幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)是一组异质性较大,以关节炎为主要表现,可累及多系统的最常见的儿童风湿性疾病,也是儿童关节残疾的主要原因。本病病因和发病机制至今未明,可能与感染诱发、遗传和免疫异常有关。JIA临床异质性大,包括7 个亚型,分别为全身型 JIA(systemic onset JIA,SoJIA)、少关节型 JIA(oligoarthritis,O - JIA)、类风湿因子(rheumatic factor,RF)阳性多关节型JIA(polyarthritis,P- JIA,RF 阳性)、RF阴性多关节型JIA、与附着点炎性相关的关节炎(enthesitis related arthritis,ERA)、银屑病性关节炎(psoriatic arthritis,PsA)和未分化型JIA。2018年,国际儿童风湿病试验组织(Paediatric Rheumatology International Trials Organisation,PRINTO)提出新的JIA分类标准(以下称为“2018版”),发病年龄由16岁更新为18岁以前,2018版JIA包括6个亚型,分别为SoJIA、RF阳性JIA、附着点炎/脊柱关节炎相关JIA、早发抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)阳性JIA、其他JIA和未分类JIA。但2018版分类标准的临床获益尚有待验证。因此,本文仍然按照2001年ILAR提出的 JIA分类标准阐述JIA各亚型特点、诊断评估、治疗及预后等一系列临床问题,以增加对这一疾病谱的认识。
全身型JIA(SoJIA)可发生于任何年龄段,是JIA最严重的亚型,病死率高,约占JIA 死亡病例的2/3。北美和欧洲报道SoJIA约占JIA的10%。根据病情反复和不同的病程经过,本病可分为3个临床表型:①单相型,约占11%~40%;②多相型,约占2.3%~34%;③持续相型,约占51%~66%。
指16岁以前起病,关节炎≥1个关节,同时或之前发热至少2周以上,其中每天弛张发热时间至少连续3天以上,伴随以下一项或更多症状:①短暂的、非固定的红斑样皮疹;②全身淋巴结大;③肝和/或脾大;④浆膜炎。需除外感染、肿瘤及其他自身炎症性疾病等疾病,同时需除外下列情况:①银屑病、或患者或一级亲属有银屑病病史;②6岁以上HLA - B27阳性的男性关节炎患儿;③强直性脊柱炎、ERA、反应性关节炎、伴炎症性肠病的骶髂关节炎、瑞特综合征、急性前葡萄膜炎,或一级亲属中有上述疾病之一;④间隔3个月至少2次RF - IgM阳性(表4-1-1)。
表4-1-1 SoJIA(ILAR标准)
①发热多表现为典型的弛张热,每天热峰超过39℃,骤升骤降,一天内可出现1~2 次高峰,高热时可伴有寒战和全身中毒症状,如乏力、食欲减退、肌肉和关节疼痛等,热退后患儿精神如常。②关节痛或关节炎是JIA主要症状之一,关节痛可以先于关节炎出现。2018版JIA分类标准将关节炎作为主要标准之一,不作为必备条件,增加了诊断的敏感性。③皮疹典型特征为“热出疹出,热退疹退”。④肝脾及淋巴结肿大:约半数病例有脾肿大,肝肿大常发生在疾病活动时,可伴有轻度肝功能异常,少数患儿可出现黄疸,全身淋巴结肿大多为无痛性的。⑤浆膜炎:胸腔或心包积液多见,腹膜炎很少出现,心肌也可受累,罕见心内膜炎。⑥神经系统症状:部分患儿出现脑膜刺激症状及脑病表现。
