下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
风湿性疾病（rheumatic diseases，RD）或称结缔组织疾病（connective tissue diseases，CTD）相关间质性肺病变（interstitial lung disease，ILD；以下统称为CTD - ILD），在儿童患者并不少见，以肺部表现为首发症状者极易误诊为感染性肺炎，不恰当使用抗生素或治疗不当将增加死亡率。由于肺间质及胸膜富含血管和胶原组织，因此，风湿病相关的血管炎症及免疫复合物沉积容易引起肺胸膜病变。肺部受累发生率较高的CTD包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）、幼年皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）、混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）、抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（包括肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎、嗜酸性粒细胞肉芽肿性血管炎）及全身型幼年特发性关节炎（sJIA）等。虽然CTD - ILD可以急性起病，但慢性和反复迁延可能更常见。CTD - ILD的治疗方法主要是针对原发病，但是一些治疗原发病CTD的药物如甲氨蝶呤本身也可能引起ILD，尽管目前尚无甲氨蝶呤引起儿童ILD的相关文献。CTD - ILD的早期发现、及时治疗和规范化管理是改善CTD预后的关键因素。
CTD - ILD是一组异质性较强的疾病。ILD大多发生在CTD之后，但也可以先于CTD出现或与CTD同时发生。CTD - ILD可急性起病，但大多起病隐匿或慢性过程。当CTD - ILD急性起病时，往往病情进展迅速，很快出现呼吸困难、呼吸衰竭等。除原发病CTD临床表现外，呼吸系统常表现为咳嗽、气促、呼吸困难、运动受限等，呈渐进性加重，也可有喘息、体重减轻、生长发育迟缓等表现。气促通常是最早和最常见症状。长期慢性缺氧可导致杵状指，严重者可发生肺动脉高压和右心功能不全等。肺部体征包括呼吸增快、三凹征，肺底部可闻及Velcro啰音等。部分患儿可无症状，仅在胸部影像学检查时才被发现，而且，胸部X线平片往往无法发现早期ILD。因此，建议CTD患者无论是否有呼吸系统症状，均常规行HRCT检查，因为胸膜炎及胸腔积液也是CTD - ILD的常见表现。CTD原发病不同，其肺部病变有所差异（表4-2-1）。
表4-2-1 CTD患儿肺部表现
a 包括呼吸肌无力和膈肌功能障碍； b 胸膜炎和/或胸腔积液； c 支气管镜检查可见上呼吸道和支气管内病变和/或狭窄； d 包括“肺纤维化”的临床诊断以及寻常型间质性肺炎（ usual interstitial pueumonia，UIP）， 非特异性间质性肺炎（ non - specific interstitial pneumonia，NSIP）， 淋巴细胞性间质性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LIP），机化性肺炎伴闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obhterans with organizing pneumonia，BOOP）和弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）的组织病理学诊断； e 血管炎及弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）； f 指肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）； g 指显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）。
