜保肝药。复方甘草酸苷通过阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢水平，保护肝细胞膜。具体机制是通过抑制磷脂酶A 2 的活性以及抑制补体经典途径的激活而发挥抗炎作用。已有研究初步证实了复方甘草酸苷在妊娠期应用的安全性，可作为治疗妊娠合并肝脏疾病较为理想的药物。
保肝药物的用法用量与注意事项见表2-12。
表2-12 保肝药物的用法用量与注意事项
续表
包括改善瘙痒症状、产前应用维生素K减少出血风险、中药制剂等。
炉甘石类、薄荷类、抗组胺类药物对瘙痒有缓解作用。
1）局部外用药：
炉甘石类的局部外用药可暂时缓解瘙痒症状，在妊娠期可安全使用。如炉甘石洗剂，具有清凉止痒、收敛保护的作用，涂抹在皮肤患处形成一层薄膜，能抑制细菌繁殖和抵抗外界的不良刺激。
2）抗组胺类药物：
如患者不能耐受瘙痒症状，可适当使用抗组胺药。抗组胺药通过竞争性抑制组胺作用于组胺受体，对抗过敏反应所致的毛细血管扩张，降低毛细血管的通透性，缓解患者皮肤瘙痒症状。第一代抗组胺药包括马来酸氯苯那敏（B类）、赛庚啶（B类）等对中枢有明显的抑制作用，第二代抗组胺药如氯雷他定（B类）、西替利嗪（B类）等对中枢没有明显的抑制作用，两者均可用于妊娠期患者。
当伴发明显的脂肪痢或凝血酶原时间延长时，为预防产后出血，应及时补充维生素K，每日5～10mg，口服或肌内注射。
如茵陈、川芎等药物治疗ICP有一定效果。
ICP孕妇会发生无任何临床先兆的胎儿死亡，因此，选择最佳的分娩时机和方式、获得良好的围产结局是对ICP孕期管理的最终目的。关于ICP终止妊娠的时机，至今没有良好的循证医学证据，终止妊娠的时机及方法需综合考虑孕周、病情严重程度及治疗后的变化趋势来评估，遵循个体化评估的原则而实施。国内指南建议，轻度ICP：妊娠38～39周终止妊娠；重度ICP：妊娠34～37周终止妊娠，根据治疗反应、有无胎儿窘迫、双胎或合并其他母体并发症等因素综合考虑。2021年美国母胎医学会指南建议，TBA≥100µmol/L者，建议在妊娠36周时分娩，TBA＜100µmol/L者，建议在妊娠36～39周分娩；TBA＜40µmol/L者，可适当延长孕周至接近39周，对于TBA为40～100µmol/L者，应早点分娩；对于TBA≥100µmol/L，且具有以下情况之一者，可考虑在妊娠34～36周分娩：药物难以缓解的持续性瘙痒、既往因ICP于孕36周前发生死产的复发性ICP、肝功能恶化。
药师应及时评估ICP的治疗效果。口服降胆酸药物7～10天为1个疗程，根据症状是否缓解及实验室检查结果综合评估，如治疗有效，则继续口服药物治疗直至TBA水平恢复正常。如治疗效果不佳，则及时调整用药方案。
①UDCA：不良反应较小，偶见便秘、过敏、头痛、头晕、胰腺炎和心动过速。②SAM：注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸刺激性较强，可引起化学炎症反应进而导致局部浅表性静脉炎。在长期使用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸时应考虑更换注射部位，同时严格按照说明书用法，先用专用溶媒溶解后再稀释，且应缓慢滴注，避免不良反应的发生。③复方甘草酸苷注射液：可引起水钠潴留、低钾血症等，需注意监测患者的电解质水平，尤其是血钾水平。④注射用还原型谷胱甘肽：可能出现注射部位的轻度疼痛，偶见过敏。用药期间出现皮疹、面色苍白、血压下降、脉搏异常、口腔不良反应如黏膜白斑、眼部刺激感、一过性视物模糊等症状，应立即停药。
