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营养包的营养改善作用是婴幼儿家长、项目实施人员和政府最为关注的焦点，为此三篇文献对营养包进行系统综述和meta分析，并且得到了较为相同的结果，这为营养包的营养作用提供了科学基础。本文以其中一篇论文的结果呈现营养包的营养作用及meta分析结果。
中国贫困农村地区的早期儿童营养缺乏问题仍然较为严重，主要表现为生长迟缓和贫血。营养不良会导致早期儿童感染和其他疾病，造成难以完全逆转的认知障碍，并引发成年期的慢性疾病。调查数据显示，0～6月龄、6～12月龄和12～24月龄的婴幼儿贫血患病率分别为23.4%、28.5%和15.7%，有些地区甚至超过40%。5岁以下儿童生长迟缓率为9.4%，自2002年以来呈现下降趋势。
辅食营养补充可以改善早期儿童营养不良是国际社会的一项基本共识。WHO综述了微量营养素粉（MNP）对5岁以下早期儿童的营养作用，认为MNP对早期儿童血红蛋白水平有促进作用，但对生长迟缓无影响。营养包可以看作是把豆粉和MNP进行组合的辅食营养补充食品，由于MNP是用于家庭食物强化的辅食营养补充剂，因此并不建议直接食用。虽然营养包可以直接食用，但首选的使用方法仍然是添加到辅食进行食用，此外，我国也保留了撒剂（sprinkle或MNP）及片剂剂型，为此，我国标准将该类产品定名为辅食营养补充品（complementary food supplements）。营养包是以豆粉、乳粉等为食物基质，添加维生素和矿物质制作成为粉剂的婴幼儿辅食营养补充品。营养包富含蛋白质和微量营养素，适用于我国农村地区婴幼儿的营养改善。研究显示营养包干预可减少婴儿营养不良，预防控制生长迟缓和贫血。然而，研究报告在低体重率、生长迟缓率和消瘦率方面改善的结果并不完全一致。2012年，根据先前科学研究的证据，中国政府启动实施了农村贫困地区儿童营养改善项目，其核心内容是由政府采购营养包，并将营养包免费发放给贫困地区6～24月龄婴幼儿家庭，由看护人给婴幼儿每天喂养1袋营养包，同时发放合理喂养和营养知识手册，以提高家长的养育能力。项目从2013年开始实施，当年覆盖10个省100个县的27万余名6～24月龄婴幼儿，此后项目规模不断扩大，2021年已达到年度覆盖22个省1 070个县300余万婴幼儿，成为受到百姓赞誉的国家惠民项目，同时，项目也受到国际社会的越来越多的关注。该项目自2012年以来，持续进行已十余年，本章通过系统综述和meta分析营养包的营养作用，深入了解营养包对早期儿童的健康影响十分必要，同时也为评估国家营养包干预项目的影响提供科学数据。
由于婴幼儿营养研究受到伦理、家长接受程度、生物样本获取困难以及贫困地区条件限制，文献初检即发现营养包人群干预研究多为随机前后对照实验，为此确定文献纳入条件为队列研究、对照研究、随机前后对照研究、随机对照研究以及随机双盲对照研究。研究对象的类型：根据WHO婴幼儿年龄划分标准，纳入我国3岁以内婴幼儿人群。干预的类型：由于干预营养包期间，都存在研究者对营养包不同程度的宣传教育，故允许纳入同时进行营养宣教干预措施的营养包前后对比试验。干预剂量：鉴于各研究中营养包添加的营养素种类和含量存在一定差别，但添加量均达到辅食营养补充品国家标准要求，故暂未对使用营养包的剂量做出特定要求。本研究排除对处于疾病治疗、先天疾病、有慢性疾病史以及同期补充其他营养素的婴幼儿进行的营养包干预观察。研究结局的类型：婴幼儿贫血指标，Hb、贫血率；婴幼儿生长发育指标，年龄别体重Z评分（WAZ）、年龄别身长Z评分（LAZ）、身长别体重Z评分（WHZ）、低体重率、生长迟缓率、消瘦率。文献排除标准：病例和横断面研究。