目前尚无CTD - ILD的诊断标准。建议CTD患儿在除外先天性、代谢性、感染及肿瘤等因素导致的肺部病变后，可参照儿童ILD标准，满足以下4项中的3项可临床诊断CTD - ILD：
（1） 呼吸系统症状：如咳嗽、气促、活动不耐受等。
（2） 呼吸系统体征：如静息时气促、肺部啰音、杵状指、生长发育迟缓、呼吸衰竭等。
（3） 低氧血症。
（4） 胸片或CT检查提示两肺弥漫性改变。
需要注意的是，部分CTD患者早期无呼吸系统症状，往往不能满足上述条件，认为仅有影像学改变，也可诊断CTD - ILD。部分患者ILD早于CTD发生，早期诊断较为困难，建议呼吸科医生收治 ILD 患者时，若合并多脏器受损，或抗感染治疗无效，需警惕CTD相关ILD，建议抗核抗体谱等免疫相关检查以及多学科会诊，并密切随访。
既往被命名为未分化CTD相关ILD（undifferentiated CTD associated ILD，UTCD - ILD）、肺部表现优势CTD或自身免疫特征的ILD。在2015年 欧洲呼吸协会（european respiratory society，ERS）/美国胸科协会（american thoracic society，ATS）统一定义为“自身免疫特征的间质性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）”，并认为IPAF不属于CTD。IPAF的诊断标准：①存在间质性肺炎（通过HRCT或肺活检证实）；②排除其他已知病因；③不符合某一确定的CTD诊断；④至少有以下这些3个特征中的2个特征（临床、血清学、形态学表现）。标准④的具体项目可参阅2015年ERS/ATS官方研究共识。
HRCT是评价儿童ILD的首选影像学方法，可早期诊断无临床症状和肺功能正常CTD - ILD，有助于确定ILD病变类型、分布并指导治疗决策，监测治疗反应、指导肺活检部位等。根据患者年龄和合作程度，采用不同技术可获得高质量HRCT图像，包括通气控制HRCT、年幼患儿采取俯卧位胸部CT扫描可以减少背部依赖性肺不张。ILD影像学多表现为以胸膜下分布为主的两肺弥漫性改变，但也可以是细微的间质或结节性改变。磨玻璃样、网状改变和弥漫性小叶中央结节多提示急性或亚急性改变；蜂窝肺、支气管扩张和非气肿性囊肿等可能提示终末肺改变（图4-2-1）。
图4-2-1 ANCA相关血管炎并弥漫性肺泡出血的病例
患儿，女性，6岁11月，因咳嗽半月腹痛3天，发现臀部皮疹2天住院，入院第三天出现咯血，血红色进行性下降，查胸部CT提示两肺弥漫性磨玻璃样改变（弥漫性肺泡出血，A和B），外周血ANCA阳性，诊断为ANCA相关性血管炎，予以静脉甲基强的松龙冲击加免疫抑制剂治疗，一月后复查胸部CT肺部病变基本消退（C和D）。
PFT有助于发现ILD亚临床疾病状态，并且可以评估和监测呼吸系统受累的严重程度及其进展，对ILD的诊断和监测非常重要。ILD的肺功能异常主要为限制性通气功能障碍，肺顺应性降低，表现为功能残气量、用力肺活量、肺总量等下降。肺一氧化碳弥散量是一个敏感的指标，可在胸部影像改变之前出现异常，一般认为低于基线的15%具有临床意义。肺一氧化碳弥散量也可作为肺出血的敏感指标，用于监测病情的进展和缓解。临床上常用用力肺活量和一氧化碳弥散量来监测ILD的进展以及治疗反应。定期检测肺功能有助于病情的监测，以便及早进行有针对性的干预。但对于6岁以内小年龄儿童检测肺功能时存在配合问题，故诊断价值有限。
