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肌少症与衰老、营养不良、胰岛素抵抗、慢性炎症及慢性疾病等多种因素有关。内分泌系统在调节生长发育、新陈代谢、维持能量稳态和适应内外环境变化等功能方面发挥着重要的作用。骨骼肌作为内分泌系统的重要靶器官，并且是体内代谢最活跃的组织之一，其质量和功能主要受到运动、营养及激素等调节。激素是健康和疾病中人体肌肉代谢的关键调节因子，在肌肉质量和力量的调节中起着重要作用，许多激素参与了蛋白质合成代谢-分解代谢平衡的维持、葡萄糖代谢的调控以及损伤后肌肉的维持和修复。其中生长激素（growth hormone，GH）和胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、性腺类固醇激素、甲状腺激素（thyroid hormone，TH）和糖皮质激素（glucocorticoid，GC）等对骨骼肌的生长和功能发挥重要影响。虽然激素对骨骼肌的作用仍有许多问题未被解决，但我们在此讨论学术界目前对以上激素对骨骼肌作用的理解。
GH是由腺垂体中的生长激素细胞合成的一种肽类激素，调节机体新陈代谢，在生长发育中起着至关重要的作用。GH的合成和分泌受下丘脑生长激素释放激素和生长激素释放抑制激素刺激，而下丘脑生长抑素和IGF-1是GH的主要抑制剂。GH是以脉冲方式分泌的，脉冲频率受到多种因素的影响，如饮食、深度睡眠、运动、压力等。GH刺激肝脏合成IGF-1，IGF-1是肌肉质量的主要调节因子之一，补充GH会增加血清中IGF-1水平、骨骼肌重量和肌纤维横截面积。GH受体存在于包括骨骼肌在内的许多组织中，IGF-1在多种细胞中都有受体，其受体的激活取决于IGF-1的浓度。然而，若小鼠骨骼肌中缺乏IGF-1受体，GH则无法逆转受损的肌肉功能。研究表明，GH对肌肉质量和功能的影响主要是通过激活IGF-1受体介导的，无论GH是否因IGF-1而产生间接合成代谢效应，GH都会与细胞中的受体结合，激活JAK激酶信号，并可能在骨骼肌中产生IGF-1非依赖性效应。肌少症与GH和IGF-1水平降低相关，有研究表明，GH/IGF-1轴增加了肌肉质量，但对肌肉力量没有影响。GH可以改善肌肉力量和功能的最有说服力的证据可以在评估GH缺乏成年人中GH作用的研究中发现，当给予GH缺乏的成年人GH干预超过五年，除了提高握力外，还增加了等长和等速膝屈肌和伸肌的力量。因此，GH缺乏患者肌肉质量和功能的下降可通过补充GH来逆转，GH通过增加肌肉质量而增加肌肉力量，而不影响肌肉纤维成分，这种作用依赖于胰岛素样生长因子。
除了合成代谢激素外，糖皮质激素（GC）（主要是皮质醇）对人体骨骼肌有着深远的影响。内源性皮质醇水平受到下丘脑-垂体-肾上腺轴系统控制，局部受到11β-羟基类固醇脱氢酶的调节。下丘脑室旁核释放促肾上腺皮质激素释放激素，并诱导垂体将促肾上腺皮质激素释放到体循环中，刺激肾上腺合成皮质醇，这种激活级联受到皮质醇通过下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素和垂体前叶促肾上腺皮质激素的负反馈调节。在稳定的生理条件下，皮质醇的分泌遵循昼夜节律，早上达到峰值，然后缓慢下降，午夜左右达到最低水平。在骨骼肌中，皮质醇在调节能量动态平衡和代谢中起着重要作用，皮质醇通过与细胞内糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）结合起作用，GR实际上在所有细胞中都有表达，皮质醇的生理作用从抑制炎症调节免疫系统到控制能量平衡（为大脑循环提供足够的葡萄糖）；GC确保机体在应激状态下和代谢功能障碍条件下存活。