计算机检索下列数据库：Medline（1950年—2017年2月）、PubMed（1950年—2017年2 月）、Cochrane Library（CENTRAL）、中文全文数据库 CNKI（1980 年—2017 年 2 月）、World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform（ICTRP）（截 至 2017年 2月）。此外还通过手工检索相关期刊与书籍、检索互联网，并通过参考文献和引文进一步查找可能相关的研究。中文检索词：婴幼儿、营养包、辅食营养补充、血红蛋白、贫血、生长、发育、WAZ、LAZ、WHZ；英文检索词：“infants and young children”“Ying Yang Bao”“complementary food supplement”“hemoglobin concentration”“anemia”“growth”“development”“z-scores of weight for age”“height for age”“weight for height”。检索语言为中文和英文。上述中英文关键词检索时自由组合，并用逻辑连接词“and”和“or”进行连接并检索。
研究的入选、质量评价与数据提取通过阅读检索到文献的摘要和全文进行。由2个独立的评估审稿人分别评价文献质量是否符合纳入要求，若两名评稿人存在意见分歧，由两人讨论解决或征求第三审稿人的意见，以便最终确定是否纳入。如果研究报告仅见摘要或使用非中英文语言发表，或提供的关键信息不充分，则通过邮件方式联系第一署名作者，询问获得必要信息。参考Cochrane风险偏倚评估工具及纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS），对纳入文献使用自行制定标准进行质量评价，并使用自行设计的数据收集表格进行数据的收集、提取。提取内容为作者、干预时间、干预人数、Hb、贫血率、WAZ、LAZ、WHZ、低体重率、生长迟缓率及消瘦率。偏倚的风险由审稿人按以下7项原则进行独立评估，（i）实验设计、（ii）婴幼儿月龄、（iii）干预方法、（iv）统计分析、（v）结果判断标准、（vi）测量方法、（vii）结果数据。偏倚风险由高、中、低3个质量等级表示。完全符合所列的7个规范以上，偏倚风险较低，质量水平较高，表达为A级；如果有1个原则不符合，则偏倚风险为中等和质量水平中等，为B级；如果2个以上不符合，偏倚风险高，偏倚水平低质量低，为C级。纳入分析的研究论文及提取的主要数据见表6-1。采用RevMan 5.3软件进行统计学meta分析。
用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行meta分析。计数资料使用相对危险度（relative risk， RR ）、比值比（odds ratio， OR ）及加权均值差（weighted mean difference， WMD ）分析，给出95%置信区间（confidence interval， CI ）表示合并统计量。用 I 2 、 χ 2 检验对各研究进行同质性检验，若同质性较好（ P ≥ 0.1， I 2 ≤ 50%），则采用固定效应模型进行分析；若同质性较差（ P ＜ 0.1， I 2 ＞ 50%），则采用随机效应模型合并分析。为探讨异质性来源，进行了月龄及干预时长的亚组分析。潜在偏倚采用漏斗图分析。
采用排除低质量研究及逐一剔除研究的方式进行敏感性分析，若分析前后各研究的结果无显著差异，则提示该项研究敏感性较低，研究结果较稳定可靠；反之，若分析前后各研究的结果存在显著性差异，则提示敏感性高，结果稳定性低。
血红蛋白浓度以g/L表示，婴幼儿贫血的定义为血红蛋白低于110g/L。生长迟缓定义为LAZ ＜ -2.0；低体重定义为WAZ ＜ -2.0；消瘦定义为WHZ ＜ -2.0。纳入分析的研究论文及提取的主要数据见表6-1。
表6-1 纳入分析的研究论文及提取的主要数据
续表
