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患者，男性，57岁。2018年9月24日因“头痛伴记忆力减退3个月，加重1天”就诊于急诊外科。
查体：KPS 90分，GCS 15分，神清语利，双瞳孔等大正圆，直径3mm，对光反射灵敏，四肢肌力5级，肌张力正常，双侧病理征未引出。
头颅CT提示右颞枕叶低密度占位，中线稍向左移位。予以甘露醇脱水降颅内压治疗后好转。
2018年9月30日完成头颅增强MRI评估，提示右侧颞枕叶低T1、高T2混杂信号影，占位增强相表现为明显不均匀强化，考虑高级别胶质瘤可能（图4-1）。
图4-1 2018年9月30日头增强MRI
A. T1加权像；B. T2加权像。
右颞枕叶占位性病变性质待查。
术前予以脱水降颅内压、预防癫痫发作、营养神经等治疗。2018年11月8日在神经导航引导下行开颅右侧颞枕叶占位病变切除术，肿瘤全切。术中肿瘤呈鲜红色，质地较软，血供极其丰富，靠近小脑幕的部分肿瘤质地韧，分块切除送病理，快速冰冻。病理提示：高级别胶质瘤可能。
图4-2 组织病理
石蜡病理报告（图4-2）：组织学诊断为胶质母细胞瘤，IDH野生型，WHO Ⅳ级。
免疫组化结果：IDH1（-），ATRX（+），oligo-2（+），EGFR（部分 +），Ki-67（index 60%），CD34（血管 +），NUT（-），GFAP（+），Nestin（+），NeuN（-），P53（+），S-100（+），Syn（+），EMA（-），Vimentin（部分 +）。
当时未进行分子病理检测。
术后患者完成了30程分割放疗（剂量2Gy/次，共30次，总剂量60Gy）及替莫唑胺（TMZ，75mg/m 2 口服）同步化疗，之后辅以8程TMZ辅助化疗（过渡150～200mg/m 2 口服，5/28方案）。
每隔2～4个月完成一次增强MRI复查及门诊随诊，患者在完成第8程TMZ辅助化疗后，复查MRI发现左侧Monro孔附近新发增强灶，考虑为可疑的脑室内播散转移灶。采用卡铂、依托泊苷、甲氨蝶呤（CEM）方案化疗1个疗程，但因免疫力下降、严重肺部感染而停止化疗。肺部感染控制后，复查MRI显示左侧Monro孔附近增强灶范围增大，已累及透明隔、胼胝体、左侧尾状核头。
经多学科专家MDT讨论，对该病灶进行了总剂量30Gy的再程放疗。但是，即使经过了以上治疗，MRI显示复发肿瘤仍进行性增大，且原手术残腔边缘新出现了异常增强信号，并可见脑干表面软脑膜多发线性强化，考虑原位复发+软脑膜播散转移。对肿瘤进行520基因Panel二代测序检测发现突变负荷（TMB）超高（515.9/Mb）；POLE基因14号外显子错义突变且为驱动突变［c.1381T ＞ C（p.Ser461Pro）］。再次MDT讨论后，进行抗PD-1治疗（帕博丽珠，3周/次）联用抗VEGF治疗（贝伐珠单抗，2周/次）。经过1个疗程治疗后，左侧Monro孔处肿瘤体积即缩小了90%；再程治疗后该肿瘤和软脑膜线性强化均完全消失。截至2020年10月30日，患者共用了5个疗程抗PD-1治疗和8个疗程抗VEGF治疗，持续完全缓解（CR）状态，且用药过程中未出现药物相关副作用（图4-3）。
另一个发现是，应用以上联合方案后，在肿瘤体积缩小同时，患者外周血淋巴细胞、T细胞和B细胞数量均显著升高；其中，T细胞亚群CD4 + T细胞和CD8 + T细胞数量均升高，且以细胞毒性CD8 + T细胞升高速度更快（图4-4）。
图4-3 患者在治疗及随访过程中的头MRI动态变化
图中显示T1加权像和T2加权像。
图4-4 患者外周血免疫细胞的数量绝对值动态变化
胶质母细胞瘤是中枢神经系统原发性肿瘤中最为恶性的一种类型，也是最常见的原发性恶性脑肿瘤。患者中位生存期不到2年。即使经过标准Stupp方案治疗即最大程度安全手术切除、TMZ同步放化疗及TMZ辅助化疗，几乎所有胶质母细胞瘤患者在随访过程中会复发，包括局部复发和少见的沿脑室系统和软脑膜的播散等。