以肌肉萎缩为特征的多种病理状态（败血症、恶病质、饥饿、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等）与GC水平升高有关，表明这些激素可能在不同病理状态下导致肌肉萎缩。GC诱导肌肉萎缩，既降低了骨骼肌中蛋白质的合成速率，又增加了蛋白质的降解速率，也可能改变血管生成，导致毛细血管数量减少。此外，GC抑制肌肉中IGF-1的局部产生和合成，并诱导参与肌肉蛋白质合成控制的氨基酸介导的信号通路下调，合成代谢活性的降低源于不同的机制，这些机制共同抑制mTOR。一些研究表明GC抑制PI3K-Akt通路，该通路介导胰岛素/IGF-1的合成代谢作用。
GC诱导的肌肉蛋白质降解涉及多种机制。据研究显示，GC通过转录因子FoxO和NF-κB（核因子-κB）途径刺激肌肉萎缩基因；其次，GC通过诱导肌生成抑制蛋白促进蛋白质降解。如前所述，GC诱导的肌肉萎缩主要发生在快缩型肌纤维中，而快缩型肌纤维似乎有更高的肌生成抑制蛋白基因表达。肌生成抑制蛋白通过下调IGF-1-PI3K-Akt信号通路并激活泛素蛋白水解系统，部分诱导肌肉萎缩，导致萎缩基因表达上调和蛋白质合成降低。此外，肌生成抑制蛋白通过激活Smad复合物和MAPK（丝裂原激活蛋白激酶）抑制肌生成程序，从而减少成肌细胞增殖。最近，越来越多的证据支持GC通过转录后机制（如miRNA，miR-27a）调节肌生成抑制蛋白的表达。GC还可激活自噬/溶酶体途径和钙蛋白酶途径，自噬溶酶体系统通过FoxO的表达进行转录控制。已有学者提出骨骼肌中分解代谢和合成代谢过程之间存在串扰，从这个意义上说，GC激活蛋白水解系统会激活支链氨基酸降解，而支链氨基酸降解被认为会激活mTOR，从而间接抑制mTOR依赖的蛋白质合成。
虽然目前尚不清楚衰老是否与GC分泌增加有关，但一项研究表明，与正常组相比，肌肉减少的老年人皮质醇分泌增加。并有研究显示，在女性骨骼肌中的11β-羟基类固醇脱氢酶（这种酶将无活性的GC转化为有活性形式）随着年龄的增长而上调，并与肌少症相关，因此骨骼肌水平的皮质醇增加可能有助于肌少症的发展。此外，GC似乎与老年人分解代谢状态后肌肉质量恢复延迟有关。但矛盾的是，尽管GC导致肌肉无力和萎缩，但GC类固醇用于治疗Duchenne型肌营养不良，对肌肉力量和功能有益。类固醇治疗的积极效果似乎取决于类固醇剂量，研究显示间歇性给药促进肌肉修复并增加肌肉质量，低剂量的GC还可抑制肌肉炎症，减少纤维坏死并增加肌生成。
雄激素和雌激素分别是睾丸和卵巢分泌的主要类固醇激素，对性和生殖发育至关重要。雄激素和雌激素受到下丘脑-垂体-性腺轴调节，下丘脑释放促性腺激素释放激素，刺激腺垂体分泌两种促性腺激素：黄体生成素和卵泡刺激素。这两种促性腺激素都是性腺类固醇生成和配子产生所必需的。雄激素和雌激素的作用由细胞内受体介导，如雄激素受体（androgen receptor，AR）和雌激素受体（estrogen receptor，ER），这些受体在心肌细胞和骨骼肌卫星细胞中表达。性腺类固醇激素对肌肉的增殖和维持发挥重要作用。雄激素和雌激素在不同程度上对肌肉生理和代谢有深远影响，它们参与肌肉的生长、维持和修复过程。虽然雌激素和雄激素对肌肉都有积极的作用，但两类激素在骨骼肌中的作用存在重要差异。