少关节炎型JIA(O - JIA)指发病最初6个月有1~4个关节受累者,O - JIA又分为2个亚型:①持续型O - JIA,整个疾病过程中关节受累数≤4个;②扩展型O - JIA,病程6个月后关节受累数达≥5个。多关节炎型JIA(P - JIA)指发病最初6个月有5个及以上关节受累者,根据类风湿因子(RF)结果,P - JIA又分为2个亚型:RF阴性P - JIA和RF阳性P - JIA。本病同时除外感染、肿瘤等,还应排除下列情况:①银屑病、或患者或一级亲属有银屑病病史;②6岁以上HLA - B27阳性的男性关节炎患儿;③强直性脊柱炎、ERA、反应性关节炎、伴炎症性肠病的骶髂关节炎、瑞特综合征、急性前葡萄膜炎,或一级亲属中有上述疾病之一;④O - JIA、P - JIA(RF阴性)患儿需除外RF阳性;⑤SoJIA。国外报道少关节型是JIA 最常见亚型,以女性多见,多于6 岁之前起病,约1/3 患儿可发展为扩展型O - JIA;而目前国内的报道中少关节型约占10.7%~21.9%。
(1)关节症状:
O - JIA常累及大关节,以膝关节受累最常见,很少致残,预后较好。P- JIA可同时累及大小关节,与成人类风湿关节炎类似,但幼年起病时近端指间关节最易受累而非掌指关节。颈椎、下颌关节、颞颌关节均可受累,可致张口困难、小颌畸形。P - JIA(RF阴性)患者约有10%~15%最终出现严重关节炎。P - JIA(RF阳性)患者关节症状较重,最终约半数以上发生关节强直变形而影响关节功能,关节致残发生率为46.1%(表4-1-2)。
(2)关节外表现:
葡萄膜炎是O - JIA最常见的关节外表现,发生率约为20%~30%,可导致视力障碍,甚至失明。部分P - JIA患儿可以出现发热、乏力、纳差等关节外表现,也可发生葡萄膜炎。ANA阳性者是葡萄膜炎的高危因素,建议定期眼科筛查。RF阳性型P - JIA患儿可发生Felty综合征(脾大伴白细胞减少),约10%的患儿可出现类风湿结节,常见于肘关节周围,葡萄膜炎十分少见。
表4-1-2 O-JIA/P-JIA(ILAR标准)
指一个或更多的关节炎合并银屑病,或关节炎合并以下任何2项:①指/趾炎;②指甲凹陷或指甲脱离;③家族史中一级亲属有银屑病。应排除下列情况:①6岁以上HLA - B27阳性的男性关节炎患儿;②一级亲属有HLA- B27相关疾病(强直性脊柱炎、ERA、急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎);③2次RF阳性,2次间隔为3个月;④SoJIA。本型占JIA的2%~15%,白种人、女孩更多见,起病年龄多为7~10岁。常被误诊为O - JIA,需注意鉴别。
(1)关节症状:
典型症状为指/趾炎,足趾较手指及远端指间关节更为显著,多为非对称性分布、受累关节少。
(2)关节外表现:
15%~37.5%的PsA 患儿可发生葡萄膜炎。
符合以下任何一条:①关节炎并附着点炎性反应。②关节炎或附着点炎性反应。伴有下列情况中至少2项:①骶髂关节压痛或炎性腰骶部疼痛,或既往有上述疾病;②HLA - B27阳性;③6岁以上发病的男性患儿;④急性 (症状性)前葡萄膜炎;⑤一级亲属中有强直性脊柱炎、ERA、伴炎症性肠病的骶髂关节炎、瑞特综合征或急性前葡萄膜炎病史。应排除下列情况:①银屑病、或患者或一级亲属有银屑病病史;②间隔为3个月2次RF阳性;③SoJIA。本型男性多发(男女比为6~9∶1),多于8~15岁起病,大多数HLA - B27阳性(占90%)和RF、ANA阴性,多有家族史。病程迁延的反应性关节炎患儿或炎性肠病相关性关节炎患儿在明确感染源之前可表现为附着点炎,常被归类为该类型。下列情况可混淆本型的诊断,如儿童期反应性关节炎及疼痛综合征;泛发性骨骼肌痛病,患儿可伴有程度很轻的附着点炎,可能被误诊为附着点炎症,需注意鉴别。
(1)关节症状:
以骶髂关节、脊柱和四肢大关节炎症为主,可对称分布亦可呈非对称分布。足附着点炎是ERA的特征性病理改变。足跟、跟腱、足背、足底、坐骨结节、胫骨粗隆、胸锁关节、骶髂关节和脊椎棘突等是最常受累部位。以足跟痛最为常见,占附着点炎约85%。随病程发展,ERA可逐渐出现中轴关节受累,部分患者可进展为强直性脊柱炎。
(2)关节外表现:
少数重症者有发热、疲倦、消瘦、贫血或其他器官受累。12%~15%的患儿在病程中会发生急性葡萄膜炎。
指不符合上述任何1项或符合上述2项以上类别的关节炎。
