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前列腺穿刺技术的革新不仅体现在穿刺理念以及穿刺终极目标上，更多地体现在穿刺过程中的实施细节。例如，在穿刺方式中，经会阴穿刺是最先开展的穿刺方式，但随着经直肠超声技术的发展，经直肠穿刺慢慢取代了经会阴。然而，随着穿刺安全性考虑的深入及靶向融合技术的发展，经会阴穿刺似乎又成为较为普适性的穿刺方式。本部分聚焦于前列腺穿刺策略、穿刺方式以及穿刺针数的热点问题进行深入的讨论。
对于PSA异常升高且既往未进行过前列腺穿刺的患者来说，指南中穿刺的绝对指征较为宽泛，并指出只要符合1项特征即满足穿刺适应证。然而，由于人种差异等因素，我们发现PSA在4～10ng/ml之间的中国患者仅有25%的穿刺阳性率。即使当PSA介于10～20ng/ml时，穿刺阳性率也仅有35%～40%，远不及欧美国家人群相同PSA范围时的穿刺阳性率。当然，有部分研究纳入患者的病情资料，构建列线图模型，可将整体的诊断效能提高至66%～77%。但显然，这样的诊断效能是无法满足临床需求的。
随着前列腺mpMRI在临床中的广泛应用，基于mpMRI的靶向穿刺可显著提升初次穿刺患者的穿刺阳性率以及csPCa的检出。与此同时，肿瘤二代测序的应用及相关基础研究的开展，参与前列腺癌发生发展的分子机制被不断挖掘。无论胚细胞还是体细胞突变，其内在分子的改变慢慢变得清晰，由此改良了前列腺癌筛查及诊疗方案。因此，基于患者临床资料、影像组学信息及基因组学信息，构建前列腺穿刺决策模型可显著提升初次穿刺患者的诊断效能，达85%以上。
当然，我们需要关注到在应用这些初次穿刺决策模型时，需要完成大量的检查，无形中给患者带来经济和就诊的压力。对于临床医师和患者来说，我们希望有一个简便高效的检查方式，可在覆盖全人群应用的同时简化患者的就诊步骤并优化体验。
在初次阴性的人群中，有一半左右的患者由于PSA升高而需要进行二次、三次甚至四次穿刺，我们称之为重复穿刺。其中，约有20%的重复穿刺患者最终确诊为前列腺癌，也就是说有80%以上的人群接受了不必要的重复穿刺。此外，部分患者由于初次穿刺阴性，疏忽了定期复诊及积极监测，从而在后续诊断时已出现远处转移，失去了根治性治疗的机会。对于这20%重复穿刺阳性的患者而言，是否存在既往穿刺阴性的组织样本形态学正常，但是内在的分子学具有肿瘤相关特征的可能，以至于我们在大体病理上无法获取更为有效的信息来指导患者进行后续的随访。因此，针对初次穿刺阴性且PSA进行性升高的患者，我们若能在既往穿刺阴性的正常组织中检测到肿瘤相关分子特征，指导重复穿刺并提高穿刺阳性率，是患者最大的获益。从某种程度上来说，这种形态学正常但内在分子学异常的组织指的就是癌旁组织。
癌旁组织，在大量研究中作为对照与肿瘤组织进行对比，挖掘肿瘤相关遗传学变异。然而，研究证实形态学正常的癌旁组织中存在着肿瘤相关分子学变异特征。这些变异很微小且低频，随着时间变异出现累积，最终形成肿瘤。癌旁组织所携带的肿瘤相关分子学变异具有异质性和时空效应。简单来说，这些变异会随时空的变化而一同变化，就如同肿瘤本身所携带的异质性。目前，前列腺癌癌旁组织可用于指导临床重复穿刺的研究聚焦于特殊DNA甲基化的检测。