第五节
门静脉栓塞后肝功能和生理功能的变化

一、血流动力学变化

PVE治疗前和治疗后第4、7、15天对患者进行彩色多普勒检查，测量门静脉各部位的最大血流速度。对于检测时B超探头的位置，在测量门静脉主干流速时应采用右肋间位置，于门静脉主干中点、管腔中央处采样；在测量非栓塞门静脉支流速时，门静脉右支测量采用右肋间位置，于右支距汇合部1cm处采样，左支测量采用剑突下位置，于矢状部中点处。检测结果显示门静脉主干血流速度在PVE治疗前后变化不大，而PVE治疗后门静脉非栓塞支血流速度明显快于PVE前，并在PVE治疗后第4天血流速度达到峰值。栓塞叶的门静脉阻力指数（resistance index，RI）显著增高，血流量明显下降，非栓塞叶则相反。上述血流动力学改变提示富含营养的门静脉血液由于栓塞侧的压力增高流速减慢后被重新分配到非栓塞叶，导致未栓塞叶的肥大。对于门静脉非栓塞支血流速度及血流速度增长率与肝叶增生速度是否成线性相关，尚无定论。

二、肝细胞因子的变化

PVE是对于门静脉高位结扎，会导致结扎一侧肝叶萎缩，对侧叶肥大这一实验现象的临床应用。门静脉分支闭塞引起的血流动力学变化所起的作用已经被广泛讨论；然而，PVE后栓塞叶肝萎缩、非栓塞叶肝肥大的分子学机制却知之甚少。最新的一项研究试图解决生长刺激和抑制因子是否影响PVE后肝萎缩和肥大这一问题。

PVE的治疗效果很特殊——在同一个体中肝叶的萎缩和增生并存，这种现象与PVE后肝叶中一些生长因子的分泌活动有关，因此，就PVE后肝叶中生长刺激及抑制因子的动员情况目前各国学者们进行了深入研究。虽然正常肝的分裂是静态的，但肝叶切除后肝实质细胞和非实质细胞都将增殖并会迅速恢复。一些促细胞分裂素，如转化生长因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）和肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF），被认为在肝再生过程中起促进作用，也有一些抑制肝细胞增殖的因子，如转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和激活素，被报道在肝部分切除后早期表达也得到上调。另外，相比部分肝叶切除术产生的效果，门腔静脉分流对肝叶大小的影响则与之相反，门腔分流术会造成肝细胞凋亡，导致肝萎缩。最近一项新的研究表明，尽管包括肝细胞生长因子和TGF-α在内的一些活性肽的表达都有上调，但门腔分流术后肝仍然会萎缩，同时这些嗜肝因子的表达上调时TGF-β的表达也上升。动物实验表明，肝脏的增殖和萎缩过程受生长刺激因子和生长抑制因子双重控制。

Ki-67是一种除休眠细胞外表达在细胞分裂周期的所有阶段的核抗原。Ki-67的表达与胸腺嘧啶掺入相关，表达模式与用溴脱氧尿嘧啶核苷掺入得到的标记类型有关，从而以此可确定发生DNA复制的肝细胞数目。通过测定Ki-67阳性，TdT介导的dUTP-生物素缺口末端标记阳性肝细胞的数目（TdT-mediated dUTP nick end labeling，TUNEL），以及每个肝叶的体积变化，可以评估栓塞肝叶和未栓塞肝叶的肝细胞增殖及凋亡情况。

Ki-67的阳性细胞数目增加证明，在非栓塞叶可观察高水平肝细胞增殖；相比之下，用TUNEL法测定发现相当数量凋亡的肝细胞在栓塞叶中。肝叶体积的变化密切地反映在这些细胞的动力学参数的差异中。正常肝组织中，TGF-α和TGF-β的表达水平均较低。然而，在发生增殖的非栓塞叶，TGF-α的表达显著升高。观察整个肝小叶，TGF-α的表达呈现出类似的Ki-67阳性细胞的分布格局。TGF-β在胆碱缺乏诱导的肝细胞凋亡后和部分切除后再生的肝叶中表达上升，TGF-β已被报道在体外和体内均有强烈诱导肝细胞凋亡的作用。目前研究结果表明，诱导细胞凋亡，并导致栓塞叶萎缩，可能是由于或至少一部分是由于TGF-β。在栓塞叶萎缩的过程中，TGF-α的表达也升高，但其表达的程度比在非栓塞叶少得多。此外，在非栓塞增生叶中TGF-β的表达也升高，但与栓塞叶相比程度较小。在肝叶部分切除术后再生的大鼠肝叶中，TGF-β也有类似的增高，推测这一增高是防止再生肝的无节制增长。目前针对人类的研究结果与动物实验相同。肝肥大和萎缩的程度，反映在PVE后的体积比上，该比例与TGF-α、TGF-β的比密切相关。这一发现表明，阻断门静脉的血流会造成肝脏从静息状态到生长刺激和抑制因子都增加的状态。单个肝叶的增生或萎缩及程度的大小与这些因子的平衡有关。

目前在人类研究方面的主要局限在于，肝生长因子TGF-α和TGF-β的表达评估仅在PVE后的一个单一时间点（平均16天）。由于肝切除后肝再生的信号出现有时间依赖性，因此无论是在人类或动物模型上都需更全面的研究评估，PVE后生长因子按时间顺序表达并以此证实目前的发现。此外，虽然很多研究中把TGF-α和TGF-β分别看成是刺激肝细胞生长和诱导肝细胞凋亡的因子，但增生或萎缩的肝叶可能是由于别的肝细胞生长因子的作用，如HGF和/或表皮生长因子受体。

总之，这些研究表明，PVE后TGF-α和TGF-β的表达增加分别与肝细胞的增殖与萎缩有关。观察模型可知这两个因子的均衡比失调会导致肝萎缩或增大。

三、肝功能及形态学变化

PVE后肝功能的变化主要表现为酶学指标的一过性轻度升高，栓塞后ICGR ₁₅ 较栓塞前会有所降低。PVE后肝脏的形态学改变呈个体化差异，一般在行PVE后，非栓塞区肝会有40%左右的肥大（图6-3）。通常认为，男性，糖尿病患者，存在基础肝病（如肝硬化）的患者栓塞后非栓塞叶的体积增大比例较小。Farges和Wakabayashi的两组研究表明，慢性肝功能损害患者的非栓塞叶的肥大程度（23%～35%）明显低于肝功能正常的患者（34%～44%）。伴有慢性肝炎、肝硬化等肝损害的患者非栓塞叶的肥大程度较低或许与肝细胞对肝营养因子的反应能力下降有关。此外，非栓塞区肝体积的肥大还与所使用的栓塞剂有关，但目前无法肯定哪种栓塞剂最好。在随后的肝切除术中观察到栓塞肝叶表面会出现细小的结节，病理结果显示肝小叶中央静脉周围肝细胞发生变性、坏死及凋亡。