雄激素水平低的个体，如前列腺癌的雄激素剥夺治疗，表现出肌肉力量和功能的严重下降。衰老过程中雄激素和雌激素的下降导致肌肉减少。在肌营养不良症等神经肌肉疾病中，雄激素受体激动剂治疗可增加肌肉质量，雄激素刺激心肌细胞生长的机制之一是增加肌肉中IGF-1的表达。睾酮是肌肉蛋白质合成、肌肉质量和力量维持所需的重要合成代谢激素，与骨骼肌中的AR相互作用。随着年龄的增长或慢性疾病以及炎症性疾病的发展，睾酮水平和合成代谢效应降低可能是导致骨质流失以及肌肉质量和强度降低的原因。睾酮作为身体成分的重要调节者，增加了肌肉质量和骨量，增加了IGF-1水平，降低了炎症水平。睾酮在骨骼肌和神经元组织中发挥多种功能包括能量生成、合成代谢和抗分解代谢，并以剂量依赖的方式增加肌肉力量、耐力和肥大。睾酮通过增加骨骼肌中氨基酸的利用增加肌肉蛋白质的合成，减少其分解，并增加Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维的横截面积。睾酮的减少导致肌生成抑制蛋白表达增加和IGF-1信号转导受损。因此，睾酮缺乏是肌少症发展的一个重要因素。有研究发现接受睾酮替代治疗的性腺功能减退的老年男性显示出肌肉蛋白质分解减少，蛋白质合成、瘦体重和肌肉力量增加。在大鼠研究中，补充睾酮可逆转肌少症对细胞代谢的影响。因此，雄激素治疗的积极结果包括增加肌肉蛋白质合成率，减少蛋白质分解代谢和自噬，骨骼肌质量增加和肌肉力量增加。与男性相似，女性的循环中睾酮水平随着年龄的增长而显著下降，20岁至40岁期间，循环睾酮水平下降约一半，与之伴随的是女性骨骼肌质量和力量随着年龄增长而下降。因此，睾酮缺乏会促进肌少症的发生和发展。
雌激素（主要为雌二醇）为常见的性腺类固醇激素，存在于骨骼肌和其他组织、器官中，通过与多种组织受体结合来调节其作用。包括特异性核受体（α和β）和质膜相关受体，ERα和ERβ在骨骼肌组织、肌腱和韧带中表达和定位，表明雌激素的直接作用。绝经后妇女或双侧卵巢切除术后，雌激素水平大幅度下降会导致骨质疏松、衰弱和肌少症。与雄激素一样，在卵巢切除大鼠模型中替代雌激素疗法对肌肉收缩功能和肌卫星细胞增殖有积极影响。
雌激素水平降低对肌肉质量产生负面影响的机制可能与促炎性细胞因子的增加有关。雌激素同样激活Akt-mTOR通路，并通过激活p38-MAPK通路在肌肉发育中发挥重要作用。一些随机对照试验表明激素替代治疗可以减少绝经后妇女的肌肉损失或增加肌肉质量和力量。此外，还观察到血清雌二醇与绝经后女性的肌肉质量和力量之间存在正相关性。与此一致，一项双生子研究，包括13对单合子绝经后双生子对，在1年的干预后，使用雌激素替代治疗组比不使用组表现出更强的肌力和更快的行走速度。在一项随机对照试验中，与对照组相比，给予雌激素替代治疗12个月后，骨骼肌横截面积显著增加，这表明雌激素替代治疗对肌肉蛋白质平衡有积极影响，进一步支持雌激素介导的骨骼肌分解减少。据报道，雌激素替代治疗可抵消绝经后相关的蛋白质降解增加。在女性中，激素替代疗法消除了与年龄相关的肌肉损失和肌肉脂肪堆积，一项荟萃分析显示雌激素对肌肉力量具有有益影响。脱氢表雄酮作为循环中最丰富的激素，是雌激素和雄激素的生物前体，当转化为具有活性的雄激素或雌激素时发挥其合成代谢作用，其水平也随着年龄的增长而降低。
TH的分泌受到垂体产生的促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）的调节，而TSH的释放受下丘脑促甲状腺素释放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）的刺激控制，血清中TH水平取决于下丘脑-垂体-甲状腺轴。甲状腺主要产生四碘甲状腺原氨酸（tetraiodothyronine，T 4 ）或甲状腺素，而三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T 3 ）才具有生物活性并发挥作用。