对患者进行宣教，包括治疗药物的服用方法、疗程以及妊娠期、哺乳期使用的安全性，提高用药依从性。①熊去氧胆酸片：提醒患者不宜与含铝制酸药、考来烯胺、考来替泊等合用，如果必须合用，应在服用含铝制酸药2小时以后服用本药。药品主要不良反应有腹泻、咳嗽、心慌、关节痛、荨麻疹等，如出现上述表现且难以忍受，需及时汇报医务人员。②丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片：必须整片吞服，不得咀嚼，为使药物更好地吸收和发挥疗效，建议在两餐之间服用。③多烯磷脂酰胆碱胶囊：应排除患者大豆过敏史，每日服用量不超过6粒（1 368mg），需随餐服用，以足够液体量整粒吞服，不要咀嚼。若出现胃部不适、软便和腹泻等不良反应，应及时告知医务人员。
①无论选择何种治疗方案，治疗前必须关注胆汁酸指标系列、肝功能、胆红素及凝血功能，治疗中及治疗后需及时监测治疗效果，观察药物不良反应，及时调整用药。②密切注意患者胎动、宫缩、阴道流血及流液、腹痛等情况。③及时了解最新的指南和文献报道，熟悉处理方法。④制订具体用药方案时，根据药物的药动学/药效学特点，以及患者的病理生理状况、药物过敏史、肝肾等重要器官功能进行评估，给临床提出个体化的治疗建议。⑤关注药物相互作用与配伍禁忌。例如提醒护士多烯磷脂酰胆碱注射液与注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸存在配伍禁忌，联合用药时应分别滴注，且需冲管或换管，冲管应使用5%或10%葡萄糖注射液、5%木糖醇注射液等非电解质溶液。若出现药品析出或药品理化性质发生改变，必须加以注意并及时处理。
患者，女性，26岁，身高159cm，孕前体重62kg，现体重73kg。
2020年9月28日
停经34周，发现肝功能异常1天。
患者停经30 + 天自测尿妊娠试验阳性，孕早期否认阴道流血、腹痛等先兆流产保胎史。2020年5月8日于我院行经阴道宫颈环扎术。6月1日外院查自身抗体阴性，右肾轻度积水，右肾结石，左肾囊肿。孕期外院定期产检，结构筛查无异常，无创DNA低风险，OGTT：5.84-9.45-7.41mmol/L，8月5日于外院调整血糖，监测血糖控制尚可，查血红蛋白89g/L，铁蛋白204ng/ml，超声示脂肪肝、脾大。8月12日患者至我院就诊，查CD55/59正常范围，直接及间接抗人球蛋白试验阴性，网织红细胞7%，未继续其他相关检查。患者现停经34周，外院产检示GPT 231U/L，总胆红素（total bilirubin，TBIL）39.4µmol/L，TBA 33µmol/L，无皮肤瘙痒，无食欲下降，患者转至我院，门诊拟“晚孕，肝功能损害”收入院。现无恶心厌油、反酸、呕吐等，无腹痛、腹胀，无阴道流血、流液，自数胎动好。
2015年孕5个月余出现产兆后自然流产一次，2016年孕4个月余出现产兆后自然流产一次，2020-05-08于我院行经阴道宫颈环扎术。
初潮14岁，平素月经规律，6/30天，量适中，无痛经，白带正常，G3P0。
无吸烟、嗜酒等不良嗜好。
父亲健在，母亲健在。家族中无类似患者，否认家族遗传病。无静脉血栓栓塞症家族史。
否认药物、食物过敏史。
T 36.2℃，P 100次 /min，R 20次 /min，BP 114/84mmHg。神志清，精神可，全身皮肤黏膜及巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及。颈软无抵抗，气管居中，两肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率100次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音。腹膨隆，未及宫缩，肝脾肋下未及。脊柱及四肢无明显畸形，双下肢轻度水肿，生理反射存在，病理反射未引出。宫高31cm，腹围107cm，胎方位LOA，胎心率140次/min，强度中，先露头，未衔接。
2020年8月7日B超：脂肪肝、脾大。