本病无特异性实验室诊断。SoJIA主要表现为炎症指标明显上升,如外周血白细胞计数增多,以中性分类为主,红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)加快,C反应蛋白(C - reactive protein,CRP)、血清铁蛋白升高等。部分O - JIA患儿可有ESR加快、CRP水平升高等,提示炎症活动,ESR明显升高预示疾病可进展为扩展型O - JIA,约50%~70%患儿ANA检测可呈阳性。P - JIA患儿活动期大多伴有炎症指标升高、贫血,较少有ANA阳性;RF的检测包括IgG和IgM抗体,需要间隔3个月的2次RF检测阳性可定义为RF阳性,此类患儿的抗环瓜氨酸肽(anti - cyclic citrullinated peptide,CCP)抗体更具特异性,与关节破坏相关。PsA患儿 ESE、CRP、血小板可能轻度升高,伴轻度贫血,约50%患儿ANA阳性。ERA活动期患儿可见ESR增快,CRP增高及轻度贫血;ANA可阳性,虽然HLA - B27阳性率较高,但仅是诊断标准之一。CT、MRI检查有助于早期发现关节炎和关节破坏,MRI可更敏感地发现慢性炎症。
1997年美国风湿病学会(american college of rheumatology,ACR)在成人ACR系统基础上提出了ACR Pediatric评价系统,分为ACR 30/50/ 70,该评价标准包含6个核心纲要:①医生对疾病活动度的总体评价(VAS直观类比量表);②患者/家长对疾病活动度的总体评价(VAS直观类比量表);③功能评估;④活动性关节炎的关节数量;⑤活动受限的关节数量;⑥红细胞沉降率(ESR)。ACR Pediatric 30改善定义为达到3项至少30%改善,并且不超过1项有>30%的恶化。同理,如果满足至少有3条改善≥50%或≥70%,并且无任何一条≥30%的恶化,即称为ACR 50或70改善。
2009年PRINTO发布了幼年关节炎疾病活动性评分(JADAS),该评价系统涵盖4个方面:医生对疾病活动度的评价(VAS直观类比量表)、父母或患儿对疾病活动度评价(VAS直观类比量表)、活动性关节个数和ESR。根据评估的关节个数不同分为JADAS 10/ 27/71(图4-1-1)。临床JADAS(cJADAS)指不包含急性期反应物ESR指标,是JADAS的简化版,更适用于临床。
图4-1-1 活动性关节个数
JADAS 71在所有71个关节中评估;JADAS 27在如图所示的27个关节中评估(27个关节包括:颈椎1;肘2;腕2;第1至第3掌指关节6;第1至第5近端指间关节10;髋2;膝2;踝2);JADAS 10在任意10个关节中评估。
本病至今尚无根治方法,主要是减轻或消除关节疼痛和肿胀症状,预防感染和关节炎症加重,保持关节功能和防止关节畸形。
应重视患者及其家属的教育。急性期患儿应卧床休息,病变时间长者,可酌情鼓励加强功能锻炼及体育活动,以改善姿势和增强肌肉力量。物理治疗可以保持或恢复关节功能,以减少肌肉挛缩,防止畸形。
非甾体抗炎药(nonsteroidal anti - inflammatory drug,NSAID)是JIA治疗的一线药物,可快速缓解症状。在SoJIA中,NSAID单药治疗推荐适用于医生的整体评估分数低于5(总分10分)、疾病活动持续时间小于1个月的患儿。随访2~4 周后疾病活动度未达到有效应答者,需要加其他药物。在其他类型JIA中,单一NSAID治疗多用于疾病活动性低,无关节畸形及预后不良因素者。一种NSAID足量使用1~2周后无效才更换另一种,避免2种或2种以上NSAID同时服用。
改善病情抗风湿药物 (disease - modifying antirheumatic drug,DMARD)可延缓病情进展,早期、积极、合理使用DMARD药物治疗是减少JIA患儿致残的关键。由于该类药物起效慢,1~3个月起效,故也称慢作用药物。它虽不具备即刻止痛和抗炎作用,但可改善和延缓病情进展。目前常用药物包括:
(1)甲氨蝶呤(methotrexate,MTX):
剂量为 10~15mg/m 2 ,每周 1次顿服。不良反应:胃肠道症状、一过性肝酶升高、肺间质病变、脱发等。MTX治疗时监测全血细胞计数、肝酶和肾功能。补充叶酸或亚叶酸有助于预防肝酶异常、口腔溃疡和恶心的发生。MTX已作为JIA的一线用药,在SoJIA中MTX效果较差,对银屑病皮肤及关节损害有效。
(2)柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine,SSZ):
剂量为30~50mg/(kg·d)(最大剂量2g),分2~3次服用。不良反应:转氨酶升高、骨髓抑制、低免疫球蛋白血症、胃肠道反应、中毒性肝炎、皮疹等。P - JIA患儿一经确诊,MTX是首选,也可应用SSZ、来氟米特(leflunomide,LEF)及羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)等。在ERA早期推荐使用MTX或SSZ,SSZ是治疗ERA安全有效的药物。
(3)羟氯喹(HCQ):
剂量为4~6mg/(kg·d)(最大剂量0.2g),分1~2次口服。不良反应:视网膜炎、肝功能损害、白细胞减少和肌无力。建议每6~12个月进行1次眼科随访。
(4)环孢霉素A(cyclosporin A,CsA):
可特异性抑制T淋巴细胞发挥选择性的细胞免疫抑制作用,是一种非细胞毒免疫抑制剂。主要优点是起效快,少有骨髓抑制的不良反应。常用剂量3~6mg/(kg·d),需注意监测其血药物浓度。主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、胃肠道反应、齿龈增生及多毛等。在MTX耐药的P - JIA、O - JIA患儿的治疗报道中有一定效果,但缺少对照研究。CsA也可用于重症SoJIA,尤其在合并巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome,MAS)的患儿。
(5)硫唑嘌呤(azathioprine,AZA):
对T细胞的抑制较明显,并可抑制淋巴母细胞和浆母细胞,故能抑制细胞免疫和体液免疫反应。AZA常用剂量为1~2mg/(kg·d),1次或分次口服,成人一般为100mg/d,维持量为50mg/d。不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制、胃肠反应,可有肝损害、胰腺炎,对精子、卵子有一定损伤,出现致畸,长期应用可致癌。NSAID或MTX无效的JIA患者,AZA有效且耐受性好,并可减少激素的用量。
(6)来氟米特(LEF):
是具有抗增殖活性的异唑免疫抑制剂,维持剂量依体重而不同,体重小于 20kg,10mg/d,隔天服用;体重 20~40kg,10mg/d,口服;体重大于 40kg,10~20mg/d,口服。不良反应:腹泻、肝功能损害、瘙痒、皮疹、脱发等。它对成人RA的疗效与SSZ和MTX类似,可延缓或阻止关节出现骨质侵蚀的作用,但在JIA研究较少。
作为DMARD起效前的“桥梁”作用,可用于JIA患儿并发严重血管炎、多脏器损害、持续高热、严重贫血、眼及中枢神经系统损害,但其仅能缓解关节症状,而不能使关节炎治愈,也不能防止关节破坏。糖皮质激素能迅速减轻关节炎症和全身症状,其剂量和给药途径根据疾病临床分类和病情严重程度而定。SoJIA患儿若发热和关节炎未能为足量NSAID药物所控制时,可加服泼尼松每日0.5~1mg/kg,一次顿服或分次应用,一旦得到控制时即逐渐减量至停药。P - JIA在使用NSAID及DMARD药物如关节炎仍活动,可短暂口服小剂量皮质激素,症状缓解后即尽快减量停用。O - JIA和PsA患儿一般不建议全身应用皮质激素。关节腔内注射糖皮质激素适用于O - JIA,但1年不超过4次。合并葡萄膜炎时可用扩瞳剂及激素类眼药水点眼。而对严重影响视力患儿,除局部激素外需加用泼尼松口服,先每日服,继以隔日顿服。若JIA合并严重并发症如心包炎、致盲性葡萄膜炎或MAS等情况,则需大剂量甲泼尼龙冲击治疗,剂量为10~30mg/kg,最大量不超过1 000mg,每天一剂,连续3天,随后给予小剂量的泼尼松口服或静脉维持,根据病情调整激素用量。