支气管镜检查有助于鉴别气道异常（如肉芽肿性多血管炎引起的气管或支气管狭窄或声门下狭窄），但由于该检查方法为侵入性，对ILD诊断、疾病进展评估或指导治疗等价值也有限，因此，不作为常规推荐。当患者出现长期反复咳嗽、咯血、劳累性呼吸困难等症状时，通过BALF细胞学、病原学检查有助于判断是否有结核感染、肺泡出血、异常淋巴细胞或嗜酸性粒细胞浸润、载脂巨噬细胞、结节病中增加的CD4 + T细胞，以及肺泡蛋白沉积症等。
抗Sm、抗dsDNA和抗核糖核蛋白抗体的存在可能增加SLE - ILD的风险，SLE - ILD尤其是肺泡出血时通常伴有高滴度抗dsDNA抗体，而且部分患者同时有肾脏受累；雷诺现象和异常甲襞毛细血管环与ILD密切相关。抗MDA5抗体、抗Ro - 52抗体、抗Jo - 1抗体阳性预示JDM - ILD风险明显增高，而抗Mi - 2抗体阳性则提示JDM - ILD风险降低。反映上皮细胞损伤、增殖、炎症和细胞外基质病变的分子，如KL - 6、SP - D、SP - A、基质金属蛋白和趋化因子等常被用于评估ILD，但尚未广泛应用于临床。CTD - ILD患儿血KL - 6水平明显高于无ILD者，且与HRCT分级呈正相关，与用力肺活量和一氧化碳弥散量呈负相关，并可反映CTD - ILD的严重程度，但与CTD类型无关。白介素 - 6变化可能与早期SSc - ILD进展相关，可作为监测治疗效果的指标。血趋化因子CCL2水平升高可能预示早期SSc - ILD的进展和较低的生存率，肺泡一氧化氮浓度增加可能提示SSc患者肺功能恶化。
肺活检是诊断ILD的金标准，但仅50%的肺活检可提供有助于诊断的病理学信息。如果有明确的原发疾病，经临床、影像学以及辅助检查即可确诊的患者，并不需要肺活检。仅有肺部表现、无创性检查不能作出明确诊断且无禁忌证者，可行肺活检。胸腔镜活检创伤小，有望取代开放式肺活检。建议尽量在ILD早期进行肺活检，此时糖皮质激素暴露量最少，从多个部位（至少2个）获取肺样本，避开左舌叶和右肺中叶，常见的CTD - ILD病理学类型包括脱屑性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎和淋巴细胞性间质性肺炎。而类风湿关节炎合并ILD者则以寻常型间质性肺炎为多见。儿童CTD合并肺部病变的总的评估策略见图4-2-2。
包括原发病CTD治疗和ILD治疗。目前国内外均无随机对照研究，最新版美国胸科协会（ATS）、欧洲呼吸协会（ERS）ILD诊治共识中关于CTD - ILD治疗的资料也极其有限，且也是以病例报道和非系统性观察（如临床经验）为依据而形成。初始治疗时间取决于临床症状和疾病进展速度，包括每3个月进行一次肺功能测定，在发病后最初2年每6～12个月进行一次HRCT和全面肺功能检查。鉴于CTD - ILD表现的广泛多样，治疗策略需个体化，轻度稳定状态的ILD一般无须特殊处理，仅对原发病进行治疗。
图4-2-2 儿童CTD肺部病变的评估策略
患儿应常规进行血氧饱和度监测，血氧饱和度≤92%时需要氧疗，严重者需要无创或有创正压通气治疗。同时，需纠正营养不良，保障患儿生长发育，接受适当的免疫接种如流感疫苗等以预防感染，以及积极治疗继发性感染等。
糖皮质激素（glucocorticoid，GC）是CTD - ILD的主要药物。考虑到长期应用GC的副作用以及缺少单用GC有效治疗CTD - ILD的证据，建议早期联合激素助减剂（即有助于GC减量的药物，通常指免疫抑制剂）。临床常用泼尼松和甲泼尼龙：泼尼松1～2mg/（kg·d）（最大量40～60mg/d，或等效剂量的甲泼尼龙）4～8周，根据临床表现、肺功能、HRCT等定期评估，有效者逐渐减量，维持6个月以上；无效者，GC在应用8周后逐渐减停。当出现快速进展或严重的CTD - ILD时，首选静脉大剂量甲泼尼龙冲击治疗［10～30mg/（kg·d）］，最大剂量1.0g，连续3 天，病情好转后改为口服泼尼松1～2mg/（kg·d），或等效剂量甲泼尼龙静脉注射或口服，有效者逐渐减量同上。
