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第二节
前列腺穿刺终极目标的革新

前列腺穿刺技术诞生的初级目标是为了明确前列腺组织的病理学诊断。随着影像学技术的发展及前列腺癌诊疗理念的改变,前列腺穿刺术的终极目标也在潜移默化地变化。

一、穿刺出癌

在最初没有影像技术的盲穿年代,临床医师更多聚焦的是如何能准确的获得前列腺组织,并以明确病理诊断前列腺癌为穿刺活检的终极目的。毕竟,在这项技术刚起步的阶段,仅有50%左右的患者能被穿到前列腺组织(根据Barringer教授报道,在33例接受经会阴前列腺盲穿活检的患者中,仅有16人的样本被最终检测为前列腺组织)。在这之后,Ferguson教授优化了穿刺方案,例如要求患者的体位为截石位,局部使用麻醉药物进行神经阻滞,术者用示指引导穿刺位置来避免尿道及直肠的损伤,从而将前列腺组织的获取率提高至78%~86%。

随着前列腺解剖学研究的深入以及直肠超声技术的发展,前列腺的各层分带被不断认识。20世纪60年代,McNeal将前列腺组织分为了外周带、移行带以及中央带,并发现绝大多数的前列腺癌好发于外周带(占70%~80%)。与此同时,在超声图像下,怀疑前列腺癌的组织结节通常表现为低回声,提高了前列腺癌的穿刺诊出率。在20世纪80年代末,Hodge教授提出了针对具有穿刺指征(当时为直肠指诊触及异常结节以及直肠超声发现低回声结节)的患者在可疑部位之外进行6针的系统穿刺,发现可以提升近10%的穿刺阳性率。因而,在这之后很长一段时间里,“6针法”成为前列腺穿刺的金标准,被广泛应用于临床中,从而能更大程度地提高前列腺癌的检出率。

二、穿刺出有临床意义的癌

在目前的临床诊疗指南中,前列腺穿刺的适应证包括:①直肠指检发现前列腺可疑结节,任何PSA值;②TRUS或MRI发现可疑病灶,任何PSA值;③PSA>10ng/ml,任何f/t-PSA和PSAD值;④PSA 4~10ng/ml,异常f/t-PSA值和/或PSAD值。然而,宽泛的适应证存在两大亟待解决的问题。第一,如何提高穿刺阳性率并减少不必要的穿刺?目前标准的穿刺方式是系统的10~12针,若有明确靶点,再在靶点位置穿刺3~5针。虽然这样的穿刺模式可以避免漏针的风险,但是随着影像学技术的发展,前列腺腺体的解剖及内部异常结节的判定变得越来越高效,如何改良目前的穿刺模式,针对不同个体制订不同的穿刺策略成为问题。

第二,如何提高csPCa的诊断?PSA虽然成为前列腺癌筛查和监测的重要指标,但是近二十年来一直存在反对PSA作为筛查标志物的声音,认为PSA的筛查并没有降低前列腺癌所导致的死亡率。更有文章指出若要避免1例因前列腺癌而导致的死亡,需要额外进行570例人群的筛查,造成了公共卫生资源的浪费。其主要原因是,PSA的筛查带来的是更多早期患者的确诊(ISUP 1级),而这部分患者的预后较好,却由于治疗本身带来损伤,因而此类患者被视为过度治疗。因此,针对csPCa(ISUP≥2级)的诊断及治疗是最为关注的。对此,EAU发布了一则声明,要求在做好PSA筛查的同时降低过度诊断及治疗的比例。随着近年来PROMIS、PRECISION、MRI-FIRST及4M等关于前列腺mpMRI指导前列腺穿刺的国际多中心临床研究的开展,前列腺mpMRI在前列腺穿刺中的价值和地位不断提升。基于这些国际多中心临床研究的结果,EAU在2021版本的临床诊疗指南中,首次将mpMRI在初次前列腺穿刺患者应用的推荐等级上升至“强烈推荐”。

通过大病理切片及前列腺mpMRI影像资料的匹配研究,mpMRI在诊断csPCa上具有较好的诊断效能,尤其当肿瘤结节的最大直径>10mm时。因此当mpMRI应用到前列腺穿刺前时,针对明确病灶的靶向穿刺变得尤为关键。最早的一项针对mpMRI实施前列腺靶向穿刺的前瞻性双盲研究是2017年发表在《柳叶刀》杂志上的PROMIS研究。研究纳入了740例初次穿刺的患者,通过mpMRI来决定患者是否实施靶向穿刺,并将模板穿刺作为对照。结果显示mpMRI引导的靶向穿刺可提高18%的csPCa诊断的灵敏度,同时避免27%不必要的穿刺。紧接着, NEJM 杂志刊登了一项名为PRECISION的前瞻性、随机对照临床研究,研究纳入500例初次穿刺患者,并随机分配至mpMRI靶向穿刺组及单纯系统穿刺组,结果发现相比于单纯系统穿刺组,靶向穿刺可提高12%的csPCa诊断的灵敏度(38% vs 26%, P= 0.005)。