2020年9月28日肝功能：GPT 231U/L，TBIL 39.4µmol/L，TBA 33µmol/L。
1.晚孕（G3P0，孕34周，待产，LOA）
2.妊娠期肝内胆汁淤积症
3.妊娠合并肝损害
初始治疗方案：
见表2-13。
表2-13 初始治疗方案用药记录
主诉：
患者孕34 +1 周，现一般情况可，无皮肤瘙痒、恶心呕吐，无腹痛、腹胀，无阴道流血、流液，自数胎动好。
查体：
今晨体温正常，神志清，精神可，全身皮肤黏膜及巩膜未见黄染，浅表淋巴结未触及。颈软无抵抗，气管居中，两肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音。腹膨隆，肝脾肋下未及。脊柱及四肢无明显畸形，生理反射存在，病理反射未引出，胎心率140次/min。
辅助检查：
血常规：WBC 10.1×10 9 /L，N% 84.8%，RBC 3.17×10 12 /L，Hb 101g/L，PLT 132×10 9 /L。
凝血五项：PT 11.9秒，INR 1.04，APTT 24.0秒，TT 17.2秒。
尿常规：亚硝酸盐阴性，尿蛋白（++），尿葡萄糖阴性，尿酮体（+），尿潜血阴性，白细胞 263 个 /μl，红细胞 17 个 /μl。
糖化血红蛋白4.2%。
自身肝抗原谱：抗线粒体M2型抗体（−），抗丙酮酸脱氢酶复合物（−），抗酸性磷酸化核蛋白100抗体（−），抗早幼粒细胞白血病抗体（−），抗核包膜糖蛋白210抗体（−），抗Ro-52抗体（−），抗肝肾微粒体-1抗体（−），抗肝细胞溶质抗原-1抗体（−），抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（−）。
生化全套：GPT 267.6U/L，GOT 255.2U/L，LDH 299U/L，TBIL 33.2µmol/L，DBIL 25.5µmol/L，TP 58.2g/L，ALB 32.4g/L，GLB 25.8g/L，TBA 63.2µmol/L，葡萄糖4.53mmol/L，BUN 4.4mmol/L，CRE 50µmol/L，UA 392µmol/L。
治疗方案：
同初始治疗方案。
主诉：
自感良好，胎动好，无腹痛、腹胀，无阴道流血、流水症状。饮食及二便正常，夜间入眠间断。
查体：
患者神志清，精神可，T 36.2℃。心肺未闻及异常，腹膨隆，无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢未及明显水肿。胎心率150次/min，昨日16:00血糖提示：空腹5.8mmol/L，早餐后2小时6.7mmol/L，午餐后2小时9.9mmol/L，晚餐后2小时8.3mmol/L。
辅助检查：
尿微量白蛋白测定：尿微量白蛋白32.9ng/L，尿肌酐2 693µmol/L，尿微量白蛋白/肌酐108.0ng/g。
治疗方案：
同初始治疗方案。
主诉：
患者现孕34 +5 周，无不适主诉，饮食睡眠可，自诉胎动好。
查体：
晨体温正常，血压95/60mmHg。心肺未闻及异常，腹膨隆，无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢未及明显水肿。胎心率145次/min，昨日四点血糖提示：空腹5.3mmol/L，早餐后2小时7.5mmol/L，午餐后2小时6.5mmol/L，晚餐后2小时6.4mmol/L。
辅助检查：
肝功能：GPT 336.8U/L，GOT 249.9U/L，TBIL 20.1µmol/L，DBIL 14.1µmol/L，TP 58.8g/L，ALB 33.8g/L，TBA 20.4µmol/L。
治疗方案：
加用：注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1g+0.9%氯化钠注射液100ml i.v.gtt. q.d.