生物制剂的应用,使JIA 治疗进入了靶向时代,其在缓解炎症和阻止骨侵蚀方面均有突出作用。目前常用的生物制剂有抗白介素(interleukin,IL) - 1制剂(康纳单抗和阿纳白滞素)、抗IL - 6制剂(托珠单抗)、肿瘤坏死因子(turmor necrosis factor,TNF) - α抑制剂(依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、格利木单抗)和JAK抑制剂。我国目前上市且常用的适用于JIA的生物制剂有以下几种,其中有儿童适应证的两种,包括阿达木单抗和托珠单抗。
(1)英夫利西单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和格利木单抗(golimumab):
为TNF - α单克隆抗体,可结合可溶性及膜结合性TNF - α。英夫利西单抗部分来自鼠源性抗体,后两者为全人源化的单克隆抗体。三者均有成人类风湿关节炎和强直性脊柱炎的适应证,其中,阿达木单抗是唯一获批儿童P - JIA适应证的药物。英夫利西单抗常用剂量为每次3~6mg/kg静脉滴注,于第0、2、6周各静脉滴注1次,以后每4~8周静脉滴注1次。阿达木单抗剂量为30kg以下者,每次20mg;30kg及以上者,每次40mg,2周1次,皮下注射。格利木单抗剂量为50mg,皮下注射,每个月一次。
(2)依那西普(etanercept):
为重组人可溶性TNF 受体融合蛋白,能可逆性地与TNF - α结合,竞争性抑制TNF - α作用。美国食品药品管理局(FDA)已批准用于2岁以上P - JIA。依那西普的推荐剂量为每周0.8mg/kg,分1~2次皮下注射,或每2周1.6mg/kg,分3次皮下注射,每周总量不超过50mg,一般在3~4周出现疗效。
(3)托法替布片(tofacitinib):
JAK通路抑制剂,是一种新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制剂。推荐剂量为5mg,每天两次,口服给药。尚无儿童剂量。
(4)托珠单抗(tocilizumab):
是一种重组的人类抗IL - 6受体的单克隆抗体,通过阻止IL - 6与其受体的结合,从而阻断糖蛋白130的激活。已被美国食品药品管理局批准用于2岁及以上儿童全身型及多关节型JIA 的治疗。体重<30kg者,12mg/kg;体重≥30kg者,8mg/kg,每2周1次。也是国内唯一获批治疗SoJIA的有儿童适应证的生物制剂。托珠单抗可迅速减轻炎症,使SoJIA患儿激素减量更快,该药的应用使SoJIA患儿ACR70缓解率达90%以上,对肾脏淀粉样变性患者有较好疗效。但也有文献报道认为托珠单抗可能诱发MAS的发生。
JIA若诊断及时,治疗得当,可明显缓解疾病进展,减少关节功能受限程度及致残率。其中关节残疾、畸形是JIA最常见的并发症,合并葡萄膜炎者可致盲。SoJIA是JIA中病情最重、预后最差的一种亚型,容易合并MAS而导致死亡,MAS死亡率高达8%。大多数O - JIA患儿预后相对较好,但部分患儿病情易反复。P - JIA预后较差容易关节致残,RF阳性患儿较RF阴性P - JIA患者5年内缓解率低。目前关于儿童PsA远期预后的数据较少,此型合并葡萄膜炎发生率较高,病情隐匿,常为非疼痛性,未经治疗可致盲。ERA持续或反复发作的髋、膝、踝和趾间关节炎较成人多见,病情活动可持续多年而转入静止状态,但最终累及脊柱而强直。
患儿,女,4岁8月。
关节肿痛4个月。