为烷化剂类细胞毒性免疫抑制剂，可抑制细胞生长、成熟和分化。对于进展迅速的ILD，静脉注射CTX具有起效快、耐受性好的优点。口服免疫抑制剂如吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤可能需要多达2个月才能达到治疗剂量，而静脉CTX 10～14天就能发挥作用，并能让快速进展的疾病在短时间内达到最大的疗效和肺功能的稳定，之后可以口服其他DMARD维持治疗。由于每日口服CTX会导致更高的累积剂量，增加出血性膀胱炎、恶性肿瘤、严重感染和性腺衰竭等风险，建议静脉间隔应用CTX。CTX推荐剂量：500～750mg/m 2 静脉滴注，1个月1次，最大量1.0g，根据病情调整剂量和用药间歇时间，一般持续6个月。或1～2mg/（kg·d）口服，持续1年。但最佳的治疗时机（如诱导治疗与抢救治疗）尚需要进一步研究。
MMF可以抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶而抑制淋巴细胞的增殖，从而发挥免疫抑制作用，常用作CTD - ILD的维持治疗。吗替麦考酚酯的耐受性优于口服环磷酰胺，较少出现白细胞与血小板减少，以及相对较低的停药率和失败率。对于那些病情较重或进展迅速的SSc - ILD患者，可能有更大的治疗益处。口服吗替麦考酚酯推荐剂量：每次600mg/m 2 ，每天2次，其副作用包括胃肠道疾病、肝炎和增加的感染风险等。
AZA是一种嘌呤类似物，能抑制T细胞和B细胞增殖。它通常与激素联合治疗各种形式的CTD - ILD，疗效与MMF和口服CTX相似，可使肺功能稳定或改善，而且AZA免疫抑制作用较弱，副作用小于CTX，因此AZA通常用于静脉CTX诱导后的维持治疗，很少推荐作为CTD - ILD的单一疗法。口服AZA推荐剂量：2～3mg/（kg·d）。
TAC为一种强力的免疫抑制剂，与CsA同属于钙调神经磷酸酶的抑制剂，主要通过抑制白介素 - 2（IL - 2）的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，TAC作用比CsA强100倍。在进展性或难治性的CTD - ILD，TAC能改善或稳定用力肺活量和一氧化碳弥散量，减少激素或其他免疫抑制剂的使用量。尚无儿童治疗的确切剂量，有报道口服TAC推荐剂量：0.05～0.2mg/（kg·d），儿童最大用量为4mg/d，建议血药浓度为5～10ng/ml。药物的副作用包括肾毒性、高血压、神经毒性、肝毒性、高血糖和感染等。
现有数据尚不能直接比较各种方案的优劣，药物的选择需要基于特定的个体并权衡潜在的药物毒性。通常首选全身激素联合CTX作为诱导缓解用药，然后用较少毒性的药物如MMF、AZA、TAC等进行维持治疗。
主要用于治疗原发疾病。关于生物制剂在CTD - ILD中的治疗大多来源于小样本或回顾性研究。有研究显示利妥昔单抗可改善SSc - ILD的肺功能，包括用力肺活量和一氧化碳弥散量，然而由于利妥昔单抗本身可能会导致急性或亚急性药物诱导的ILD，故一般用于传统治疗效果不佳的严重的CTD - ILD；托珠单抗也有助于SSc - ILD患者肺功能的稳定，被建议用于难治性CTD - ILD的治疗。此类研究大多限于成年患者，目前尚缺乏生物制剂在儿童CTD - ILD治疗中的应用研究，在儿童应用需进一步评估。
