第五节
中下段胆管癌的病理学

胆管癌源于胆管上皮细胞，根据发生部位可将胆管癌分为三种类型：中下段胆管癌、肝门部胆管癌和肝内胆管癌，虽都称为胆管癌，但这三种类型在患病率、病理生理及临床表现等方面均各有一些特殊性。二级胆管以下，肝总管与胆囊管汇合部以上的胆管癌称为肝门部胆管癌，占50%～60%；二级胆管以上者称为肝内胆管癌，约占20%；肝总管与胆囊管汇合水平以下即原发肿瘤位于胆总管中下段者称为中下段胆管（胆总管）癌，占20%～30%。胆管腺瘤、胆管囊腺瘤、胆管上皮内瘤变、胆管胰管汇合异常、胆管囊肿及原发性硬化性胆管炎等是中下段胆管癌确定的危险因素。

一、大体病理学分型

大体所见，中下段胆管癌可表现为硬化型、结节型、乳头型及弥漫浸润型。硬化型最为常见，呈浸润性生长，界线不清，往往难以确定癌灶的大体边界，可致胆管局部增厚及狭窄，常合并病灶组织的弥漫性浸润和纤维化，临床表现为阻塞性黄疸。结节型表现为突入胆管腔内的不规则结节，与硬化型特征可伴随出现，易于侵犯胆管壁周围组织。乳头型也称息肉型，质软而易碎的息肉样组织占据胆管腔。弥漫浸润型常沿胆管壁直线扩散。

二、组织学分型

胆管癌的组织学分型见表4-10。

（一）腺癌，胆管型

胆管型高-中分化浸润性腺癌是中下段胆管癌最常见的恶性上皮性肿瘤。肿瘤由长短不一的管状腺体组成，被覆立方或高柱状细胞，表面类似胆道上皮（图4-10）。细胞和腺腔内常有黏液，偶尔可见细胞外黏液。约1/3高分化腺癌有局灶肠上皮化生，可见杯状细胞和内分泌细胞。

（二）腺癌，肠型

肠型腺癌分为两种形态亚型，一种亚型为最常见者，由类似于结肠腺癌的管状腺体组成（图4-11）。腺体被覆复层柱状上皮细胞，细胞核呈椭圆形或杆状，另一种亚型的腺体组成富含杯状细胞，并且常见各种神经内分泌细胞和帕内特细胞。

（三）黏液腺癌

黏液腺癌形态与其他解剖部位发生者相同。＞50%肿瘤可见细胞外黏液（图4-12）。黏液腺癌应与良性黏液囊肿鉴别。

（四）透明细胞腺癌

透明细胞腺癌较为少见，由富含糖原的透明细胞组成，细胞界线清楚，细胞核居中、深染，呈腺管样或其他生长方式。一些细胞胞质内可见嗜酸性颗粒。常可见局灶分泌黏液的经典型腺癌成分，有助于与转移性肾透明细胞癌鉴别。

（五）印戒细胞癌

印戒细胞癌的腺癌细胞含有胞质内黏液，将核挤向周边（图4-13）。常见多少不等的细胞外黏液。

（六）腺鳞癌

腺鳞癌包括两种恶性成分，即腺癌和鳞癌，两种成分可有不同分化程度，但通常倾向于中分化。鳞癌成分常见角化珠，肿瘤性腺体内通常含有黏液。

（七）腺癌，胃小凹型

胃小凹型少见但易辨别，分化较好，被覆高柱状细胞，核位于基底，胞质富于黏液。

（八）鳞状细胞癌

鳞状细胞癌是完全由鳞状细胞组成的恶性上皮性肿瘤，分为角化型和非角化型。

（九）未分化癌

未分化癌缺乏腺样结构。有4种组织学亚型：梭形细胞型、巨细胞型（包括破骨细胞样巨细胞腺癌）、小细胞型、结节型/小叶型。

（十）混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（混合性腺神经内分泌癌）

2019年WHO第5版消化系统肿瘤分类中，将该类肿瘤的名称由“混合性腺神经内分泌癌”更新为“混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocrine -non-neuroendocrineneoplasm，MiNEN）”，这个更新的重点在于指出这类混合性肿瘤既可能是两种癌的混合，也可能是分级高的“癌”与分级低的“瘤”的混合，无论是何种混合方式，每一组分各自应该占有≥30%的比例，病理报告需要按照两种不同肿瘤成分分别进行分级诊疗。发生于胆管的该类肿瘤主要表现为混合性腺癌-神经内分泌癌（小细胞神经内分泌癌或大细胞神经内分泌癌）。腺癌最常见的类型是肠型腺癌，神经内分泌成分可具有单纯神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）或神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）的特征，呈实性和/或小梁状结构（图4-14），细胞内分泌标记阳性。神经内分泌的检测标志物主要有三个：突触素、嗜铬粒蛋白A和CD56，通常需要两个标记物阳性表达。胆管MiNENs患者预后很差，Kim等研究发现胆管MiNENs的预后与NEC相当，无病生存期为5.3个月，总生存期为12.2个月。目前多数研究和报道倾向于NEC决定MiNENs的预后。

三、分子病理学

高达18%的肝外胆管癌中发现 HER2 基因扩增，并且在淋巴结转移患者中， HER2 基因可能与预后不良有关。 TP53 与肝内外胆管癌均有关。约50%的胆管癌患者肿瘤细胞内 TP53 蛋白过表达，原发硬化性胆管炎等非肿瘤性病变无 TP53 蛋白表达，借此可作为两者鉴别依据之一。Argani等研究发现， p53 和 DPC4 （另一种抑癌基因）在远端胆管癌比在近端胆管癌明显高表达，这些差异反映出肿瘤具有不同的分子生物学基础癌，并提示病因的不同。

Ras/RAF/MEK/ERK 信号通路又称为 MAPK/ERK 信号通路，可被多种不同的受体酪氨酸激酶激活，调控细胞的分化、迁移和侵袭，还可促进肿瘤微环境的形成。在 Ras 基因家族中， K-ras 与人类肿瘤的发生发展最为密切，20%～30% 的胆管癌患者存在 K-ras 基因的突变，除通过 Ras/RAF/MEK/ERK 序列传递信号外， K-ras 还能交叉影响 PI3K/AKT/mTOR 通路。与 TP53 过表达类似， K-ras 基因突变和 SMAD4 丢失发生频率从近端胆管到远端胆管呈增高态势，但即使在远端胆管癌中其突变频率也低于胰腺癌，胰腺癌 K-ras 基因突变率大于90%， SMAD4 丢失率大于50%，反映出两种脏器肿瘤在发生发展中的生物学差异。 K-ras 突变在合并有胰胆管合流异常胆管癌患者中的发生率较高，支持 K-ras 突变与胰液刺激是导致癌变的可能机制。在原发性硬化性胆管炎的患者中，胆管细胞出现 K-ras 基因突变，提示病变进展到不典型增生甚至癌变，有助于诊断及鉴别诊断。

肝内胆管癌和肝外胆管癌有一些相同的基因改变，如 TP53 、 K-ras 、 SMAD4 、 ARID1A 、 GNAS 等，肝外胆管癌尚有一些特异性的基因改变，如 PRKACA / PRKACB 融合、 ELF3 和 ARID1B 突变等（图4-15）。

（张继新　杨尹默） OVy9nOBjSATlsDmzWiBwLwR5RGIwQDXS9lB3hGIpMQv6EShYdlJCumuyqP29/BaZ