第一节
异位妊娠

受精卵在子宫腔以外着床称为异位妊娠，习惯称宫外孕。异位妊娠以输卵管妊娠最为常见（占95%），少见的还有卵巢妊娠、腹腔妊娠、宫颈妊娠、阔韧带妊娠。异位妊娠是妇产科常见的急腹症，在妊娠早期妇女中的发病率为2%～3%，在英国，异位妊娠的发病率约11/1 000，估计每年约有11 000例异位妊娠患者被确诊。近年来异位妊娠病死率有所下降，得益于疾病的早期诊断和治疗。本节内容参考国内外关于异位妊娠的相关指南，简述异位妊娠的基本诊治流程和药学监护中需要注意的问题。

一、病因及病理生理学

输卵管妊娠以壶腹部妊娠最为多见，约占78%，其次为峡部、伞部，间质部妊娠较少见。病因主要有输卵管炎症、输卵管妊娠史或手术史、输卵管发育不良或功能异常、辅助生殖技术、避孕失败或其他原因。发病机制：关于输卵管妊娠的研究已发现了数种可能影响胚泡植入的因素。

病理表现：①慢性输卵管炎，在高达90%的异位妊娠手术标本中可观察到输卵管病变，尤其是慢性输卵管炎。一项研究纳入231例异位妊娠女性，经阴道超声显示，近95%的患者有附件异常，最常见为非特异性附件肿块。②峡部结节性输卵管炎，峡部结节性输卵管炎发生于约10%的输卵管妊娠患者。一项纳入84例输卵管妊娠的组织病理学研究发现，在半数壶腹部妊娠中，孕囊位于输卵管腔内。③血清或细胞外因素，一些因素（如凝集素、整合素、基质降解堆积物、前列腺素类、生长因子、细胞因子和调节蛋白）可能会导致受精卵在输卵管中过早植入。④胚胎因素，一项研究显示在不足10%的输卵管妊娠中发现了胎心搏动。输卵管妊娠患者中也发现了胎儿染色体和解剖异常。但是，染色体异常很可能不是异位妊娠的重要病因。

二、分类、临床表现及诊断

（一）异位妊娠分类和临床表现

异位妊娠根据发生位置分为输卵管妊娠、宫颈妊娠、卵巢妊娠、腹腔妊娠、阔韧带妊娠等，输卵管妊娠占异位妊娠的90%以上，因此本小节重点讲述输卵管妊娠。

输卵管妊娠的临床表现与受精卵着床部位、是否流产或破裂以及出血量多少和时间长短等有关。在输卵管妊娠早期，若尚未发生流产或破裂，常无特殊的临床表现，其过程与早孕或先兆流产相似。输卵管妊娠的症状和体征：输卵管妊娠的临床症状、体征表现缺乏特异性。常见症状：停经、腹痛、阴道流血。其他症状：乳房胀痛、胃肠道症状、头晕、晕厥、肩部放射痛、泌尿系统症状、阴道组织物排出、肛门坠胀感及排便疼痛等。常见体征：盆腔压痛、附件区压痛、腹部压痛、宫颈举痛。其他体征：面色苍白、腹胀、子宫增大、直立性低血压、休克、心动过速（＞100次/min）或低血压（＜100/60mmHg）。

（二）诊断

1.超声诊断

经阴道超声提示附件区可见含有卵黄囊和/或胚芽的宫外孕囊，可明确诊断异位妊娠。若发现附件区独立于卵巢的肿块或包含低回声的肿块，应高度怀疑为异位妊娠，其诊断异位妊娠的敏感度87.0%～99.0%，特异度94.0%～99.9%。超声检查发现子宫腔内囊性结构提示宫内妊娠，但也有可能为“假孕囊”（宫腔积液或积血），约20%的异位妊娠患者超声检查可见“假孕囊”。临床上很难区分“假孕囊”与早期宫内妊娠囊。当患者妊娠试验阳性，子宫腔内见无回声囊性结构，附件区未见包块，则确诊为异位妊娠的概率为0.02%，宫内妊娠的概率为99.98%。早孕妇女在初次超声检查时不能确定妊娠部位，归类为未知部位妊娠。