抗纤维化药物吡菲尼酮和尼达尼布已被推荐用于特发性肺纤维化的治疗，能延缓疾病进展并降低死亡率。由于CTD - ILD和特发性肺纤维化在病理机制上有其相似性，抗纤维化药物也被尝试应用于CTD - ILD，目前大多在临床试验中。有研究显示吡菲尼酮可改善无肌病性皮肌炎相关的快速进展的ILD患者的预后；尼达尼布能延缓SSc - ILD患者用力肺活量的下降，其安全性与特发性肺纤维化患者相似。然而，目前尚无儿童CTD- ILD抗纤维化治疗的研究数据。
CTD - ILD尤其是SSc - ILD常易合并肺动脉高压，因此建议对无症状的SSc患者每年进行超声心动图、肺一氧化碳弥散量和生物标记物等检测，以评估肺动脉压力。糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗CTD - ILD同时也可改善CTD相关肺动脉高压患者的临床症状。CTD相关肺动脉高压患者的治疗可参照特发性肺动脉高压的治疗策略，必要时加用内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5抑制剂、前列环素类似物等。
抗酸治疗药物如口服奥美拉唑肠溶片等能降低胃食管反流，有助于延缓肺功能恶化和减少ILD急性加重的发生。尽管没有足够的数据证实静脉丙种球蛋白治疗CTD - ILD的益处，但有报道显示静脉丙种球蛋白在耐药的皮肌炎/多发性肌炎患者中可作为二线治疗或作为激素助减剂，用法为400mg/（kg·d），连续5天。
CTD - ILD预后取决于对激素、免疫抑制剂治疗反应，反应好则预后相对较好。预后还与合并症有关，合并肺动脉高压的患者预后较差。与显微镜下多血管炎、嗜酸性粒细胞肉芽肿性血管炎比较，肉芽肿性多血管炎的ILD预后差，不容易缓解且更易复发，可能与肉芽肿本身对治疗反应差有关。肺活检提示非特异性间质性肺炎和机化性肺炎者预后相对较好。
患儿，女，13岁11月。
反复关节痛1个半月，间断发热伴胸闷1月余。
患儿1个半月前无明显诱因下出现双膝关节、右掌指关节疼痛，无皮疹、发热等不适，关节痛可自行缓解。1月余前出现发热，体温最高38.5℃，伴胸闷胸痛，无畏寒寒战，无气促发绀，无心悸。至当地医院住院治疗，查肺部CT提示两肺多发渗出；抗核抗体阳性、抗SM阳性，肌红蛋白＞1 200ng/ml，丙氨酸氨基转移酶96U/L，肌酸激酶6 451U/L，考虑“系统性红斑狼疮，肺间质病变，多发性肌炎？”，给予甲泼尼龙静脉滴注，后改为醋酸泼尼松片15mg 每天3次，羟氯喹片0.2g，每天1次，口服至今。患儿体温恢复正常，胸闷好转，随访查丙氨酸氨基转移酶169U/L，肌酸激酶5 311U/L，肌红蛋白1 664.9ng/ml，考虑病情控制不佳，至笔者医院就诊，门诊拟“结缔组织疾病”收住入院。
起病以来，患儿精神胃纳一般，睡眠可，大小便无殊，体重无明显增减。
无殊，否认手术、输血史。
G 2 P 2 ，足月剖宫产，出生体重3kg，否认难产史及窒息抢救史。
否认家族风湿病、遗传病等病史。
T 36.3℃，P 96次/min，R 22次/min，BP 105/69mmHg，神清，精神可，呼吸平，双肺呼吸音粗，双侧呼吸音对称，未闻及啰音，心律齐，心音中，未闻及杂音，腹软，肝脾未及肿大，神经系统检查阴性，双手第Ⅱ～Ⅴ掌指关节、近端指间关节Gottron征阳性，四肢近端肌力Ⅳ级，远端肌力Ⅴ级，肌张力正常，四肢关节无肿胀压痛，无活动受限。
××医院：抗核抗体谱：抗核抗体阳性［斑点型1∶1 000（参考值＜1∶100）］、抗PM - SCL抗体阳性、抗SM抗体阳性，丙氨酸氨基转移酶169U/L（参考值6～29U/L），肌酸激酶 5 311U/L（参考值 39～308U/L），乳酸脱氢酶 626U/L（参考值 180～430U/L），肌红蛋白1 664.9ng/ml（参考值2.75～31.03ng/ml）。胸部CT提示两肺多发渗出，考虑间质性病变可能大。
幼年型皮肌炎；肝功能异常。
