第三节
肿瘤靶向正电子发射断层成像显像

一、 ⁶⁸ Ga/ ¹⁸ F-前列腺特异性膜抗原配体

PSMA是一种Ⅱ型跨膜细胞糖蛋白，具有叶酸水解酶和N-乙酰化α连接酸性二肽酶（N-acetylated-α-linked acidic dipeptidase，NAALADase）活性，又被称为叶酸水解酶Ⅰ或谷氨酸羧肽酶Ⅱ。PSMA正常表达于前列腺上皮细胞，在90%以上的前列腺癌中高表达，且表达水平与前列腺癌恶性程度、病理分级、肿瘤侵袭性和生化复发率密切相关。雄激素非依赖性前列腺癌细胞几乎100%高表达PSMA，因此，PSMA是前列腺癌特异性成像和治疗的一个有效靶点。

PSMA的胞内段和胞外段有多个表位，可以与核素标记的单克隆抗体或小分子化合物结合，从而进行前列腺癌的特异性显像和治疗。该成像方法实现了PSMA表达的无创、可视化检测，已成功应用于前列腺癌临床诊疗。以PSMA为靶点的PSMA PET显像在生化复发和转移性前列腺癌分期的重要价值已获得广泛关注和认可。相比于CT、MRI、骨扫描和既往其他PET显像剂，PSMA PET显像在检测前列腺癌生化复发、区域及远处转移方面的灵敏度、特异度和准确度更高。基于PSMA靶点的放射性配体治疗也给转移性晚期前列腺癌患者提供了一种新的治疗方式。借助于核素不同的衰变性质，放射性核素诊疗一体化平台可以先使用具有成像属性的核素（如 ⁶⁸ Ga、 ¹⁸ F）标记某些化合物对特定的疾病靶点（如细胞表面受体或膜转运体）进行成像，达到疾病诊断的目的。然后使用具有治疗属性的核素（如 ⁹⁰ Y、 ¹⁷⁷ Lu）标记相同或相似的标记物，将电离辐射传递到表达该靶点的组织和细胞中，以达到治疗疾病的目的。靶向PSMA的放射性核素诊疗一体化蓬勃发展，使核医学技术深度融入前列腺癌临床诊疗。

目前，PSMA PET显像在前列腺癌的临床应用适应证主要包括：①生化复发；②中-高危前列腺癌初分期；③再分期；④靶向PSMA放射性配体治疗（PSMA-directed radioligand therapy，PSMA-RLT）患者的筛选；⑤疗效评估；⑥csPCa的诊断；⑦其他，如引导前列腺靶向穿刺活检、指导治疗计划制订。

至于在多种PSMA PET显像剂中如何做出更合理的选择，须根据实际临床背景进行考虑。当PSMA PET的检查目的是探测邻近尿道的小局部复发病灶时，使用主要经肝脏排泄的 ¹⁸ F-PSMA-1007比经泌尿道排泄的示踪剂如 ⁶⁸ Ga-PSMA-11、 ¹⁸ F-DCFPyL、 ¹⁸ F-JK-PSMA-7更有利于诊断。在检测骨转移方面，则选用经泌尿道排泄的PSMA PET示踪剂更佳，原因是 ¹⁸ F-PSMA-1007存在较高频率的非特异性骨浓聚，即假阳性率。需要特别指出的是，PSMA PET还具有图像直观明了的重要优势，不同阅片医师之间的判读意见差异较小，有利于其临床推广。

（一）PSMA-PET用于前列腺癌生化复发

PSMA PET的临床应用研究始于前列腺癌术后生化复发及转移。Afshar等纳入的37例受试者中，83.8%（31/37）患者发现一处及以上可疑病灶，PSA＜2.2ng/ml时灵敏度为60%，PSA＞2.2ng/ml时灵敏度为100%。其后，多项回顾性及前瞻性研究进一步证实PSMA PET检测生化复发病灶的良好价值，与患者血清PSA呈正相关，尤其在低PSA复发水平（0.2～2ng/ml），PSMA PET的灵敏度及特异度高于传统影像，可协助临床更早确诊生化复发的病灶，让挽救性放疗及其他系统治疗有的放矢。此外，PSMA PET在PSA倍增时间较短和初始Gleason评分较高的患者中也显示出更高的灵敏度。