2.血清人绒毛膜促性腺激素（hCG）

单次血清hCG浓度测定无法判断妊娠活性与部位，应结合患者的病史、临床表现和超声检查以协助诊断异位妊娠。

（1）血清hCG超声阈值：

血清hCG超声阈值是当血清hCG水平超过一特定界值时超声检查可显示正常宫内妊娠，此界值即为血清hCG超声阈值。以往文献报道血清hCG阴道超声阈值为1 500～3 000IU/L。当血清hCG值超过超声阈值，而超声检查未发现宫内妊娠囊，则提示早期妊娠流产或异位妊娠，多胎妊娠孕妇的血清hCG值在任何孕周均高于同孕龄单胎妊娠孕妇，在超声确诊时其血清hCG值往往高于2 000IU/L。因此，如果血清hCG超声阈值应用于异位妊娠的诊断，阈值应予以提高至3 500IU/L，以避免误诊以及可能的正常宫内妊娠终止。

（2）血清hCG水平变化趋势：

连续的血清hCG测定有助于区分宫内与异常妊娠。如果临床检查结果提示为异常妊娠，推荐血清hCG在第1次测定48小时后（不短于48小时）重复测定。后续的测定根据血清hCG变化曲线相隔2～7天监测1次。正常宫内妊娠的血清hCG间隔48小时最低增幅取决于其初始血清hCG值：初次检测值较高时，其血清hCG增长幅度较小；初始血清hCG值低于1 500IU/L时最小增幅为49%；处于1 500～3 000IU/L者为40%；超过3 000IU/L者为33%。早期妊娠中血清hCG水平间隔48小时上升幅度低于最小增幅，应高度怀疑异常妊娠（异位妊娠或早期妊娠流产），99%的正常宫内妊娠其血清hCG上升高于最小增幅。血清hCG水平下降提示妊娠流产，可随访监测，而无须考虑妊娠的部位。可疑异位妊娠患者其血清hCG水平呈下降趋势需要随访血清hCG直至非孕水平，在血清hCG下降过程中或血清hCG水平极低时亦可发生输卵管妊娠破裂。

（3）妊娠部位血清与静脉血清hCG的比值：

腹腔血与静脉血hCG比值（Rp/v-hCG），以Rp/v-hCG>1.0作为标准，可以帮助快速准确诊断输卵管妊娠，同时对于宫内妊娠合并腹腔积血（黄体破裂、出血性输卵管炎）的患者可以避免不必要的干预，减少意外的宫内妊娠终止。对于腹腔镜或经腹探查术中未见异位妊娠孕囊的患者，如果Rp/v-hCG>1.0，则需仔细探查腹腔，以避免腹腔妊娠导致的严重并发症发生。80%～90%的异位妊娠有阴道流血症状，可采用RP/c-hCG>1.0为标准诊断输卵管妊娠，较诊断性刮宫术后判别有无绒毛或随访血清hCG可缩短诊断时间。

三、治疗目的及原则

（一）治疗目的

异位妊娠治疗目的是降低妊娠早期死亡率及并发症，保障孕妇生命安全。

（二）治疗原则

1.治疗方法

异位妊娠的治疗包括手术治疗、药物治疗和期待治疗。

（1）手术治疗：

根据是否保留患侧输卵管分为保守手术和根治手术。①对于有生育要求的年轻妇女，特别是对侧输卵管已经切除或者有明显病变的患者，可以进行保守手术治疗，医师可根据患者具体情况选择手术方式；②对于无生育要求，且发生内出血并发休克的急症患者可以进行根治手术。

（2）药物治疗：

采用化学药物治疗，主要用于病情稳定的输卵管妊娠患者及保守性手术后发生持续性异位妊娠者。化疗必须用于异位妊娠确诊和排除宫内妊娠的患者。

（3）期待治疗：

期待治疗纳入标准为无腹痛或合并轻微腹痛的病情稳定患者，超声未提示有明显的腹腔内出血，输卵管妊娠肿块平均直径不超过30mm且没有心管搏动，血清hCG水平<1 000～2 000IU/L，根据病情，血清hCG随访时间间隔为2～7天，随访至非孕状态。如果随访期间患者出现明显腹痛，血清hCG持续上升或血清hCG水平大于2 000IU/L，则需进一步治疗。

