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肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCC）是指起源于肝总管、肝左、右管及其汇合部胆管黏膜上皮的恶性肿瘤，1965年Klatskin教授首次对肝门部胆管癌的临床及病理特征进行了详细描述，因此又称为克拉茨金瘤（Klatskin tumor）。肝门部胆管癌病理学主要包括大体病理学分型、组织学分型和分子病理学。
根据肝门部胆管癌的组织学外观，分为硬化型、结节型、乳头型及弥漫型四种类型。
为最常见类型，约占70%，常侵犯胆管周围组织，致胆管环状增厚，可侵犯周围血管及神经，局部易复发（图4-8）。
约占20%，肿瘤质硬，生长缓慢，分化良好，早期手术切除预后较好。
约占10%，向管腔内生长，不向胆管周围组织浸润，无周围血管及神经侵犯，多为高分化腺癌，切除率高，预后较好。
较少见，沿胆管上、下方向浸润，发展较快，难有手术切除机会，预后差。
图4-8 硬化型肝门部胆管癌大体标本
肝门部胆管癌最常见的病理类型是腺癌，约占90%。腺癌通常为不同分化程度的腺癌组织，可呈高、中及低分化，具体可分为胆管型、肠型及胃小凹型（图4-9）。
图4-9 肝门部胆管癌组织分型
A.胆管型腺癌；B.肠型腺癌。
胆管型腺癌是最常见的组织学分型，肿瘤由长短不一的管状腺体组成，表面类似胆道上皮。细胞和腺腔中常有黏液，偶尔可见细胞外黏液钙化。部分腺癌有局灶肠化，可见杯状细胞和内分泌细胞。多数胆管型腺癌CEA、MUC1、MUC2、TP53和CK7等指标免疫组化染色阳性。
胆管的浸润性肠型腺癌包括两种形态学亚型。一种亚型为最常见者，由类似于结肠腺癌的管状腺体组成，腺体被覆假复层柱状上皮细胞，细胞核呈椭圆形或杆状。另一种亚型的腺体中富含杯状细胞，以及各种神经内分泌细胞和帕内特细胞。两种亚型均表达CDX2、MUC2、CEA和CK20。
为少见的特殊类型，分化较好，由高柱状上皮细胞构成，表达MUC5A。
其他少见病理类型包括黏液腺癌、透明细胞癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、乳头状癌、未分化癌等。其中，黏液腺癌在胆囊中发生率高于肝外胆管，＞ 50%的肿瘤组织可见细胞外黏液，CK和CEA免疫组化染色阳性。胆管透明细胞癌由富含糖原的透明细胞组成，细胞界线清楚，细胞核居中、深染，呈腺管样或其他生长方式；一些细胞质内可见嗜酸性颗粒，PAX8和RCC免疫组化检测可用于排除肾细胞癌。胆管腺鳞癌有两种恶性成分，即腺癌和鳞癌；两种成分可有不同分化程度，但通常倾向于中分化，鳞癌成分常见角珠化，肿瘤性腺体内通常含有黏液。胆管鳞状细胞癌是完全由鳞状细胞组成的恶性上皮性肿瘤，分为角化型和非角化型，可发生在鳞状上皮化生或高级别上皮内瘤变的基础上。乳头状癌多为胆管内乳头状瘤恶变，可发展为浸润性癌。未分化癌在胆囊比肝外胆管更常见，其特点为缺乏腺样结构，有4种组织学亚型：梭形细胞型、巨细胞型、小细胞型和结节型。
常用的胆道恶性肿瘤免疫组化分子标志物有 CK7、CK19、CK20、MCU-1、Ki-67、TP53、P16、mCEA、CA19-9 及 CA12-5 等。特异性黏液蛋白（如 MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5B 及 MUC6）可能对胆管癌的分类及预后判断有所帮助，其中MUC-1在胆管癌中的表达率为76%。另外，CK7、CK19、MCU-1、FGFR2、IDH1/2、E-cadherin、β-catenin 等在不同部位胆管癌的表达存在差异。目前单独针对肝门部胆管癌的分子病理学研究尚不多见，多将其纳入肝外胆管癌一并阐述。其分子病理学研究主要分为免疫组织化学和分子遗传学两方面。
肝外胆管癌的免疫组织化学研究较为成熟，大多数肝门部胆管癌CEA、MUC1、CK20和CK7正常表达，在不到50%的病例中MUC2呈阳性。CEA、MUC1等表面蛋白可能与促进肿瘤细胞侵袭的抗黏附分子有关。CEA通常局限于正常胆管细胞的顶端膜，但在胆管腺癌细胞的胞质中表达，在晚期肿瘤或低分化腺癌中更为明显。MUC1在浸润性病变的胞质中更为常见，且与分化不良、局部浸润、肝转移和预后不良有关；相反，MUC2在高分化腺癌中高表达，与肿瘤进展和不良预后呈负相关。
胆管癌的全基因组学研究发现，肝外与肝内胆管癌呈现出截然不同基因突变谱，但在肝门部胆管癌和远端胆管癌之间却未发现明显差异。全外显子组测序已确定染色质重塑基因突变（如 BAP1 、 ARID1A 和 PBRM1 ）在肝内胆管癌中出现的频率高于肝外胆管癌，同时 FGFR2 融合和 IDH1 / 2 突变在肝内胆管癌中也相对更为普遍。总体而言，肝外胆管癌最常见的突变基因为 K-ras （突变率为21%～47%）及 TP53 （突变率为 14%～45%），其他突变率较高的基因还有 PRKACA / B 、 SMAD4 、 ERBB2 、 PTEN 、 ARID1A 、 APIK3CA 及 PBRM1 等。已有研究通过分析国际多中心的肝外胆管癌转录组数据将其分为四种分子亚型：代谢型、增殖型、间充质型和免疫型，其中肝门部胆管癌主要由间充质型（38%）、增殖型（23%）、代谢型（8%）和一些未分类的亚型构成。同时发现约25%的肝外胆管癌患者具有可操作的基因突变，为靶向治疗提供了相应的依据。
（耿智敏）