2017年欧洲核医学协会与核医学与分子影像学学会发布前列腺癌 ⁶⁸ Ga-PSMA-PET/CT检查联合指南，其中首推的临床适应证即复发性前列腺癌（尤其适用于PSA水平0.2～10ng/ml的患者）。其后，Sawicki L.M.等的前瞻性研究进一步比较了PSMA PET/CT与全身MRI对生化复发病灶的检测价值，基于病灶计算两者阳性率分别为100%（56/56）和23.2%（13/56），PSMA PET/CT 更优。

2021年7月， Journal of Nuclear Medicine 杂志发表了 ⁶⁸ Ga-PSMA PET检测复发性前列腺癌的首个前瞻性、全球多中心临床研究（IAEA-PSMA）结果。该研究纳入了15个国家，17个中心共1004例经病理证实的前列腺癌患者，既往行前列腺癌根治性切除或放疗，血清PSA＜4ng/ml或＜10ng/ml但CT、MR和骨扫描阴性。研究结果显示1004例受试者中65.1%患者 ⁶⁸ Ga-PSMA PET显像阳性， ⁶⁸ Ga-PSMA-PET/CT阳性与Gleason评分、PSA水平、PSA倍增时间及以放疗为主要治疗手段相关，并且 ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT改变了56.8%患者的治疗管理。该研究证实在复发性前列腺癌的早期诊断中， ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT的显著价值和其在世界范围内的可推行性。此项高级别循证医学证据牢牢稳固了PSMA PET在生化复发前列腺癌中的临床应用地位。

PSMA PET指导下的精准挽救性手术治疗或精准放疗，可减少正常组织损伤，提高生化复发患者的肿瘤控制率，并可能延长患者生存期。一项备受到业内关注的多中心、前瞻性、随机对照、开放标签的Ⅲ期临床研究聚焦于对比根治性前列腺切除术后复发患者基于PSMA PET和传统影像（ ¹⁸ F-fluciclovine PET、CT、骨扫描、磁共振成像或 ¹⁸ F-FDG PET）施行挽救性放疗的成功率（随访时间5年），该研究已于2020年8月17日完成193例受试者招募（对照组90例，试验组103例），2021年3月更新的结果显示，试验组中超1/3患者借助PSMA PET准确定位了局部病灶，9%的患者通过PSMA PET发现了骨盆外病灶。该研究的5年随访终点尚未达到，PSMA PET指导根治性前列腺切除术后复发患者放疗定位是否真正有助于患者获得更好的临床预后有待其最终结果的揭晓。

截至2022年，国内外各泌尿肿瘤协会，如中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）、欧洲泌尿外科学会、美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、美国泌尿外科学会（American Urological Association，AUA）均在临床指南中推荐PSMA PET用于复发性前列腺癌，尤其是拟行挽救性放疗或转移灶导向治疗的患者。图4-4为1例经PSMA PET/CT准确诊断的生化复发前列腺癌。

（二）PSMA-PET用于中-高危前列腺癌初分期

对初诊转移性前列腺癌，低肿瘤负荷患者的治疗方案与高肿瘤负荷患者有明显差异。因此，前列腺癌患者的全身分期和肿瘤负荷评估也越来越受到临床关注。相较于传统N、M分期手段（增强CT+骨扫描），靶向前列腺癌PSMA PET的诊断效能高、一次成像扫描范围大而辐射剂量更低，逐渐发展为术前/治疗前分期和肿瘤负荷评估的优选工具。