2.异位妊娠药物治疗的原则

①一般情况良好，无活动性腹腔内出血；②妊娠囊最大直径＜4cm；③血β-hCG＜2 000IU/L；④B超未见胚胎原始心管搏动；⑤肝、肾功能及红细胞、白细胞、血小板计数正常；⑥选用甲氨蝶呤为药物保守治疗方案时，应无甲氨蝶呤禁忌证。

四、药物治疗及药学监护

（一）常用药物治疗方案

1.治疗药物

甲氨蝶呤（MTX）是治疗输卵管妊娠最常用的药物。MTX适用于输卵管妊娠诊断明确或者临床高度疑似，排除了正常宫内妊娠的病情稳定患者，并且无MTX治疗的绝对禁忌证。

2.MTX治疗的适应证

生命体征平稳；低血清hCG水平（理想者低于1 500IU/L，最高可至5 000IU/L）；输卵管妊娠未破裂；无明显腹腔内出血；输卵管肿块小于35～40mm，未见心管搏动；具备随访条件。

3.MTX治疗方案

目前文献报道有3种MTX治疗方案用于治疗异位妊娠：①单剂量方案；②两次剂量方案；③多剂量方案。MTX治疗成功可能取决于使用的MTX治疗方案和患者治疗初的血清hCG水平。单剂量与多剂量方案治疗成功率相似，多剂量方案的不良反应明显增加。两次剂量和单剂量方案的治疗成功率和不良反应相似。但两次剂量方案对初始高血清hCG水平的患者有更高的成功率。具体用药方案见表2-1。

（二）药学监护要点

1.疗效评估

MTX治疗后需连续监测血清hCG水平直至正常非孕水平。治疗失败患者若治疗前未行诊断性刮宫则应高度警惕正常宫内妊娠的可能。除非有明确的输卵管妊娠证据，否则在重复MTX治疗或手术治疗前应考虑行刮宫术。药物治疗后血清hCG恢复至正常水平一般需要2～4周，最长可至8周。

2.药物不良反应监测

MTX的不良反应与治疗剂量和持续时间有关。MTX主要对增生活跃的组织（如骨髓、胃肠道黏膜和呼吸道上皮）有影响，严重不良反应为骨髓抑制、肺纤维化、非特异性肺炎、肝硬化、肾衰竭和胃溃疡等。最常见的不良反应有胃肠道反应（肠胀气、恶心呕吐、口腔炎）等。肝酶暂时轻度升高是少见的不良反应，在停药后自然下降。脱发是罕见的不良反应。肺炎病例也有报道，故建议患者须向医生或药师报告用药过程中出现的发热或呼吸系统症状。

3.MTX治疗的注意事项及影响

对患者进行宣教，包括治疗药物的使用方法、疗程以及不良反应的防范，提高用药依从性。应告知接受MTX治疗的患者输卵管妊娠破裂的风险，以及MTX具有潜在的导致宫内胎儿死亡或致畸风险。建议患者在MTX治疗期间避免服用降低药效的含叶酸的药品、保健品、食品和非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）。医生应尽量减少不必要的妇科和超声检查，患者应避免剧烈运动和性行为直至痊愈，以避免输卵管妊娠破裂。建议患者在接受MTX治疗的最后一次剂量至少3个月后再妊娠。MTX治疗不会对患者的后续生育结局或卵巢储备功能产生不良影响。

五、案例

病历摘要：

基本信息：

患者，女性，31岁，身高162cm，现体重48kg。

入院时间：

2020年6月11日

主诉：

停经1个月余，异常阴道流血10 ⁺ 天。

现病史：

患者平素月经规则，月经周期5～6/28天，LMP：2020-04-25。2020-05-21患者出现少量阴道出血，05-29就诊当地医院查血清hCG 205mIU/ml，05-31少量阴道流血，无腹痛等其他不适；06-01查B超提示：宫内见欠规则回声18mm×8mm，查血清hCG 234.7mIU/ml，考虑生化妊娠，予以口服益母草治疗。06-01至06-06仍有少量阴道出血，较前增多，06-06晚阴道流血增多，伴血块，诉有少量白色组织排出，直径约2cm（具体不详），查血清hCG 255.7mIU/ml，B超提示宫内未见明显孕囊，后穹隆见无回声区39mm×14mm×26mm；06-08查血清hCG 352mIU/ml，06-10查血清hCG 357mIU/ml，B超均未见明显异常；06-06至06-09阴道流血，量如月经，轻微腹痛。今少量阴道流血，色淡红，为进一步治疗，就诊我院，B超提示：目前宫内妊娠证据不足，右侧混合块，输卵管来源可能。目前患者无腹胀腹痛，少量阴道流血，急诊拟“异位妊娠可能”收入院。患者起病以来，偶觉下腹隐痛，无咳嗽，无恶心呕吐等不适，无尿频尿急，大便正常，无肛门坠胀感。