ConfirmMDx通过检测前列腺正常组织中谷胱甘肽S-转移酶P-1（Glutathione S-transferase P-1，GSTP1）基因、Ras相关结构域家族成员1A（Ras association domain family 1A，RASSF1）基因和结肠腺瘤性息肉病（adenomatous polyposis coli，APC）基因的甲基化，来指导患者进行重复穿刺明确病理性质。多项研究证实了基于检测癌旁组织中DNA甲基化差异的ConfirmMDx可显著提高既往穿刺阴性患者重复穿刺的NPV。MATLOC是一项单盲的前瞻性研究，入组498例既往穿刺阴性患者作为研究对象，在经过30个月随访后，发现这部分患者在使用ConfirmMDx后指导重复穿刺的NPV高达90%（95% CI 87%～93%），多因素分析得出使用ConfirmMDx是重复穿刺阳性的独立危险因素（ OR 3.17，95% CI 1.81～5.53， P＜ 0.000 01）。DOCUMENT是一项回顾性研究，纳入了350例初次穿刺阴性并行重复穿刺的患者，结果发现ConfirmMDx的NPV为88%（95% CI 85%～91%），并与MATLOC研究对比发现无显著差异。然而，作为商业使用的ConfirmMDx花费高，且未进入FDA批准上市可用于重复穿刺前常规推荐的检测工具，使其在临床使用中遇到一些瓶颈。基于癌旁组织的光晕效应及潜在的甲基化改变，中国学者利用中国人群正常前列腺组织样本，绘制了中国正常前列腺表观遗传学图谱，为后续探索肿瘤及癌旁组织中DNA甲基化差异位点提供参照及依据。
前列腺穿刺究竟是否需要在系统穿刺的基础上叠加靶向穿刺，亦或是只需要进行靶向穿刺，近年来这些问题颇具争议。
首先，系统穿刺可能存在错误判断csPCa并同时提升非csPCa的检出的情况。根据与术后大病理切片做比较，系统穿刺的结果低估了46%患者的Gleason评分，而仅仅高估了18%，大大影响了术前评估，也影响了治疗策略的制订。MRI技术的诞生指导了靶向穿刺技术的开展，同样靶向穿刺所带来的获益是显而易见的，无论从对于前列腺癌检出的灵敏度还是穿刺的有效能力上，都保持在非常高的水平。但是随之而来的，是病理费用的提升与过多穿刺带来的血尿及尿潴留风险的增加，如何规划系统穿刺与靶向穿刺之间的关系及两种穿刺所带来的利弊是最为关键的问题。
首先，对于存在一些高危因素的患者群体，如直肠指检触及异常结节，或极其异常PSA或PSA密度，或具有家族史或相关基因突变，即使MRI结果是阴性的，系统穿刺的实施仍是无法避免的针对这部分具有罹患肿瘤风险患者进行的系统性评估。其次，多项大型的多中心前列腺癌临床研究中均提示了系统穿刺联合靶向穿刺可提高前列腺癌的诊断率。MRIFIRST研究比较了单纯系统穿刺、靶向穿刺和系统联合靶向穿刺对于前列腺癌的诊断，发现单纯系统穿刺与靶向穿刺对于csPCa的阳性率无显著差异（32.3% vs 29.9%， P =0.38），但是当两者相结合时，其csPCa的阳性率达66%。结果提示了针对PSA升高的患者，前列腺mpMRI的假阴性成为其局限性，系统布局的前列腺穿刺能在很大程度上弥补单纯靶向穿刺的缺陷。在另一项多中心、前瞻性临床研究4M中，同样在患者中比较了单纯系统穿刺及靶向穿刺对csPCa的诊断效能，发现两者之间无显著差别（23% vs 25%， P= 0.17）。但是系统穿刺可提高非csPCa的穿刺阳性率（25% vs 14%， P＜ 0.000 1）。