主诉：
现孕34 +6 周，昨日已将宫颈环扎线拆除。患者自诉：自感胎动好，偶发下腹不适，无阴道出血及排液。无其他不适主诉。饮食、睡眠及二便正常。
查体：
患者神志清，精神好，晨体温36.7℃，血压112/71mmHg。心肺未闻及异常，腹膨隆，无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢未及明显水肿。胎心率142次/min。昨日四点血糖提示：空腹5.6mmol/L，早餐后2小时9.4mmol/L，午餐后2小时7.2mmol/L，晚餐后2小时7.2mmol/L。
辅助检查：
无。
治疗方案：
未调整，同上。
主诉：
现孕35 +3 周，自感胎动好，无明显下腹不适，无阴道出血及排液。无其他不适主诉。一般情况良好，饮食、睡眠及二便正常。
查体：
晨体温正常。心肺未闻及异常，腹膨隆，无宫缩，无阴道排液症状。胎心率148次/min。餐后2小时血糖：5.9-6.8-7.1mmol/L，空腹血糖：5.5mmol/L。
辅助检查：
生化全套：GPT 256.9U/L，GOT 205.0U/L，TBIL 16.9µmol/L，DBIL 12.3µmol/L，TP 57.7g/L，ALB 34.6g/L，TBA 29.9µmol/L，葡萄糖 4.35mmol/L，BUN 4.6mmol/L，CRE 55µmol/L，UA 440µmol/L。
治疗方案：
未调整，同上。
主诉：
现孕35 +4 周，自感胎动好，无明显下腹不适，无阴道出血及排液。无其他不适主诉。一般情况良好，饮食、睡眠及二便正常。
查体：
晨体温正常。心肺未闻及异常，腹膨隆，无宫缩，无阴道排液症状。
辅助检查：
生化全套：GPT 242.5U/L，GOT 187.6U/L，TBIL 15.9µmol/L，DBIL 12.4µmol/L，TP 58.3g/L，ALB 33.1g/L，TBA 34.6µmol/L，K + 3.39mmol/L，CRP 4.5mg/L。
治疗方案：
加用：10%氯化钾注射液20ml p.o. once
主诉：
现孕35 +6 周，自感胎动好，无明显下腹不适，无阴道出血及排液。无其他不适主诉。一般情况良好，饮食、睡眠及二便正常。
查体：
晨体温正常。心肺未闻及异常，腹膨隆，无宫缩，无阴道排液症状。胎心率148次/min，昨日16:00血糖：5.7-6.3-6.3-7mmol/L，今晨空腹血糖：6mmol/L。
辅助检查：
尿常规：尿胆原阴性（−），尿蛋白弱阳性（±），白细胞40个/μl，上皮细胞14 个 /μl。
治疗方案：
调整：熊去氧胆酸胶囊增加剂量为0.5g p.o. b.i.d.
主诉：
现孕36 +3 周，自感胎动好，无明显下腹不适，无阴道出血及排液。无其他不适主诉。一般情况良好，饮食、睡眠及二便正常。
查体：
晨体温正常。心肺未闻及异常，腹膨隆，无宫缩，无阴道排液症状。胎心率140次/min。
辅助检查：
网织红细胞计数5.37%。
血细胞形态学分析：中性中幼粒细胞1%，中性晚幼粒细胞1%，中性杆状核粒细胞4%，中性分叶核粒细胞66%，嗜碱性粒细胞1%，淋巴细胞25%，单核细胞2%。细胞形态分析：成熟红细胞检查未见异常，染色好。
生化全套：GPT 177.9U/L，GOT 129.1U/L，TBA 25.1µmol/L，TG 7.31mmol/L，TC 8.75mmol/L。
治疗方案：
多烯磷脂酰胆碱注射液调整为多烯磷脂酰胆碱胶囊456mg p.o. t.i.d.
注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸调整为丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片0.5g p.o. b.i.d.
主诉：
现孕37周，自感胎动好，无明显下腹不适，无阴道出血及排液。无其他不适主诉。一般情况良好，饮食、睡眠及二便正常。
查体：
晨体温正常。心肺未闻及异常，腹膨隆，无宫缩，无阴道排液症状。胎心率142次/min。
辅助检查：
凝血五项：FIB 6.5g/L，D-dimer 1.09mg/L。
血常规：RBC 3.04×10 12 /L，Hb 95g/L，HCT 29.1%，PLT 123×10 9 /L。
生化全套：GPT 127.1U/L，GOT 82.1U/L，TBA 24.0µmol/L。
治疗方案：
未调整，同上。
主诉：
现孕37 +3 周，自感胎动好，无明显下腹不适，无阴道出血及排液。无其他不适主诉。一般情况良好，饮食、睡眠及二便正常。
查体：
晨体温、血压正常。心肺未闻及异常，腹膨隆，无宫缩，无阴道排液症状。胎心率140次/min。
辅助检查：
血常规：WBC 10.0×10 9 /L，N% 82.6%，RBC 3.19×10 12 /L，Hb 98g/L，HCT 29.7%，PLT 130×10 9 /L。
尿常规：尿酮体（−），尿蛋白（+）。
凝血五项：APTT 24.9秒，FIB 5.7g/L，D-dimer 1.12mg/L。
生化全套：GPT 56.4U/L，GOT 38.4U/L，TP 59.3g/L，TBA 14.6µmol/L，CRE 53µmol/L，UA 387µmol/L，TG 7.58mmol/L，TC 7.92mmol/L。
治疗方案：
停所有医嘱，出院。
1.妊娠期肝内胆汁淤积症
2.妊娠合并肝损害
3.晚孕（G3P0，孕37 +3 周，待产，LOA）
熊去氧胆酸胶囊500mg p.o. b.i.d.