既往史：

无。

月经婚育史：

初潮14岁，平素月经规则，月经周期5～6/28天，LMP：2020-04-25。

个人史：

出生安徽六安，现居住上海，未去过疫源地；教师；无工业毒物放射物接触史；饮食起居规律，无烟酒等特殊嗜好；无不洁性交史，无性传播疾病史；已婚，配偶体健。

家族史：

否认家族性肿瘤、遗传性病史。

过敏史：

克林霉素过敏。

查体：

T 37.1℃，P 90次 /min，R 18次 /min，BP 112/82mmHg。体格检查正常，心肺无殊。外阴已婚式，阴道畅，宫体前位，无压痛。

辅助检查：

血常规：中性粒细胞72%，白细胞7.70×10 ⁹ /L，血红蛋白135g/L，血小板224×10 ⁹ /L，中性粒细胞数 5.57×10 ⁹ /L；β-hCG 515.31mIU/ml；谷丙转氨酶（GPT）15U/L，谷草转氨酶（GOT）19U/L，肌酐47μmol/L。

胸片/胸透：双肺下结节，随访。

妇科常规彩色超声（经阴道）：子宫后位；子宫长径50mm，左右径52mm，前后径46mm；子宫形态规则；子宫回声欠均匀；肌层彩色血流星点状，内膜厚度6mm；无宫内节育器（IUD）；宫颈长度29mm；右卵巢大小27mm×22mm×18mm，见黄体样结构，其旁中低回声区25mm×20mm×15mm；盆腔积液，后陷凹16mm。诊断结论：目前宫内妊娠证据不足。右侧混合块，输卵管来源可能。

入院诊断：

异位妊娠（可能）

诊治过程：

2020-06-11（入院当天）

初始治疗方案：

见表2-2。

2020-06-12（入院第2天）

主诉：

无不适，一般情况可。

查体：

生命体征平稳，T 37.1℃，无阴道流血。

辅助检查：

β-hCG 592.54mIU/ml↑；新型冠状病毒核酸检测、HIV抗体阴性；肝炎标志物检测、电解质、凝血血栓检测无异常。

治疗方案：

加用：甲氨蝶呤注射液75mg i.m. s.t.

2020-06-15（入院第5天）

主诉：

一般情况好，未诉特殊不适。

查体：

生命体征平稳，T 37.3℃，P 80次/min，R 18次/min，SpO ₂ 98%，BP 120/80mmHg，心肺（−），腹软，全腹无明显压痛、反跳痛。

辅助检查：

妇科腔内彩色超声提示目前宫内妊娠证据不足。右侧混合块，输卵管来源可能。β-hCG 820.50mIU/ml↑。

治疗方案：

继续按疗程治疗，复查hCG。

2020-06-18（入院第8天）

主诉：

一般情况好，未诉特殊不适。

查体：

生命体征平稳，T 37.0℃，P 80次/min，R 18次/min，SpO ₂ 98%，BP 120/80mmHg。心肺（−），腹软，全腹无明显压痛、反跳痛。

辅助检查：

β-hCG 742.87mIU/ml↑。

治疗方案：

复查妇科腔内彩色超声提示包块无明显增减，再次MTX肌内注射化疗，加用“甲氨蝶呤注射液75mg i.m. s.t.”。

2020-06-22（入院第12天）

主诉：

一般情况可，无不适。

查体：

生命体征平稳，心肺（−），腹软，全腹无明显压痛、反跳痛。

辅助检查：

β-hCG 430.05mIU/ml↑

治疗方案：

复查妇科腔内彩色超声，右卵巢大小24mm×23mm×17mm，见黄体样结构，紧贴其内侧低回声区24mm×12mm×10mm，边缘见点状血流信号，复查hCG，予以出院监测。