从中，我们可以看出系统穿刺联合靶向穿刺提升整体穿刺阳性率对于中国前列腺癌的检出更具有意义。由于中国前列腺癌的筛查不完全，导致肿瘤总体的诊出率是第一需要考虑的因素，因此系统穿刺是无法减免的。前列腺癌的多灶性特征让系统穿刺针数位点的布局需要合理的临床操作要点，为提升前列腺癌的诊断率提供有力的支持。
一份高质量的前列腺mpMRI影像学资料能有效解读前列腺的整体情况及肿瘤位置和性质。对应于泌尿外科医师来说，根据mpMRI的提示进行高质量的靶向穿刺是病理诊断前列腺癌的关键所在。目前为止，前列腺的靶向穿刺方式共有三种：第一种认知融合，通过将mpMRI图像深刻地记忆入大脑内，并在行腔内超声时实时地进行MRI图像与超声图像的融合，此类融合方便且实用，但仅限于较有经验的临床医师进行操作。第二种图像融合，通过超声软件将MRI图像与超声图像进行融合，在进行超声图像检测的同时可把MRI中可疑位点标记出并行靶向穿刺，此类融合是真正意义上的图像融合，具有高度的精准，但是由于融合软件耗时过长，会增加整个穿刺时间。第三种就是在图像融合的基础上使用模板进行的模板穿刺，此类穿刺对于穿刺位点的精准程度更高，为后续的局灶治疗提供位点信息的记录。到目前为止，对于三种穿刺方式优劣争论不休，也有较多的学者对它们进行比较和研究。
FUTURE是一项多中心、随机对照研究，比较了认知融合、MRI-TRUS图像融合以及模板融合三种不同靶向穿刺方式对于csPCa的诊断效能，共纳入665例初次穿刺且行前列腺mpMRI的患者，随机分配至三组中。结果发现三种方式在穿刺阳性率方面并没有显著的统计学差异。另一项随机对照研究SMARTTARGET共纳入的129例患者，所有患者均进行了认知融合穿刺及MRI-TRUS图像融合穿刺，结果发现两者之间在诊断csPCa的比例上无差异，但是当两者相结合（也就是穿刺医师能在MRI-TRUS融合系统的基础上，做出自己的认知判断后的穿刺）时，诊断率可显著提高14%，达到86%。PAIREDCAP是一项比较认知融合穿刺、MRI-TRUS图像融合和系统穿刺的多中心、前瞻性研究，所有患者均接受了三种方式的穿刺，最终靶向穿刺的阳性率仅为47%，而联合三种方式后穿刺阳性率提高至70%。研究结论提出系统穿刺联合两种靶向穿刺方式是最佳的穿刺方式。此外，研究表明无论是认知融合还是MRI-TRUS图像融合穿刺，对于csPCa的诊断能力相仿。PICTURE是一项多中心前瞻性临床研究，共纳入249例穿刺患者。在200例MRI发现异常信号的患者中，同时进行了模板下的认知融合穿刺和MRI-TRUS图像融合穿刺，结果发现两种融合靶向穿刺在诊断csPCa的阳性率无显著差异（31.3% vs 28.4%， P= 0.532 2）。
综上所述，虽然融合方式较多，但是无论认知融合还是MRI-TRUS图像融合，两者在整体的穿刺阳性率及csPCa的诊断率上无明显差异，但当两者联合时，可提高穿刺诊断的效能。因此，我们建议在MRI-TRUS图像融合辅助下加入自身对于图像和解剖的理解和认识后进行的融合穿刺为最佳。若无融合软件，单纯的认知融合穿刺也能在一定程度上保证穿刺的准确度。
