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血清中PSA主要以结合形式存在，proPSA是一种f-PSA，它可在hK2的激活下裂解形成PSA。［-2］proPSA（p2PSA）是一种特殊类型的proPSA，主要产生于前列腺外周带，在血液中表达比较稳定，不受hK2影响。因此一系列相关研究发现p2PSA可作为前列腺癌的新型肿瘤标志物，其衍生指标PHI的计算方法为：
PHI能更精确地预测前列腺癌以及csPCa，显著减少不必要的穿刺。早在2011年，Catalona等研究者利用美国的多中心穿刺队列（ n =892）发现当t-PSA小于10ng/ml时，PHI和PSA相比在区分前列腺癌时具有显著的诊断优势（ROC曲线下面积：PHI 0.703 vs PSA 0.525），在区分高级别前列腺癌时可得到相同的结论（PHI 0.724 vs PSA 0.670）。近十年来，上述结论陆续在欧洲及中国的前瞻性队列研究中得到了验证。此外，2017年Na等研究者在上海的多中心研究中发现在t-PSA位于10～50ng/ml的范围时，PHI的诊断效能同样优于PSA。除了预测穿刺结果外，一项来自意大利的多中心研究发现p2PSA与PHI是根治性前列腺切除术后不良病理的重要预测指标，说明p2PSA与PHI在前列腺癌的诊断、治疗及预后多个阶段均具有可靠的预测能力，但是研究者在临床决策分析模型中发现p2PSA或PHI未能提供获益，这可能是由于血清学指标的个体差异可能受到其他因素的影响，包括临床变量、遗传变异等，进而改变相应诊断策略的精确性。因此，单独应用p2PSA或PHI在临床决策中仍具有局限性。
PHI作为一个可靠的肿瘤标志物，其衍生指标的临床应用不容忽视。前列腺健康指数密度（PHI density，PHID），即单位前列腺体积的前列腺健康指数，最早由日本学者Ito等首先提出，并被发现对前列腺癌的预测能力优于单独使用PHI，但在预测csPCa时无明显优势。然而美国的两项队列研究提示计算PHID能更精确地预测csPCa。最近中国学者利用两个独立的多中心队列进行了系统评估、建模和验证，发现PHID等体积衍生指标与单独应用PHI相比，在预测前列腺癌或高级别前列腺癌时的预测效能无显著差异。不同研究的结论尚存在矛盾，故PHID与PHI的关系仍不明晰。
肿瘤标志物的遗传倾向是近年精准医学领域的热门话题。当某些遗传突变独立地与肿瘤标志物水平相关，且和肿瘤发病无关，进而会影响肿瘤标志物的精确度，因此具有潜在的临床应用价值。近期中国学者发现p2PSA和PHI水平同样会受到遗传因素的影响，根据相应遗传位点计算的PHI个体化截断值可以显著提高PHI在前列腺穿刺决策中的准确性。上述单中心、小样本的研究结果仍有待进一步地在大规模队列中进行验证，相关的分子机制也有待进一步探索。
综上所述，p2PSA及其衍生指标PHI是前列腺癌可靠的新型肿瘤标志物，能更精确地预测前列腺癌和csPCa，以及前列腺癌的病理分级和预后，目前已逐渐应用于临床，作为传统指标PSA的重要补充。但不同个体的差异性以及肿瘤指标自身的遗传倾向限制了新型肿瘤标志物的应用。
hK2是激肽释放酶家族中的成员，与PSA有80%的类似氨基酸序列，在血清中多以游离形式存在。hK2在良性组织中表达非常少，而在肿瘤组织中却高度表达。hK2联合PSA应用可提高前列腺癌的诊断准确率。研究表明，hK2联合其他临床指标来预测前列腺穿刺活检阳性率，比单独应用PSA效果更佳。另外，hK2可能与肿瘤的侵袭能力相关，可用于前列腺癌预后的评估。4K评分是联合血清4个激肽释放酶：t-PSA、f-PSA、hK2、完整PSA（intact PSA，iPSA），得出的一个预测前列腺癌的指标。4K评分对前列腺癌具有很高的预测价值，使用4K评分能减少不必要的前列腺活检，且4K评分与前列腺癌风险分级也存在一定关系。4K评分预测前列腺癌的阳性率约为80%，可用于检测具有临床意义的癌症，并且可将活检的数量减少30%～50%，同时仅漏诊1.5%～4.5%的高风险前列腺癌。
PSMA是前列腺上皮细胞膜上的一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，其在人体正常前列腺及良性前列腺组织中表达较低，在其他组织中几乎不表达或表达极低，但在前列腺癌组织中表达极高，具有很高的组织特异性，且PSMA表达水平与前列腺癌肿瘤分级、分期及侵袭性密切相关，因此PSMA成为诊断、治疗前列腺癌的理想靶标。有学者研究发现，雄激素治疗可以使PSMA表达明显降低，PSA表达升高，而在CRPC患者中PSMA的表达反而升高，PSA降低。近年来随着核医学技术的发展， 68 Ga-PSMA PET/CT越来越多地运用于前列腺癌的早期诊断和生化复发病灶（淋巴结转移、骨转移、内脏转移）的检测中，表现出了良好的灵敏度和特异度。
CTCs指由实体瘤或转移病灶释放入外周血循环的肿瘤细胞，是恶性肿瘤患者出现术后复发及远处转移的重要原因。CTCs是一种非常有前景的可预测CRPC疗效及预后评估的生物标志物。高水平的CTCs前列腺癌患者预后差。研究发现，在接受多西他赛一线化疗的转移性CRPC患者中，CTCs≤5个/7.5ml组患者比CTCs＞5个/7.5ml组患者的中位生存期显著延长，治疗期间CTCs上升＞5个/7.5ml是预测总生存期的独立不良预后因素。此外，CTCs有可能成为一种新型的非侵入性诊断标志物，为前列腺癌患者提供实时的液体活检指导，在患者的预后评估、疗效评价及个体化治疗中发挥重要作用。
（陈 露 黄 答 刘冉录 秦保龙）