出院诊断：

异位妊娠

出院带药：

无

问题（含答案要点）

问题1：结合病史，请分析患者异位妊娠的诊断依据及是否有MTX药物的使用指征？

答案要点：

1.根据2022年发布的《输卵管间质部妊娠诊治的中国专家共识》，异位妊娠诊断依据主要包括：①超声诊断，经阴道超声提示附件区可见含有卵黄囊和/或胚芽的宫外孕囊，可明确诊断异位妊娠。若阴道超声检查发现附件区独立于卵巢的肿块或包含低回声的肿块，应高度怀疑为异位妊娠。②血清人绒毛膜促性腺激素（hCG）测定，单一的血清hCG浓度测定无法判断妊娠活性与部位，应结合患者的病史、临床表现和超声检查以协助诊断异位妊娠。在超声显示输卵管妊娠的病例中，最初的血清β-hCG水平是保守治疗（期待或药物）成功的关键预测因素。

该患者入院B超（经阴道）提示：子宫回声欠均匀；肌层彩色血流星点状，内膜厚度6mm；无宫内节育器（IUD）；宫颈长度29mm；右卵巢大小27mm×22mm×18mm，见黄体样结构，其旁中低回声区25mm×20mm×15mm；盆腔积液，后陷凹16mm。宫内妊娠证据不足，右侧混合块，输卵管来源可能。入院hCG 515.31mIU/ml，入院前存在阴道流血，量如月经，轻微腹痛，今少量阴道流血，色淡红，均可作为该患者异位妊娠的诊断标准。

2.根据2016年英国皇家妇产科医师学会及早期妊娠学会发布的《异位妊娠的诊断和管理》以及其他发布的指南建议，异位妊娠的药物治疗中MTX使用指征：MTX治疗适用于病情稳定的输卵管妊娠患者；施行输卵管切开取胚术的一小部分患者需要加用MTX治疗；除非异位妊娠诊断明确，并且排除了宫内妊娠，否则MTX不应在患者第1次就诊时使用（B级证据）。

该患者输卵管妊娠未破裂，无明显腹腔内出血，输卵管肿块小于35～40mm，具备MTX药物治疗的条件且不存在MTX用药禁忌证，所以使用MTX治疗合理。

问题2：该患者使用MTX的剂量是否合理？

答案要点：

1.该患者的MTX使用剂量合理。

2.根据2022年《输卵管间质部妊娠诊治的中国专家共识》以及2016年英国皇家妇产科医师学会及早期妊娠学会发布的《异位妊娠的诊断和管理》推荐：一次方案和两次方案给药的剂量是按照肌内注射50mg/m ² 给药，该患者的体重为48kg，身高为162cm，体表面积为1.47m ² ，计算剂量为73.5mg，取整75mg，所以该患者的MTX使用剂量是合理的。

问题3：请结合病史，分析该患者初始MTX单药方案是否合理？

答案要点：

1.初始MTX单药方案合理。

2.根据2022年《输卵管间质部妊娠诊治的中国专家共识》，异位妊娠有三种MTX治疗方案：①单剂量方案；②两次剂量方案；③多剂量方案。目前对最佳方案没有达成共识。MTX治疗成功可能取决于使用的MTX治疗方案和患者治疗初始的血清hCG水平，单剂量与多剂量方案治疗成功率相似，多剂量方案的不良反应明显增加。两次剂量和单剂量方案的治疗成功率和不良反应相似。但两次剂量方案对初始高血清hCG水平的患者有更高的成功率。该患者初始入院时血清hCG 515.31mIU/ml，MTX单药方案适宜，入院第二天，患者β-hCG上升至592.54mIU/ml，再次给予MTX 75mg i.m.，后入院第5天β-hCG 820.50mIU/ml持续上升，入院第8天β-hCG 742.87mIU/ml，复查妇科腔内彩色超声提示包块无明显增减，再次MTX肌内注射化疗，加用甲氨蝶呤注射液75mg i.m. s.t.，入院第12天，β-hCG下降至430.05mIU/ml，后出院随访。该患者最终使用了多次方案，血清hCG下降超过15%，终止了MTX治疗，出院后每周随访血清hCG直至正常水平，住院期间一共给药MTX 3次，出现了hCG的下降，MTX方案是合理的。