前列腺位于男性盆底，是后尿道的重要组成部分，其底部与膀胱相连，尖部与尿道远端相接，背侧紧贴直肠。当经腹部对前列腺进行超声检查的时候往往会因为耻骨遮挡而无法准确描述前列腺的形态，同样对于前列腺的穿刺，经腹的途径往往会增加穿刺途径中损伤肠道的风险，故并不适用于普通穿刺。因此，临床上我们一般会使用经直肠超声对前列腺进行系统的观察，同时会在直肠超声的引导下经直肠或经会阴进行前列腺穿刺术来获得病理取材。经会阴穿刺是最早的前列腺穿刺方式，从20世纪50年代在欧美就开始应用，而经直肠穿刺在20世纪60年代末才开始初步应用在前列腺穿刺技术中。穿刺入路的选择是前列腺穿刺领域争论不休的热点话题之一，主要的关注点在于穿刺的精准度、安全性以及操作的简易度等。
早在1984年Chodak等人对两者做了对比，他们在38例患者中使用两种不同方式的穿刺，最后发现相比于经会阴穿刺，经直肠穿刺可提高确诊率，因此推荐经直肠穿刺作为临床首选的穿刺方案。虽然，经直肠穿刺一度成为全球前列腺穿刺的推荐标准，但后续研究表明经直肠穿刺漏诊率达49%，减少了前列腺癌的诊断。经会阴前列腺穿刺被认为在一定程度上提高前列腺尖部以及前叶csPCa的穿刺阳性率，且有学者认为经会阴穿刺更能全面系统地规划前列腺穿刺布局，并被推荐在重复穿刺中的应用。但是大量的文献通过比较两者之间的诊断效能发现，无论是经直肠穿刺还是经会阴穿刺，其两者在总体的穿刺阳性率上无明显差异。因此，Xiang等人最近通过系统回顾研究，纳入了11篇相关文献，共3 000余例患者样本量，结果发现在穿刺的阳性率上两者并无差别，但是在穿刺风险上，经会阴穿刺能有效降低直肠出血、发热、脓毒症等并发症的发生，而经直肠穿刺能有效降低穿刺过程中患者的不适感及疼痛感，两者在穿刺术后的急性尿潴留及血尿等方面无显著差异。经直肠穿刺属于二类手术切口，术后感染的高发生率是其最大的争议点。加拿大一项样本量大于75 000例的研究发现经直肠穿刺的脓毒症发生率从10年前的0.6%上升到了如今的3.6%。术前积极的预防性抗感染治疗能有效降低脓毒症等一系列感染的发生，但是仅限于有针对性的抗感染治疗（根据肠道细菌培养结果而制订）。亦有文献报道，与单纯经验性抗感染相比，针对性预防抗感染并不能有效降低脓毒症的发生，同样也不能减少住院时间。至于穿刺精准度，多项前瞻性、随机对照研究证实两者之间无显著差异。临床上存在一些特殊情况，例如拟行穿刺的患者因接受过结肠或者直肠肿瘤的切除术，导致患者仅有部分肛管或无肛门的存在。在这种情况下，CT引导下的实时动态穿刺、经腹部超声甚至经尿道超声引导下的前列腺穿刺可成为选择之一。但是这些方法都会降低了穿刺的精准性且提高了穿刺的风险。
总的说来，前列腺的两种最为常见的穿刺途径各有优劣。经直肠穿刺提高了患者的舒适程度，但同时增加了穿刺术后直肠出血、感染等相关风险。而经会阴穿刺可避免这些风险，但同时存在会阴区域疼痛等不适症状。鉴于两者在穿刺阳性率上无显著差别，目前临床上对于两种穿刺的推荐无进一步的说明。
1989年，Hodge教授制订了规范化的前列腺系统穿刺标准，对原本杂乱无章的前列腺系统穿刺的方式、针数做了详尽的统一，将前列腺穿刺带入了现代化时代。针对前列腺系统穿刺的针数，Hodge教授提出了“6针法”的方案，分别系统性地布局在前列腺两侧叶的尖部、中部及底部。“6针法”的系统取材相比于单纯可疑病灶取材，提高了9%的穿刺阳性率。自此，Hodge方案也成为前列腺系统穿刺的金标准，被广泛应用于前列腺穿刺中。