患儿4个月前在家无明显诱因下出现双腕、左踝关节、左手第一掌指关节肿痛,晨起明显,伴活动受限,屈曲及伸直不便,无法行走,伴晨僵表现,持续约2~3小时缓解,无发热、咳嗽、呕吐、腹泻及皮疹,家属未在意,未给予特殊处理。后逐渐出现右膝关节、右足疼痛,有跛行、下蹲困难,至当地医院就诊,查双下肢及右手腕X线片未见明显异常,未予以特殊处理,建议上级医院就诊,遂至我院门诊就诊,现患儿仍有双腕、左踝、左手掌指关节肿痛,右膝、右足疼痛,伴跛行、下蹲困难,为进一步诊治,门诊拟“关节炎”收住入院。
起病以来,患儿精神胃纳尚可,睡眠无殊,大小便无殊,体重无明显增减。
无殊,否认手术、输血史。
G 1 P 1 ,足月顺产,出生体重3kg,否认难产史及窒息抢救史。
否认家族风湿病、遗传病等病史。
T 37.1℃,P 118 次/min,R 22 次/min,BP 103/65mmHg,神清,精神可,呼吸平,咽无充血,听诊双肺呼吸音清,双侧呼吸音对称,未闻及干、湿啰音,心律齐,心音中,未闻及心杂音,腹软,无压痛、反跳痛,肝脾肋下未及肿大,神经系统检查未见阳性病理性体征,全身未见皮疹。双腕、左踝、右膝、左手第一掌指关节肿胀伴压痛,活动受限,关节面不红,皮肤温度不高,4字征阴性,余关节查体无殊(图4-1-2,见彩插)。
图4-1-2 幼年特发性关节炎病例
A.左手掌指关节肿胀;B.右膝关节肿胀。
双下肢及右手腕X线检查未见明显异常;ESR 33mm/h(参考值0~20mm/H);CRP 27.51mg/L(参考值 <8mg/L)。
关节炎。
①常规血液检查:血常规+CRP、ESR、血气+电解质+乳酸、前降钙素、血生化等。②病原学检查除外感染:PPD试验、结核感染T细胞检测、ASO、血培养+药敏、肺炎支原体抗体及核酸、EB病毒抗体及核酸、TORCH检查、乙肝定量HIV梅毒丙肝等。③免疫学检查除外其他风湿免疫病:抗核抗体、TBNK细胞分析、HLA - B27、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、免疫球蛋白+补体等。④影像学检查:心电图、心脏超声、关节腔B超、腹部脏器超声、关节MRI、胸部CT等。⑤其他检查:骨髓常规。
卧床休息,活动期制动等。
非甾体抗炎药、免疫抑制剂、生物制剂。
治疗过程中根据病情合理使用抗生素/抗病毒药物。
入院后完善相关检查除外感染、肿瘤,并评估关节受累情况及病情严重程度。血常规:白细胞计数7.49×10 9 /L,血红蛋白110g/L,血小板计数436×10 9 /L,CRP 10.09mg/L(参考值 <8mg/L)。ESR:22mm/h(参考值 0~20mm/h)。RF:136.1IU/ml(参考值<30IU/ml)。CCP:>1 600RU/ml(参考值≤5RU/ml)。抗核抗体19项:阴性。骨髓穿刺术无殊。关节B超:右侧膝关节内积液、左踝膝关节内少许积液、双侧腕关节内积液。MR右侧腕关节平扫:关节炎可能。MR左手平扫:左手第1、2、3掌骨,多颗腕骨,左尺骨及骨骺骨髓水肿,其周围软组织多量渗出性改变,第1掌指骨间积液。
入院后完善检查后加用扶他林口服消炎止痛,甲氨蝶呤口服免疫治疗,患儿多关节肿痛,RF和CCP阳性,结合病情予以加阿达木单抗每次20mg,每2周1次,皮下注射治疗,经治疗,关节肿痛好转,一般情况尚可,予以出院。
幼年特发性关节炎(多关节型RF阳性)。
1.注意休息,避免感染,如有发热、关节痛加剧、肿胀加剧等不适,及时来院就诊。眼科门诊定期就诊。疫苗接种咨询风湿科医生。
2.出院带药 甲氨蝶呤片,每次7.5mg,口服,每周1次(每周五);叶酸片,每次5mg,口服,每周1次(每周六);双氯芬酸钠肠溶片,每次25mg,口服,每天2次;阿达木单抗注射液,每次20mg,皮下注射,每2周1次。
3.出院2周至风湿科门诊复诊。
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