在高危前列腺癌初分期中，PSMA PET/CT可以取代传统的增强CT+骨扫描组合。2020年3月 Lancet 杂志发布了PSMA PET/CT对确诊/未治高危前列腺癌分期的前瞻性、随机、多中心、Ⅲ期临床研究（proPSMA研究）结果：对高危前列腺癌患者术前/放疗前分期，PSMA PET/CT的准确度为92%，传统影像（腹盆腔增强CT+全身骨显像/胸部-盆腔骨SPECT/CT）的准确度为65%，两者相比PSMA PET/CT准确度更高，模棱两可的病灶更少，辐射量更低，可以取代CT+骨扫描组合用于高危前列腺癌初分期。CSCO指南中已推荐使用PSMA-PET/CT进行前列腺癌N-M分期。针对前列腺癌的分子影像（PSMA PET/CT或PET/MRI）TNM分期的标准有前列腺癌分子影像标准化评价（prostate cancer molecular imaging standardized evaluation，PROMISE）及PSMA报告和数据系统（PSMA reporting and data system，PSMA-RADS）。图4-5为1例高危前列腺癌PSMA PET/CT下的临床TNM分期信息。

临床T分期中肿瘤腺外侵犯（主要包括前列腺包膜、神经血管束、精囊腺及膀胱）的无创术前评估影像对手术计划制订具有重要指导作用。PSMA PET/MRI在前列腺癌术前诊断、细化T分期及患者管理中具有良好的价值。PSMA PET/MRI对原发灶的灵敏度为97.5%（119/122），T分期的总体准确度为82.5%，亚组分析其对T ₂ 分期的诊断准确度为85%，T _3a 为79%，T _3b 为94%，对N ₁ 分期的诊断准确度为93%，可改变约30%患者的治疗管理。PSMA PET/MRI中PET与ADC序列行放射组学分析可预测前列腺癌术后Gleason评分，准确度约82%±5%。目前，还有许多相关临床试验正在进行中，包括探索PSMA PET/MRI对安全性（Clinical Trials.gov，NCT04243941）、诊断（NCT04573179）、疗效评估（NCT03949517）等的价值。PSMA PET/MRI有潜力成为前列腺癌诊断、定位、分期、一站式评估的高效多模态影像工具。未来，随着PET/MRI设备可及性的增加，PSMA PET/MRI有望为更多前列腺癌患者提供全身一站式精准影像评估。

PSMA PET/CT有助于临床筛选需行盆腔淋巴结清扫和寡转移导向治疗的患者。PSMA PET/CT在评估淋巴结转移方面的灵敏度和特异度高达80%～97%，明显高于传统影像，可准确检测到直径在0.3～0.5cm的转移淋巴结。借助PSMA PET/CT成像指导寡转移导向治疗具有重要的临床意义。Radwan N等的一项Ⅱ期、随机分组临床研究旨在比较观察等待与立体定向消融放疗对寡转移性前列腺癌的预后，研究者对随机分配到立体定向消融放疗组的患者在治疗前基线与治疗后180天行PSMA PET/CT检查，结果显示在基线时PSMA PET/CT未检测到传统影像所示之外病变的患者，6个月后出现新发转移灶的可能性显著低于基线PSMA PET/CT发现额外阳性病灶的患者（16%vs63%），并且接受放疗的患者和接受观察等待的患者在6个月后出现疾病进展的比例各为19%（7/36）和61%（11/18），表明立体定向消融放疗改善了患者的中位无进展生存期，其中经PSMA PET/CT筛选的阴性患者更少发生疾病进展。

（三）PSMA PET用于转移性前列腺癌再分期

转移性前列腺癌具有高度肿瘤异质性，这在很大程度上给前列腺癌患者精准治疗计划制订、疗效评估及预后预测带来困难，并且在治疗过程中，疾病也在发生动态的异质性变化。因此，临床需要多种可全面评估患者肿瘤负荷、肿瘤异质性的手段以促进前列腺癌精准诊疗发展和患者生存预后的改善。目前，PSMA PET是对转移性前列腺癌进行分期的最灵敏、准确的先进影像手段。