问题4：患者在使用MTX的过程中，用药监护及用药指导是什么？

答案要点：

1.严密观察阴道流血的量、性质和颜色、腹痛情况及生命体征的变化；定期检测患者β-hCG下降水平及B超结果。

2.不良反应的监护　①询问患者有无恶心、呕吐、食欲欠佳、腹胀腹泻等情况。②提醒患者用药期间注意预防口腔溃疡和皮疹的发生，多饮水，勤漱口；使用软毛牙刷清洁口腔，不用利器剔牙；高营养、高蛋白、高维生素饮食；如发生溃疡时，用漱口代替刷牙，必要时进行药物治疗。③甲氨蝶呤用药后的前1～3天可出现β-hCG一过性增高以及阴道点滴状流血，提醒患者无须过度紧张。④建议临床用药1周后复查患者血常规、肝肾功能，警惕甲氨蝶呤可能出现的骨髓抑制、肝肾功能等方面的不良反应。MTX相关性皮炎虽然少见，但仍然建议注意防晒，以降低MTX诱发皮炎的风险。

问题5：从使用MTX治疗的注意事项及影响方面，谈谈对于该患者，如何对她进行出院教育？

答案要点：

1.患者出院以后，建议每周随访hCG至正常水平。

2.该患者出院后，建议避免服用降低药效的含叶酸成分的保健品、食品或非甾体抗炎药。

3.应尽量减少不必要的妇科和超声检查，患者应避免剧烈运动和性行为直至痊愈，以避免输卵管妊娠破裂。

4.建议患者在接受MTX治疗的最后一次剂量后至少3个月再妊娠。

5.MTX治疗不会对患者的后续生育结局或卵巢储备功能产生不良影响。

（李长艳　汤　静）

参考文献

[1] The SOGC Clinical Practice Gynaecology Committee. Guideline No. 414: management of pregnancy of unknown location and tubal and nontubal ectopic pregnancies. J Obstet Gynaecol Can, 2021, 43(5): 614−630.

[2] 中国优生科学协会肿瘤生殖学分会.输卵管间质部妊娠诊治的中国专家共识（2022年版）.中国实用妇科与产科杂志，2022，38（3）：290-295.

[3] ELSON C J, SALIM R, POTDAR N, et al. RCOG/AEPU joint guideline: diagnosis and management of ectopic pregnancy(green-top guideline No. 21).BJOG, 2016, DOI: 10.1111/1471-0528.14189.

[4] National Institute for Health and Care Excellence. Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management(NG126).NICE, 2023, www.nice.org.uk/guidance/ng126.

[5] SHAWNA T, CHRISTINE C.Ectopic Pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am, 2022, 49(3): 537-549.

[6] FRATES M C, DOUBILET P M, PETERS H E, et al. Adnexal sonographic findings in ectopic pregnancy and their correlation with tubal rupture and human chorionic gonadotropin levels. J Ultrasound Med, 2014, 33(4): 697-703.

[7] KELLIE M, MADELINE M, RYAN M, et al. Overview of ectopic pregnancy diagnosis, management, and innovation. Womens Health(Lond), 2023, 19: 1-13.

[8] CHUNG K, CHANDAVARKAR U, OPPER N, et al. Reevaluating the role of dilation and curettage in the diagnosis of pregnancy of unknown location. Fertil Steril, 2011, 96(3): 659-662.

[9] PUNIT H, GUNJAN G.Ovarian Pregnancy. Cureus, 2022, 14(11): e31316.

[10] SU Q L, FENG H Y, TIAN T, et al. The efficacy of mifepristone combined with methotrexate for the treatment of ectopic pregnancy: a systematic review and meta-analysis.Ann Med, 2022, 54(1): 3269-3285.

[11] LEE I T, BARNHART K T. What is an ectopic pregnancy? JAMA, 2023, 329(5): 434.

[12] STINE K N, CHARLOTTE M, MARIANNE G K. Abdominal ectopic pregnancy. Ugeskr Laeger, 2020, 182(15): V08190467. gS94OdUtNZ7Ezc0kc2cOiRykgsVgSJolWvtHtbSnDR321yJ3Rq8SE8LPVVoG7Ymw