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在17 340篇学术论文中，共检索到22篇符合纳入标准的研究报告，但因为信息不完整，有5项研究被排除。共纳入17项营养包干预研究，干预时间从3至18个月，进而进行meta分析。所有纳入的研究均发表于2004—2017年，样本量从76人到2 183人，其中8个试验研究是平行的对照试验，16个是前后对照试验。有1项研究，设有3个治疗组，包括营养包，对照组营养教育，营养包和营养教育。纳入的试验均评估为低偏倚风险。
本研究共纳入6项试验观察，包括9个亚组，婴幼儿总样本量4 929人，其中营养包干预2 969人；未干预1 960人。在随机效应模型中，与未干预组比较，营养包干预显著提高了血红蛋白水平，平均差异为0.31g/L，95% CI ：0.20～0.41g/L， P ＜ 0.000 01（图6-1）。去掉 2 项偏倚风险略高的试验观察，结果仍然为营养干预组血红蛋白水平显著高于未干预组，显示敏感性较低，结果稳定可靠。
图6-1 营养包干预对血红蛋白浓度的影响（营养包干预和未干预比较）
包括15个亚组在内的10项研究提供了15 897人在营养包干预前后的数据结果，其中干预前8 269名，干预后7 628名。营养包干预后血红蛋白浓度明显高于干预前的基线水平，平均差异为0.83g/L，95% CI ：0.67～0.98g/L， P ＜ 0.000 01。干预时间为12个月或更长和12个月或不足亚组比较， P ＜ 0.000 01（图6-2）。去掉两项干预人数规模较小的试验观察，结果显示营养包干预后血红蛋白水平显著高于干预前，表明结果稳定可靠。
图6-2 营养包干预对血红蛋白浓度的影响（营养包干预前后比较）
本项分析包括7项研究，共12个亚组，样本量为11 027名婴幼儿，营养包干预组7 599名，无干预组3 428名。与对照研究相比，营养包干预组贫血率显著降低（ RR =0.61，95% CI ：0.56～0.68， P ＜ 0.000 01）（图6-3）。在去掉两项偏倚风险略高的观察后，结果未见显著变化，显示敏感性较低。采用 OR 替换 RR 进行敏感性分析，则结果为 OR =0.40，95% CI ：0.31～0.52， P ＜ 0.000 01，说明结果稳定可靠。
图6-3 营养包干预对婴幼儿贫血率的影响（营养包干预和未干预比较）
13项研究的20个亚组，婴幼儿样本量为26 496人，干预前为13 328人，干预后为13 168人。采用随机效应模型，营养包干预后贫血率显著低于基线（ RR =0.46，95% CI ：0.40～0.53， P ＜ 0.000 01）（图6-4）。去掉两项偏倚风险略高的观察，并采用 OR 替换 RR 进行敏感性分析， OR =0.29，95% CI ：0.24～0.35， P ＜ 0.000 01，显示结果稳定。
图6-4 营养包干预对婴幼儿贫血率的影响（营养包干预前后比较）
该分析包括四项试验，总样本量6 610人，其中营养包干预4 871人，未干预1 739人。采用固定效应模型分析，营养包干预组比未干预组生长迟缓率低47%（ RR =0.53，95% CI ：0.45～0.61， P ＜ 0.000 01）（图6-5）。采用 OR 替换 RR 进行敏感性分析，结果一致。
图6-5 营养包干预对婴幼儿生长迟缓率的影响（营养包干预和未干预比较）
分析包括12个亚组，干预前样本量为7 536人，干预后为15 431人随机效应模型分析，营养包干预后，婴幼儿生长迟缓率明显低于干预前（ RR =0.73，95% CI ：0.61～0.89， P =0.001），而在亚组分析中，未发现营养包干预12个月时与干预前生长迟缓率差异（ P =0.12）（图6-6）。而去掉偏倚风险略高的两个组后，结果无明显变化（ RR =0.72，95% CI ：0.61～0.85， P ＜ 0.001）。在两个亚组中，随访期均为12个月以上及以下（ P ＜ 0.01）。与此同时，将 RR 改为 OR 后，结果无明显变化敏感性分析（ OR =0.70，95% CI ：0.56～0.87， P ＜ 0.05）。