多烯磷脂酰胆碱胶囊456mg p.o. t.i.d.
丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片0.5g p.o. b.i.d.
问题1：结合病史，请分析患者妊娠期肝内胆汁淤积症的诊断依据及治疗目标是什么？
答案要点：
1.根据《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）》，ICP的诊断要点为：①出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒，瘙痒涉及手掌和脚掌具有ICP提示性。尤其需鉴别ICP皮肤瘙痒严重导致的皮肤抓痕与其他妊娠期皮肤疾病。②空腹血TBA水平升高，TBA≥10μmol/L可诊断为ICP。③胆汁酸水平正常者，即使TBA水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常，主要是GPT和GOT水平轻、中度升高，可诊为ICP，γ-GT水平也可升高，可伴血清胆红素水平升高，以直接胆红素为主。④皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常，皮肤瘙痒多在产后24～48小时消退，肝功能在分娩后4～6周恢复正常。
2.对ICP严重程度的判断 ①轻度：10μmol/L≤TBA＜40μmol/L；临床症状以皮肤瘙痒为主，无明显其他症状。②重度：TBA≥40μmol/L；临床症状：瘙痒严重；伴有其他情况，如多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性ICP、曾因ICP致围产儿死亡者；早发型ICP：国际上尚无基于发病时间的ICP分度，但早期发病者其围产儿结局更差，也应该归入重度ICP中。
3.患者入院时TBA为33μmol/L，无皮肤瘙痒、恶心呕吐等症状，符合轻度ICP诊断。治疗目标为缓解瘙痒症状，改善肝功能，降低TBA水平，最终达到延长孕周、改善妊娠结局的目的。
问题2：结合病史，分析该患者初始熊去氧胆酸胶囊和多烯磷脂酰胆碱注射液用药方案是否合理？
答案要点：
1.根据《妇产科学》（第9版）和《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）》，UDCA是治疗ICP的一线药物，较其他药物有明显优势，对于改善ICP孕妇的生化指标有较好的作用，也能在较短时间内减轻瘙痒症状，在妊娠中晚期使用安全性良好。推荐剂量为15mg/（kg·d），分3～4次口服，常规剂量疗效不佳，而又未出现明显不良反应时，可加大剂量为每日1.5～2.0g。
2.根据2017年《多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识》，治疗ICP时，在常规药物治疗基础上加用多烯磷脂酰胆碱可进一步改善肝脏生化指标，改善妊娠结局，多烯磷脂酰胆碱可用于治疗妊娠期合并肝酶异常。虽然说明书不建议将其在妊娠期应用，但已有研究证实了多烯磷脂酰胆碱在妊娠期应用生物安全性，该专家共识对此进行了总结。多烯磷脂酰胆碱注射液不可用电解质溶液（生理氯化钠溶液、林格液等）稀释，若要配置静脉输液，只能用不含电解质的葡萄糖溶液稀释（如5%/10%葡萄糖溶液）。其中注射剂型的多烯磷脂酰胆碱因辅料中含有苯甲醇，不建议用于孕妇。
3.患者体重为73kg，根据15mg/（kg·d）的UDCA用法用量，每日可用熊去氧胆酸胶囊为1 095mg，初始应用熊去氧胆酸胶囊0.25g p.o. t.i.d.，观察疗效，合理。患者应用多烯磷脂酰胆碱注射液465mg+5%葡萄糖注射液250ml i.v.gtt.q.d.，符合2017年《多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识》推荐，考虑到多烯磷脂酰胆碱注射液的妊娠期应用安全性，不宜长期应用，短期用于紧急降肝酶合理。
问题3：该患者2020年10月11日增加熊去氧胆酸胶囊剂量是否合理？
答案要点：
1.根据《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）》，UDCA推荐剂量为15mg/（kg·d），分3～4次口服，常规剂量疗效不佳，而又未出现明显不良反应时，可加大剂量为每日1.5～2.0g。