当mpMRI逐渐成为前列腺癌临床诊断重要工具的同时,其缺陷同样需要关注。首先,对于ISUP 1级的前列腺癌检测率较低。虽然国外指南认为ISUP 1级前列腺癌患者预后较好,建议进行主动监测即可。然而,由于国内诊疗理念的差异,mpMRI阴性的患者往往无法做到积极地随访及复诊,从而引起疾病的恶化。其次,不同研究中mpMRI的诊断效能存在差异,NPV波动于67%~88%,另有报道高于90%。这种差异考虑与研究本身的科研设计、队列人群的前列腺癌发病率、基线特征及影像学解读差异存在一定的关联。

三、指导局灶治疗

近二十年,随着前列腺穿刺技术的提升以及穿刺精准度的飞跃,针对病灶进行的前列腺癌局灶治疗成为目前临床局限性前列腺癌治疗的可选方案之一。前列腺癌局灶治疗可在最大程度保护周围重要脏器的同时,将分期早、肿瘤体积小的癌组织进行杀伤,以期达到“治愈性”的治疗目的。目前,最为常用的局灶治疗方式包括了冷冻、高能聚焦超声消融(high intensity focused ultrasound,HIFU)、光动力、不可逆电穿孔以及机器人放射外科手术系统(又称射波刀)等。我们需要认识到,局灶治疗的前提和基础是精准的前列腺穿刺,并利用穿刺记录的位点进行以肿瘤病灶为中心的能量治疗。虽然,从现有的报道中我们能解读到以病灶为中心的局灶治疗和根治性治疗(根治性手术及放疗)相比,在肿瘤控制、尿控以及性功能保护方面均具有一定的可比性。但是,这些系统性综述所引用的证据均为回顾性、小样本、单中心、单臂的临床研究,用于比较不同治疗方式之间的疗效及安全性是非常局限的。

若要将局灶治疗应用到临床,必须先深入探讨以下问题:第一,适用的人群有哪些?是针对所有局灶性前列腺癌,还是非常低危的早期前列腺癌?第二,能量平台如何选择?是用冷冻、HIFU还是不可逆电穿孔等?第三,治疗后的随访方式如何定义?是否需要定期重复穿刺?如何定义治疗后的生化复发?若出现生化或者影像复发,后续如何补救治疗?这些问题仅仅是从临床角度出发,我们同时还需要更多的基础研究来深入挖掘不同局灶治疗能量平台与肿瘤治疗的关联及机制。

2019版中国泌尿外科前列腺癌诊断治疗指南中明确指出,局灶治疗的实施必须在严格规划和设计的临床研究中进行。顾名思义,我们需要开展更多的对比局灶治疗与根治性治疗的前瞻性随机对照研究,在确保前列腺癌局灶治疗疗效及安全性的基础上,才能在临床推广和应用此项技术。因此,以前列腺穿刺为基础的前列腺癌局灶治疗的推广和应用仍然任重而道远。

四、精准取材与精准治疗

2020年,奥拉帕利作为前列腺癌治疗领域第1个靶向药物,其上市开创了晚期前列腺癌的精准治疗时代。PROfound是一项多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究,结果显示针对转移性CRPC一线治疗失败的患者,在肿瘤或是血液组织中检测出同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)基因突变的情况下,多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂奥拉帕利能显著延长患者的无影像学进展生存期(radiological progression free survival,rPFS)及总生存时间(overall survival,OS)。血液标本的检测虽然具有便捷及微创的特点,但存在灵敏度低,检测精准性差等问题。因此,肿瘤组织的病理获取并行病理检查及分子检测,是目前临床上较为推荐的精准取材的方式之一。有部分学者针对晚期前列腺癌患者前列腺局部活性病灶,提出实施精准“平行穿刺”的方式获得同一病灶的两条组织,一条组织可用于行病理学检查,了解大体形态及重要免疫组化标记物情况;另一条组织可行基因检测,获取病灶的分子学改变,从而可以实施前列腺癌的精准诊疗。从中,我们可以设想精准的前列腺穿刺在未来精准医疗中的地位和价值。 nGD/5R5xVQY5jRLuxPwq95zweu/TfDSIulT2jLVNThKBnhbRBqcHhfSdMBwdZOsR

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