PSMA PET逐步改变着非转移性CRPC患者的临床再分期格局。传统影像学检查定为非转移性CRPC的患者中，通过PSMA PET检测出M ₁ 期CRPC的比例可达50%。在转移性CRPC患者全身分期评估中，PSMA PET的检测灵敏度、特异度和准确度均高于传统影像（骨扫描和CT）。联合双示踪剂（FDG和PSMA）PET/CT有助于评估转移性前列腺癌患者肿瘤异质性、肿瘤负荷和预后。其次，在 ²²³ RaCl ₂ 治疗前，以PSMA PET为影像分期手段，可以准确发现内脏转移和骨扫描假阴性的骨转移，从而筛选出更能获益的患者。

（四）靶向PSMA放射性配体治疗患者的筛选

PSMA抗体、抗体片段或小分子配体用治疗核素如 ¹⁷⁷ Lu、 ²²⁵ Ac等进行放射标记，可为晚期前列腺癌患者提供PSMA-RLT，实现放射性核素诊疗一体化。 ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT检查及其参数分析可预先筛选PSMA-RLT的潜在获益人群。SUV _mean 值与疗效相关，PSMA SUV _mean ≥10的患者接受 ¹⁷⁷ Lu-PSMA治疗后的PSA缓解率显著高于SUV _mean ＜10的患者（91%vs 52%），肿瘤负荷高（肿瘤负荷= PSMA阳性肿瘤体积×SUV _mean ）的患者预后差于肿瘤负荷低的患者。

（五）疗效评估

疗效评估是转移性前列腺癌临床管理中的一个重要步骤，可指导临床医师有的放矢地规划患者个体化精准治疗。前列腺癌全身和局灶治疗手段多且发展迅速，尤其转移性前列腺癌治疗药物不断发展、治疗方案的选择、组合和使用顺序复杂多变，传统疗效监测标准不断受到挑战。传统的多项检查流程繁琐、耗时耗力，也给生活质量不高的转移性前列腺癌患者造成诸多不适。

PSMA PET在评估前列腺癌治疗效果中具有良好的价值和较大的发展空间，其中，PSMA PET/CT用于评估、预测PSMA-RLT疗效已较为成熟。PSMA PET/CT的SUV _max 值、PSMA阳性表达体积及PSMA阳性病灶总量等参数都是评估 ¹⁷⁷ Lu-PSMA治疗反应、预测患者预后的生物标志物。

PSMA PET/CT在前列腺癌其他系统治疗（新一代抗雄激素疗法、化疗、靶向治疗、免疫治疗、联合疗法等）的疗效评估中也有较好的应用价值，可作为生物标志物评估和预测治疗效果。在预测转移性前列腺癌生化进展方面，与基于CT的实体瘤临床疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）、M.D.安德森癌症中心评估标准相比，依托治疗前后 ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT影像行实体瘤临床疗效PET评价标准（positron emission tomography response criteria in solid tumors，PERCIST）和欧洲癌症研究和治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）标准评估的准确度更高。新辅助治疗前后PSMA PET/CT的SUV _max 值可作为预测治疗反应的独立影响因子。PSMA PET/CT的体积参数可预测多西他赛化疗失败的转移性CRPC患者对恩扎卢胺治疗的PSA反应。转移性CRPC患者接受恩扎卢胺或阿比特龙治疗前后PSMA PET/CT影像中PSMA摄取的变化与患者疗效反应相关。

2020年2月，本领域的欧洲专家发布了一份PSMA PET/CT疗效评估共识，主要内容有：①在治疗前（基线）PSMA PET/CT阳性，预计患者临床管理有变的前提下，可用PSMA PET/CT评估疗效；②治疗满3个月后再行PSMA PET/CT评估；③将疗效应答分为有应答和无应答两大类（表4-2）。图4-6为使用PSMA PET/CT PERCIST评估前列腺癌治疗疗效的例图。