2.患者2020年9月28日入院TBA 33µmol/L，应用熊去氧胆酸胶囊0.25g p.o. t.i.d.降胆酸治疗。9月29日TBA 63.2µmol/L，10月3日TBA 20.4µmol/L，10月8日TBA 29.9µmol/L，10月9日TBA 34.6µmol/L，经13天的降胆酸治疗，TBA仍未恢复至正常水平，且10月份以来呈上升趋势。于10月11日增加熊去氧胆酸胶囊为0.5g p.o. b.i.d.，每日剂量为1g，未超过2g的最大剂量，合理。
问题4：评价该患者2020年10月15日将多烯磷脂酰胆碱注射液调整为多烯磷脂酰胆碱胶囊456mg p.o. t.i.d.，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸调整为丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片0.5g p.o. b.i.d.的给药方案调整。
答案要点：
1.根据2017年《多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识》和药品说明书，多烯磷脂酰胆碱注射液辅料中含有苯甲醇，可能穿过胎盘屏障，对胎儿造成不良影响，不宜长期应用。患者10月9日GPT 242.5U/L，GOT 187.6U/L，TBA 34.6µmol/L，10月 15日 GPT 177.9U/L，GOT 129.1U/L，TBA 25.1µmol/L，肝酶和TBA呈下降趋势，及时将多烯磷脂酰胆碱注射液更换为多烯磷脂酰胆碱胶囊口服，多烯磷脂酰胆碱胶囊安全性较好，偶有消化道症状，极罕见过敏。剂型的改变有利于规避多烯磷脂酰胆碱注射液辅料中苯甲醇对胎儿造成不良影响的风险。
2.根据2017年《多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识》和药品说明书，多烯磷脂酰胆碱胶囊的用法用量为12岁以上儿童、青少年和成年人456mg t.i.d.。每日服用量不能超过1 368mg。服用一段时间后，可减至228mg t.i.d.的维持剂量。需随餐服用，以足够量液体整粒吞服，不要咀嚼。患者2020年10月15日将多烯磷脂酰胆碱注射液调整为多烯磷脂酰胆碱胶囊456mg p.o. t.i.d.，用法用量均合理。
3.根据《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）》，建议SAM作为ICP临床二线用药或联合治疗。剂量为：静脉滴注每日1g，疗程12～14天；口服500mg b.i.d.。尚未发现SAM存在对胎儿的毒副作用和对新生儿远期的不良影响。患者2020年10月3日至10月14日应用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1g+0.9%氯化钠注射液100ml i.v.gtt. q.d.，疗程已满12天。2020年10月15日TBA较前有所改善，调整为口服剂型的丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片0.5g p.o.b.i.d.合理，便于患者用药。
问题5：请从用药指导、生活方式干预及监测随访几个方面介绍，在该患者出院时，应对其进行哪些出院教育？
答案要点：
1.用药指导
（1）交代患者多烯磷脂酰胆碱胶囊需随餐服用，用足够量的液体整粒吞服，不能咀嚼；丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片必须整片吞服，不得嚼碎，为使本品更好地吸收和发挥疗效，建议在两餐之间服用。
（2）不良反应方面，关注熊去氧胆酸胶囊可能造成稀便、腹泻等胃肠道紊乱，出现胆结石钙化的肝胆功能紊乱；多烯磷脂酰胆碱胶囊可能造成胃肠道紊乱，例如胃部不适的主诉、软便和腹泻；丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片偶可引起昼夜节律紊乱，其他主要不良反应有头晕、恶心、腹痛、腹泻、过敏反应、焦虑、血管性水肿和皮肤变态反应等。
2.生活方式干预及监测随访
（1）生活上选择低脂、易于消化饮食，尽可能选择低血糖指数的碳水化合物，实行少量多餐制，适量活动，适当休息。
（2）左侧卧位为主，以增加胎盘血流量，自数胎动。
（3）定期产检，每周1次，定期胎心监护，复查生化指标，关注TBA和肝酶水平。
（梅洪梁 葛卫红）
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