复发胶质母细胞瘤患者目前没有公认有效的标准治疗方案。贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，在欧洲其作为复发性胶质母细胞瘤的标准可选方案之一。免疫治疗对一些恶性肿瘤如黑色素瘤和非小细胞肺癌有显著效果。中枢神经系统长期以来被认为是免疫豁免状态，但近期研究发现中枢神经系统也有免疫系统结构及功能，开启了免疫治疗对胶质母细胞瘤治疗的探索时代。目前有多项针对复发胶质母细胞瘤的临床试验正在进行中。但是，最新发表的该领域第一项Ⅲ期临床试验CheckMate 143文章指出，抗PD-1治疗（纳武单抗）相比于抗VEGF治疗（贝伐珠单抗）并未能显著提高复发性胶质母细胞瘤患者的生存期。
单用抗PD-1免疫治疗复发性胶质母细胞瘤的失败经验促使我们开始尝试联合应用抗PD-1和抗VEGF治疗。2020年 Neuro - Oncology 发布Solmaz Sahebjam等完成的Ⅰ期临床试验，结果显示抗PD-1（帕博丽珠）联合抗VEGF抗体（贝伐珠单抗）及大分割再次放疗对于复发性高级别胶质瘤安全性好，生存期可延长。2020年SNO神经肿瘤大会报道，抗PD-1（纳武单抗）联合抗VEGF（贝伐珠单抗）及再次大分割放疗对于MGMT甲基化的复发性胶质母细胞瘤有较好的安全性和疗效。
我们介绍了一例联合应用抗PD-1（帕博丽珠）和抗VEGF（贝伐珠单抗）成功治疗IDH野生型、MGMT启动子非甲基化、高突变负荷、POLE基因突变的颅内多发转移的复发胶质母细胞瘤的案例。患者右颞枕叶胶质母细胞瘤接受肿瘤全切后，接受了标准Stupp方案，术后近1年时发现脑室内新发播散转移灶并逐渐增大。对该转移病灶进行了CEM化疗及30Gy的再次放疗后病灶仍进行性增大，且手术区域周边、脑干软脑膜等处出现了新发强化灶。我们对患者肿瘤标本进行了二代测序发现：肿瘤突变负荷超高且合并有驱动基因POLE突变，与Bouffet等报道的结果一致，预测可能对PD-1治疗反应好。既往研究显示，抗PD-1治疗对高突变负荷肿瘤的效果较好，且有 POLE 突变的高级别胶质瘤预后更佳，因此我们组织MDT讨论后开展了帕博丽珠联合贝伐珠单抗治疗。令人欣喜的是，仅1程联合治疗后，患者左侧室间孔（Monro孔）处肿瘤即缩小90%；第2程联合治疗后肿瘤和颅内其他强化转移灶完全消失。患者在7个月随访中未出现新发病灶且T2/Flare像保持了稳定状态，根据iRANO标准可定义为完全缓解（CR）。随访期间未产生药物副作用。
抗PD-1治疗可以激活中枢神经系统的免疫监视机制并诱导肿瘤免疫细胞浸润。抗VEGF治疗抑制肿瘤新生血管的同时也可以缓解抗PD-1治疗引起的脑水肿。本病例中，虽然难以完全排除再次放疗以及贝伐珠单抗对CR结果的推动作用，但本结果确已证实抗PD-1联用抗VEGF疗法对高突变负荷且POLE突变的复发胶质母细胞瘤的有效性，接下来的临床试验有待进一步开展。
血脑屏障可阻止外周血免疫细胞进入中枢神经系统发挥杀灭肿瘤的效应。抗PD-1治疗可同时提升肿瘤微环境和机体中的抗肿瘤免疫反应。本病例中伴随肿瘤体积减小，包括T细胞和NK细胞在内的多种外周血细胞数量持续上升；另外，外周血细胞毒性CD8 + T细胞的数量反超CD4 + T细胞，使CD8/CD4比值最高升至1.35。外周血免疫细胞数量增加与抗肿瘤免疫效应增强是否相关需要进一步研究证实。
北京协和医院神经外科 马文斌
对于复发性胶质母细胞瘤患者，目前仍没有较为乐观的标准治疗方案。患者中位总生存期仅有半年余，中位无进展生存期仅2～3个月。找到能够提示某种治疗有效的标志（如POLE基因突变及高突变负荷）是此类患者的治疗突破点之一。目前，联合大分割再次放疗、抗PD-1免疫治疗和抗血管生成靶向治疗对于复发性胶质母细胞瘤可能提示有更好的预后，成为目前临床试验的热点。树突状疫苗DCvax-L近期也通过了一项Ⅲ期临床试验，证实可提高复发性胶质母细胞瘤患者的中位总生存期。新型免疫治疗方式或传统免疫检查点抑制剂联合其他治疗模式可能成为复发性胶质母细胞瘤患者的最佳治疗方案。
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