在靶细胞中，T 4 被脱碘酶（D1、D2和D3）修饰，D1和D2脱碘酶通过外环脱碘将T 4 转化为具有生物活性的T 3 ；相反，D3将T 4 转化为无生物活性的化合物反向T 3 （rT 3 ）。骨骼肌是TH的主要靶器官之一，T 3 与TH受体（α和β）结合，通过其基于基因表达调节的经典途径在骨骼肌中发挥作用。T 3 对于肌肉生长、收缩-松弛周期、能量供应、葡萄糖稳态和肌肉损伤修复至关重要。在骨骼肌中，TH参与收缩功能、代谢、肌生成和再生。T 3 治疗增加肌肉最大耗氧量，促进肌肉对胰岛素的反应，并通过增加线粒体生物发生进而激活氧化途径。TH不仅增加了肌肉纤维的数量和直径，还参与了每个肌肉中纤维分布的正常模式。然而，过量和不足的TH都可能导致肌肉萎缩，不利于肌肉再生。由于骨骼肌具有储存葡萄糖的能力，并容纳体内近75%的蛋白质，而且骨骼肌是响应胰岛素和高能量需求条件（如疾病）而负责葡萄糖摄取的主要器官，因此肌肉萎缩被认为是在急性疾病期间节省能量的生理适应，在这些情况下，由TH浓度降低介导的肌肉合成代谢反应的减少，可能有利于疾病期间的能量保存，以维持其他器官能量供应，并通过这种适应性保护机制，使机体免受高分解代谢，并防止肌无力及促进恢复。
瘦素是一种主要由白色脂肪组织分泌的激素，在调节能量平衡方面起着重要作用。瘦素在下丘脑中发挥作用，主要通过激活厌食途径来增加能量消耗。除了中枢作用外，瘦素具有重要的外周作用即调节肌肉的生长。瘦素的作用是由其受体——瘦素受体介导的，该受体包含激活JAK-STAT信号转导途径所需的细胞内基序，JAK-STAT信号转导途径是瘦素激活的主要信号级联之一。瘦素受体主要在大脑中表达，但也存在于肝脏、胰腺、脂肪组织和骨骼肌等其他外周组织中。在肌肉中，瘦素可以刺激成肌细胞增殖和分化，此外，瘦素还可以抑制肌肉萎缩。瘦素的这些作用直接作用于骨骼肌，也可以通过增加循环和肌肉源性IGF-1而间接刺激骨骼肌生长。低瘦素血症和瘦素不敏感都是与营养不良、厌食症、肥胖和衰老中的肌肉萎缩相关的主要因素。从此意义上讲，在衰老过程中用瘦素治疗被认为是预防肌少症的一种方法。
胰岛素除了在葡萄糖和脂肪酸代谢的调节中起作用外，也是骨骼肌蛋白质代谢的重要调节激素。胰岛素抵抗和肌少症之间存在复杂的相互作用。尽管胰岛素的确切作用机制已被广泛研究，但有研究表明无论是单独给药还是与氨基酸联合给药，胰岛素显然是肌肉蛋白质代谢的有效合成代谢刺激物。相反，胰岛素缺乏症的特征是骨骼肌蛋白质合成减少，雷帕霉素介导的信号转导的哺乳动物靶点减少，真核起始因子2B活性可能导致肌肉蛋白质合成率降低。一方面胰岛素通过与IGF-1类似的细胞内信号通路发挥作用，另一方面通过胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化激活PI3K-Akt和ERK通路，这两种途径都能促进肌肉生长和蛋白质周转。此外，低胰岛素血症和胰岛素不敏感（肥胖、糖尿病和衰老）也与肌肉萎缩有关。高血糖状态会增加肌肉中的蛋白质降解，因此糖尿病被描述为肌少症的主要内分泌原因之一。在以腹部肥胖、高血压、高血糖和高甘油三酯血症为特征的代谢综合征中，瘦素和胰岛素均不敏感，肌肉增生受损。
维生素D是一种脂溶性维生素，在维持钙稳态和调节骨代谢中起主要作用。研究证实，维生素D对骨骼肌健康具有多重影响。一项研究显示维生素D可以抑制肌生成抑制蛋白的表达，防止肌肉退化并改善肌肉力量。维生素D缺乏还可能引起继发性甲状旁腺功能亢进和低磷血症，从而导致近端肌肉无力，而维生素D治疗似乎对肌肉形成、力量和质量有积极影响。衰老和肥胖呈现出较低的维生素D水平，补充维生素D治疗对相关的肌少症产生有益影响。因此，可以认为维生素D在骨骼肌发育和维持骨骼肌功能中起着重要作用。