Stamey改良了Hodge的“6针法”布局，主要将两侧叶取材的6针均匀分布在前列腺癌高发的外周带，从而能更大程度地检出肿瘤。对于针数的讨论及研究一直聚焦在确保诊出率的同时降低和避免患者的不适感及创伤。有学者发现前列腺的大小影响着穿刺的阳性率，并提出当腺体体积大于50ml时，在“6针法”的基础上需要加上5针位于前列腺底部的中央带，并发现有35%的这部分患者人群最终在额外增加的5针中明确诊断前列腺癌，从而证实了大腺体的情况下应该增加前列腺穿刺的活检针数。在这之后，越来越多的学者认为单纯的“6针法”不能满足现有的前列腺癌诊出率，应当在可选择的条件下继续添加2～6针，最终变成8～12针的系统穿刺，尤其在肿瘤高发的外周带，来提高前列腺癌的诊断率。甚至后来，随着针数穿刺增加理念的普及化，对于大腺体前列腺更是提出了“饱和穿刺”的概念，并在临床实践中以20针以上的穿刺方案落实，最大程度地提高穿刺阳性率。同时，饱和穿刺也被应用到既往穿刺阴性的患者人群中。
系统穿刺针数也随着前列腺MRI技术的提升有了不同的理念，越来越多的中心在指南的指导下进行一系列改良，包括超声造影、基于PSA指标变化、基于前列腺体积以及合理规划穿刺位点等方法，在降低穿刺针数的同时得到较好的临床诊断效能。也正是因为MRI图像的清晰诊断，其引导下的靶向穿刺具有高度的精准性，越来越多的研究聚焦于系统穿刺可否减针以降低患者的创伤。基于MRI影像组学信息实施个体化前列腺穿刺可较好地保证穿刺阳性的同时降低创伤，减轻病理学检查等经济花费，真正做到前列腺穿刺的精准诊断。
对于靶向穿刺针数的定义又是一大临床难题。客观情况是不同临床中心对靶向穿刺针数有着不同的见解，有些中心将针数定义为1针，而有些定义为9针。从最新的研究来看，靶向穿刺针数建议控制在2～5针。当穿刺针数较少时，可能会导致靶点穿刺阴性的取材误差。近期研究表明小于2针的穿刺可分别遗漏16%初次穿刺患者、27%既往穿刺阴性患者以及32%主动监测患者csPCa的诊断，因此推荐靶向穿刺针数大于2针。同时，另一项研究结果显示靶向位点3针穿刺能比1针穿刺高出6.4%的阳性率，当针数提升到5针时，阳性率比3针高出2.4%。结果表明csPCa的诊断率会随着靶向穿刺针数增加而增加。同样，穿刺术者的经验也在靶点穿刺针数中起到非常重要的作用，一名有经验的手术医师可以在保证穿刺阳性率的同时，减少穿刺针数。
与此同时，随着影像学技术的再一次飞跃，免前列腺穿刺的理念被提出并震惊学术界。通过MRI与PSMA-PET/CT的结合，针对具有明确病灶（MRI中PI-RADS 4分以上，同时在PSMA-PET/CT中表现为具有显著PSMA摄取）的患者在免除穿刺的基础上实施根治性前列腺切除术，术后病理证实所有入组患者均患有csPCa（ISUP≥2组）。虽然该研究报道的患者例数较少，但是我们看到了免穿刺理念的提出及其应用前景。然而，我们需要认识到的问题是，高度依赖影像学诊断的免穿刺真的适用于前列腺癌吗？前列腺穿刺的意义不仅仅在于提供能明确诊断前列腺癌的病理检查，更为重要的是能做到病情的评估以及治疗方案的制订。因此，免穿刺在临床的应用还需要大量的研究去证实，其更为重要的意义是医患对于前列腺穿刺理念的转变。
前列腺穿刺针数是多，是少，还是免除？我们将拭目以待。