（六）csPCa的诊断

PSMA PET/MRI在提高前列腺癌诊断、定位准确性方面具有较大的价值。但是目前，可获得性仍不高以及价格较贵在很大程度上限制了其临床应用。PSMA PET与MRI图像可相互补充，进一步提高前列腺癌早期诊断率及穿刺准确率。MR影像中非典型病灶及移行带结节，可借助PSMA PET高摄取提高病灶风险分级，避免漏诊、误诊。PSMA PET/MRI阳性摄取与阴性病灶之间的组学纹理特征也存在差别。PSMA在约10%的前列腺癌中表达不高（通常为分化差的肿瘤）造成PSMA PET结果阴性，同机MRI图像如显示病灶呈典型肿瘤特征，可降低PET假阴性率。同时，部分良性前列腺增生结节因有少量PSMA表达而在PSMA PET呈现阳性放射性摄取，同机MRI图像如显示典型增生结节特征可降低PET假阳性率。PSMA PET/MRI在引导生物靶向穿刺活检方面也有临床应用潜力，尤其对既往穿刺阴性的患者。

PSMA PET/CT在辅助csPCa初始诊断中的研究和应用仍在不断探索中。前列腺病灶SUV _max 值有助于预测csPCa。早期的一项回顾性研究提示，以前列腺病灶SUV _max =6.5为阈值， ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT诊断良恶性病变的曲线下面积为0.84，灵敏度67%，特异度92%，阳性预测值（positive prediction value，PPV）97%，阴性预测值（negative predictive value，NPV）42%，准确度72%；诊断精囊腺浸润的准确度为86%；诊断前列腺包膜侵犯的准确度为71%；在t-PSA为0.4～50ng/ml的前列腺癌疑似患者中， ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT在预测肿瘤和减少不必要活检方面的价值优于欧洲前列腺癌筛查随机研究中的风险计算模型及美国前列腺癌预防试验中的预测模型。

目前，PSMA PET/CT联合异机MRI的可获得性更高。前瞻性研究表明PSMA PET/CT联合MRI诊断csPCa的价值高，灵敏度和NPV可达97%和91%。两者联合可使部分患者免除术前穿刺，Meissner V H等的回顾性研究探索了联合mpMRI和PSMA PET，筛选PIRADS 4分和PSMA PET阳性前列腺癌接受免穿刺直接行根治性前列腺切除术，结果发现25例患者根治术后病理结果均为csPCa（ISUP≥2级）。

（七）其他

PSMA PET的临床研究应用范围仍在逐步扩展，包括引导靶向穿刺、预测不良病理和指导治疗计划制订等，改变前列腺癌患者临床管理的证据也在不断增多。

PSMA PET可引导前列腺靶向穿刺活检，对高度怀疑前列腺癌但常规系统穿刺阴性的患者，可利用PSMA PET寻找PSMA阳性部位进行靶向活检，还可将其与超声或MRI影像融合引导靶向活检，提高前列腺癌穿刺阳性率。Bodar Y J L等的前瞻性研究显示PSMA PET/CT引导靶向穿刺的准确度为93%（28/30）。Lopci E等的单中心、前瞻性研究纳入PSA升高、既往穿刺阴性、mpMRI阴性或禁忌的患者97例，66例患者接受PSMA PET/CT融合靶向穿刺，36%（23/66）患者被证实为前列腺癌。

PSMA PET影像的半定量参数是前列腺癌患者不良病理结果和无进展生存期的预测因子。在Roberts M J等的研究中，患者术前PSMA PET的SUV _max 值可预测患者根治切除术后病理Gleason评分、T分期、阳性手术切缘和患者无进展生存期，为局限性前列腺癌提供了一个新的有价值的生物标志物。中国研究者初步探索了PSMA PET/CT对根治性前列腺切除术术前制订保留神经血管束和淋巴结清扫策略的指导作用，利用PSMA PET/CT显示前列腺癌与周围结构的位置关系，当肿瘤邻近前列腺单侧包膜时，则术中保留健侧神经血管束；当肿瘤局限于前列腺内，则术中保留双侧神经血管束，研究显示按此标准行神经血管束保留的患者，术后病理切缘均为阴性。