血管紧张素Ⅱ是一种参与血压控制的激素，也可能在肌少症中发挥作用。注入这种激素会增加蛋白质水解，降低循环和局部IGF-1，从而导致骨骼肌萎缩。事实上，血管紧张素Ⅱ对自分泌IGF-1系统有抑制作用。也有报道称，血管紧张素Ⅱ增加了促肌肉萎缩的激素，如GC、肌生成抑制蛋白和促炎细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6）。肾素-血管紧张素系统在许多分解代谢条件下被激活，有研究认为血管紧张素Ⅱ是骨骼肌萎缩的积极参与者。充血性心力衰竭和慢性肾病的特征是血管紧张素Ⅱ水平升高，在这些疾病中，血管紧张素转化酶抑制剂治疗可改善肌肉损失。血管紧张素Ⅱ增加并可能导致骨骼肌萎缩的其他原因是肥胖和衰老，其中血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的治疗对肌肉显示出有益的影响。因此，阻断肾素-血管紧张素系统被认为是治疗肌肉萎缩的新方法。
GH是肌肉合成代谢的重要贡献者，对骨骼肌的作用主要依赖于胰岛素样生长因子，因为GH会上调肝脏中IGF-1的合成，从而增加其血浆浓度。而IGF-1作为骨骼肌的主要刺激因子，增加蛋白质合成，减少蛋白质分解。IGF-1作为细胞周期起始和进展因子，其作用包括骨骼肌卫星细胞活化、增殖、分化和存活，增加肌管大小和肌管的细胞核数量，刺激氨基酸摄取和蛋白质合成以及肌肉肥大，神经元髓鞘化，轴突发芽和修复损伤，减少慢性炎性反应，增加游离脂肪酸利用率，以及增强对受体结合和随后的细胞内信号和葡萄糖代谢的胰岛素敏感性。此外，在骨骼肌损伤后的再生过程中，IGF-1也可增加骨骼肌卫星细胞的增殖，即加速细胞的分裂进程，以及增加成肌细胞的增殖和分化。因此，IGF-1可引起骨骼肌质量增加，并改善肌肉的功能。除血液循环外，IGF-1还可作为旁分泌/自分泌生长因子在维持肌肉质量方面发挥重要作用。有研究表明，局部注射IGF-1会增加肌肉质量，肌肉损伤或抗阻力训练会上调局部IGF-1表达，并诱导肌肉肥大。此外，与肝脏中IGF-1生成受到抑制时相比，肌肉IGF-1生成受到抑制后，肌肉萎缩程度更高，这表明局部IGF-1是肌肉生长的关键因素。
人类体内有一种特殊的IGF-1亚型，称为机械生长因子，而啮齿类动物体内表达IGF-1Eb，这种IGF-1亚型可以在肌肉再生过程中发挥作用。在基础条件下肌肉中的机械生长因子水平非常低，但在肌肉损伤后会增加。IGF-1主要通过IGF-1受体（IGF-1 receptor，IGF-1R）发挥作用，IGF-1R是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，通过PI3K-Akt-mTOR-FoxO途径，激活蛋白质合成并抑制蛋白质分解。IGF-1对骨骼肌的作用还表现在活化的骨骼肌卫星细胞上，在IGF-1刺激下，肌卫星细胞分裂，然后在成肌细胞中分化，并融合到肌纤维或形成新的纤维。据报道，肌少症患者的血浆中IGF-1水平下降，如上所述，这种下降是继发于GH分泌的改变，而不是GH抵抗，因为GH治疗能够改善与衰老相关的肌少症。由于这些关键的合成代谢功能， IGF 基因已被视为基因治疗、运动员基因兴奋剂和防止进展性肌无力的潜在靶点。
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