图6-6 营养包干预对婴幼儿生长迟缓率的影响（营养包干预前后比较）
本分析纳入了2项试验，婴幼儿样本量为885人，其中营养包干预559人，未干预326人。在固定效应模型下，营养包干预组的低体重率与未干预组相比低46%（ P ＜ 0.05）（图6-7）。
图6-7 营养包干预对婴幼儿低体重率的影响（营养包干预和未干预比较）
该分析包括10项试验，样本量共7 599人，营养包干预前3 996人，干预后3 603人。在随机效应模型中，营养包干预后低体重率比干预前低51%（ P ＜ 0.000 1）（图6-8）。排除2项偏倚风险略高的研究或采用 OR 替换 RR 进行敏感性分析，结果一致，表明结果具有稳定性。
图6-8 营养包干预对婴幼儿低体重率的影响（营养包干预前后比较）
两次试验，总样本量为885人，营养包干预组559人，未干预组326人。固定效应模型分析显示，营养包干预组与未干预组的消瘦率无显著差异（图6-9）。
图6-9 营养包干预对婴幼儿消瘦率的影响（营养包干预和未干预比较）
纳入7项试验，样本量为5 376人，干预前2 853人，干预后2 523人。如图6-10所示，在随机效应下模型中，喂食营养包后，与基线相比，消瘦率显著降低（ RR =0.43，95% CI ：0.32～0.56， P ＜ 0.01）。排除1项偏倚风险略高的研究后，结果无明显变化（ RR =0.33，95% CI ：0.16～0.66， P ＜ 0.01）。采用 OR 替代 RR 进行敏感性分析，结果亦无明显变化（ OR =0.36，95% CI ：0.18～0.72， P ＜ 0.01）。
图6-10 营养包干预对婴幼儿消瘦率的影响（营养包干预前后比较）
通过对纳入的文献进行营养包干预与未干预，营养包干预前后比较分析，并采用数据排除或 OR 替代 RR 的方式进行敏感性分析，显示营养包干预可增加辅食期婴幼儿血红蛋白浓度，使其贫血率、生长迟缓率、低体重率、消瘦率分别下降27%、51%和57%，且结果稳定可靠。研究结果与之前的meta分析基本一致。
营养包干预与未干预比较，对消瘦率的作用不显著，而营养包干预前后比较，则显示对消瘦率下降有显著作用。婴幼儿消瘦的表征为体重和身长均低下，是较为严重的营养不良，其根源是辅食能量以及蛋白质、脂肪及碳水化合物不足。我国贫困地区5岁以下婴幼儿的消瘦率通常低于3%，而生长迟缓率为18.7%、低体重率为5.2%。因而，营养包对消瘦的干预效果，直接受到所干预婴幼儿的辅食喂养状况的影响。
对营养包的科学研究，特别是营养作用，包括对每种补充营养素干预效果应进行实证研究和观察。已发表的文献多为先后对照，亦应开展随机双盲安慰剂等高循证效度的干预研究。一项在危地马拉开展的研究显示，给予2岁的儿童高蛋白和高能量密度的营养补充剂，结果显示这些儿童在阅读、数学和其他方面获得了比低营养密度组更高的得分。Pollitt等人在印度尼西亚采用营养素补充剂干预18个月后的跟踪研究发现，8年后，那些接受营养素补充的早期儿童的记忆明显优于对照组。表明给早期儿童喂食营养补充剂，对其智力水平有长期的影响。此外，Wang等报道营养包对4～12个月的儿童心理发育有促进作用。目前的研究存在以下局限性。首先，很难评估营养包对贫血或生长迟缓的独立影响。随着婴幼儿月龄增加，其摄食能力也会不断进步，导致婴幼儿血红蛋白水平、生长、体重的数据会自然增加，即便没有营养包干预，也会出现变化。为此，只有8项研究较适合进行营养包干预的影响评价。有6项随机对照试验适宜评价营养包对血红蛋白水平的作用。营养包对贫血率、生长迟缓、低体重率的影响分别有7、4和2个随机对照试验研究报告。
（本章由国家卫生健康委员会食品司徐娇博士编写）