在前列腺癌转移淋巴结切除术中，放射引导淋巴结切除可提高切除样本阳性率。PSMA靶向引导放疗可提高局灶治疗的有效性和安全性。靶向PSMA的荧光分子探针在术中实时导航切除有助于前列腺癌手术切缘判断、淋巴结及小/微转移灶的定位和切除。

二、 ¹⁸ F-双氢睾酮及其他

雄激素受体（androgen receptor，AR）是前列腺癌进展及去势抵抗的主要驱动子。 ¹⁸ F-双氢睾酮（ ¹⁸ F-fluorodihydrotestosterone， ¹⁸ F-FDHT）是AR主要配体的放射性标记类似物，可无创定量检测AR水平。 ¹⁸ F-FDHT PET可用于CRPC，检测AR阳性的前列腺癌以及评估抗雄激素类药的疗效，是助力抗雄激素类药新药研发的重要工具。在新型雄激素受体拮抗剂（如恩扎卢胺、阿帕他胺）治疗CRPC的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中， ¹⁸ F-FDHT PET在早期、定量评估药物有效性中发挥了重要的作用，是新药临床转化的重要桥梁。

其他如靶向胃泌素释放肽受体（gastrin-releasing peptide receptor，GRPR）和尿激酶型纤溶酶原激活物受体（urokinase-type plasminogen activator receptors，u-PAR）的PET显像剂也可用于前列腺癌成像。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）在前列腺癌的过表达也引起一些关注。

GRPR在部分前列腺癌高表达， ⁶⁸ Ga标记GRPR拮抗剂SB3（ ⁶⁸ Ga-SB3）安全性良好，可用于早期前列腺癌成像，初步研究显示其灵敏度可达88%，特异度可达81%。联合双示踪剂（GRPR和PSMA）PET/CT指导前列腺靶向活检也是提高早期前列腺癌穿刺阳性率的途径之一。靶向GRPR的放射性配体治疗药物也在研发中，未来有望建立靶向GRPR的核素诊疗一体化平台。

尿激酶型纤溶酶原激活物及其受体过表达是包括前列腺癌在内的多种恶性肿瘤的侵袭性生物标志物。 ⁶⁴ Cu-DOTA-AE105可靶向u-PAR，Ⅰ期临床试验已验证了其在前列腺癌患者应用中的安全性。

HER2蛋白的表达可重新激活雄激素信号通路，引起肿瘤复发。在前列腺癌骨转移中，HER2呈过表达。前列腺癌患者循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）上的HER2表达与预后密切相关，HER2有望成为转移性前列腺癌患者预后的生物标志物。HER2 PET显像可在活体无创、定量评估HER2表达。Ⅱ/Ⅲ期临床试验揭示了HER2 PET可量化乳腺癌、胃癌患者原发及转移病变HER2表达水平并预测晚期患者HER2靶向治疗疗效的效能。HER2 PET有潜力用于CRPC，检测HER2表达阳性的前列腺癌并评估HER2靶向药物治疗前列腺癌的疗效。

三、小结

基于肿瘤组织代谢及特异靶点的PET分子成像是前列腺癌诊断、分期及疗效评估的有效手段。其中，放射性核素标记PSMA配体的前列腺癌PET成像及靶向放射性配体治疗为临床提供了一种新型分子影像诊断工具和治疗选择。PSMA PET在生化复发、肿瘤分期、再分期及疗效评估等方面的价值较传统影像手段更高，对前列腺癌患者的临床管理具有重要指导作用。随着研究的深入和临床应用的推广，PET有望为前列腺癌个体化精准诊疗、新药研发和进一步揭示前列腺癌肿瘤生物学行为等提供更多助力。

（邹思娟　朱小华　黄　河） Ibn2F91tUKlCqIm9lQYx8KC5W+mywco286h8qz3afXCVqluT8cVzbOw5BcsvdAQC