①常规血液检查：血常规+CRP、ESR、血气+电解质+乳酸、血生化等；②病原学检查：PPD试验、结核感染T细胞检测、血培养、肺炎支原体抗体、EB病毒抗体及核酸、TORCH等；③免疫学检查：抗核抗体、TBNK细胞分析、类风湿因子、免疫球蛋白+补体、肌炎抗体等；④影像学检查：心脏超声、关节腔B超、腹部脏器超声、关节MRI、大腿MRI、胸部CT等；⑤其他检查：肌电图、肌肉活检、肺功能检测、骨髓常规。
氧疗以维持氧合，按摩以防止肌肉萎缩，护肝，抑酸等。
糖皮质激素、非甾体抗炎药、免疫抑制剂、生物制剂、丙种球蛋白等治疗。
治疗过程中根据病情合理使用抗生素/抗病毒药物。
入院后完善相关检查：生化示丙氨酸氨基转移酶129U/L（6～29U/L），肌酸激酶4 310U/L（参考值 39～308U/L）。抗核抗体滴度 1∶1 280（斑点型）（参考值 ＜1∶100），抗双链DNA抗体阳性，抗SS - A抗体阳性；肌炎抗体：Ro- 52+++。双大腿MRI平扫示双侧大腿肌群多发异常信号，双侧股骨上段髓腔异常信号；胸部CT示两肺透亮度不均，肺野内散在模糊片状高密度影，局部呈毛玻璃网格状改变，胸膜下分布为主。肌电图提示肌源性损害。右股四头肌：局灶肌纤维萎缩，肌间散在炎性细胞浸润。
入院后继续给予口服醋酸泼尼松片15mg，每天3次，羟氯喹片0.2g，每天1次，抗炎抗免疫反应，静滴维生素C、注射用复合辅酶护肝治疗。根据患儿Gottron征阳性，四肢近端肌力下降，肌酶升高，肌电图肌源性损害，肌活检符合皮肌炎改变，CT提示两肺间质性改变，明确诊断幼年型皮肌炎，肺间质病变，予以静脉注射丙种球蛋白1g/kg，分2天静脉滴注，以及环磷酰胺500mg/kg 冲击治疗。患儿无关节活动疼痛，无胸闷、气促，无发热，予以出院。
幼年型皮肌炎；肺间质性病变。
1.注意休息，避免感染，如有发热、关节肿痛、胸闷气促等不适，及时来院就诊。眼科门诊定期就诊。疫苗接种咨询风湿科医生。
2.出院带药 硫酸羟氯喹片0.2g，每天1次，口服；醋酸泼尼松片早25mg，晚20mg，每天2次，口服；葡醛内酯片1片，每天3次，口服；维生素D滴剂400U，每天1次，口服；碳酸钙咀嚼片0.3g，每天1次，口服；氯化钾缓释片0.5g，每天1次，口服。
3.出院后定期监测血压、血糖。
4.出院2周风湿科门诊复诊。每个月1次环磷酰胺冲击治疗。
1.DELL S，CERNELC - KOHAN M，HAGOOD JS. Diffuse and interstitial lung disease and childhood rheumatologic disorders. Current opinion in rheumatology，2012，24（ 5）：530 - 540.
2.BUSH A，CUNNINGHAM S，DE BLIC J，et al. European protocols for the diagnosis and initial treatment of interstitial lung disease in children. Thorax，2015，70（ 11）：1078- 1084.
3.FISCHER A，ANTONIOU KM，BROWN KK，et al. An official European Respiratory Society/American Thoracic Society research statement：interstitial pneumonia with autoimmune features. Eur Respir J，2015，46（ 4）：976 - 987.
4.徐雪峰，蒋敏，刘秀云，等. 中国儿童结缔组织疾病相关间质性肺病变诊治专家共识. 中国实用儿科杂志，2020，35（ 3）：37 - 41.