第三节
肝内胆管癌的病理学

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是起源于二级及以上分支胆管上皮细胞的肝恶性肿瘤，其生物学特征和临床表现存在较大的异质性，了解这些肿瘤特征的差异对于肝内胆管癌的临床治疗具有重要意义。

一、大体病理学分型

肝内胆管癌在大体上有三种基本类型：肿块型（mass-forming type，MF）、管周浸润型（periductal infiltrating type，PI）和管内生长型（intraductal growth type，IG）（图4-5）。

1.肿块型

为最常见类型，占60%～80%，位于肝实质内，多见于外周小胆管，由于肿瘤富含大量间质结缔组织，其表现为具有明显边界的圆形肿块，切面灰白色，质硬，无包膜，多分叶；该类ICC未见明确的癌前病变报道。

2.管周浸润型

占15%～35%，肿瘤多位于肝门周围区或大的肝内胆管，通常先形成胆管上皮内瘤变、胆管导管内肿瘤等癌前病变，随后可沿胆管系统和门静脉系统呈弥漫性浸润，从而导致病变胆道狭窄、梗阻，进而出现胆管炎和周围胆管扩张。肿瘤本身不易通过影像学技术观察到。管周浸润型远处转移发生率高于肝内转移。不存在肝门侵犯时，其预后好于肿块型ICC。

3.管内生长型

占8%～29%，常发生于大胆管内，为胆管腔内乳头状或结节状病变，沿胆管表浅蔓延，很少发生淋巴结转移。

肿块型肝内胆管癌患者常有慢性肝炎或肝硬化病史，而缺乏慢性胆管炎相关病史；而与之相反的是，管周浸润型和管内生长型往往伴有胆管炎相关病史，如胆管结石、原发性硬化性胆管炎等，提示不同大体类型的肝内胆管癌可能具有不同的细胞起源。

肿块型肝内胆管癌中央常会出现坏死和瘢痕形成，与此相反，管周浸润型和管内生长型很少出现坏死或出血的改变。当肝内胆管癌累及肝门部时会表现出胆汁淤积、胆管纤维化、肝内胆管炎。

在一个肿瘤内，可能只有上述一种类型，也可以出现多种生长模式，如MF + PI型ICC，在临床上多表现为黄疸、胆管侵犯、门静脉浸润、淋巴结转移及肿瘤切缘阳性有关，预后比其他类型的肝内胆管癌更差。

二、组织学分型

肝内胆管癌有两种主要的癌前病变：胆管上皮内瘤变（biliary intraepithelial neoplasia，BilIN）和胆管内乳头状肿瘤（intraductal papillary neoplasm of the bile duct，IPNB）。这些病变常见于较大的肝内、肝门部和肝外胆管梗阻处，常由慢性胆道炎症、胆管结石、肝吸虫等引起。而在小胆管、间隔胆管及小叶间胆管中比较少见。

从组织学来看，胆管癌主要是小胆管或腺体形成的腺癌。肝内胆管癌共同的组织学特征为肿瘤组织伴有不同程度的纤维组织增生，这些纤维组织通常分布在肿瘤的中心部位，形成伴有稀疏肿瘤细胞的局灶性钙化坏死中心。而肿瘤细胞多分布在外周，可通过压迫周围组织浸润到周围肝实质中，且往往伴有门静脉、淋巴结、肝内神经侵犯。过去通常将肝内胆管癌分为腺癌和其他罕见组织学类型癌：腺癌根据分化程度，可分为高、中、低分化；而罕见组织学类型则包括鳞状细胞癌、腺鳞癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、透明细胞腺癌、未分化癌、淋巴上皮癌和肉瘤等。

然而，最新研究提出了新的ICC组织学分类，Liau等将其分为胆管型（bile duct type）和细胆管型（cholangiolar type）（图4-6）。胆管型由排列成大腺体样的高柱状细胞组成，核质比相对较低，胞质嗜酸性，富含黏蛋白，通常出现S100P、TFF1、AGR2过表达；细胆管型由立方到低柱状细胞组成，内含少量嗜酸性或双嗜性细胞质，通常排列成小的单腺体，N-钙黏着蛋白表达阳性（图4-7）。Aishima 等将 ICC 分为肝门周围大胆管型ICC和外周小胆管型ICC。前者出现在相当于二级胆管的大胆管中，提示肿瘤起源于大胆管，由高柱状上皮或乳头状增生组成；后者累及段胆管以下的胆管，提示肿瘤起源于小胆管，由较小的立方上皮细胞组成，排列紧密，呈条索状，缺乏高柱状细胞组成的大腺体结构。Komuta等将ICC分为黏蛋白分泌型ICC和混合型ICC，黏蛋白分泌型ICC常分布在靠近肝门等大的肝内胆管区，细胞多呈高柱状，肿瘤体积常较小，淋巴结和神经浸润较多；而混合型则多分布在外周小胆管处，由黏蛋白阴性的细胞分化而来，多呈立方或低柱状，肿瘤体积可以很大。Sempoux等则把ICC分为常规型ICC和非常规型ICC，常规型ICC指的是发生在没有潜在病变肝脏中的ICC，而非常规型ICC指的是发生在非胆源性肝病（肝硬化、慢性病毒性肝炎等）背景下的ICC，非常规型ICC大体类型多表现为上述的MF型，在临床特征和预后等方面也与肝细胞肝癌有类似之处。

在这些分类中，胆管型、肝门周围大胆管型、黏蛋白分泌型是相似的类型，细胆管型、外周小胆管型、混合型基本类似。前者可能起源于大胆管上皮细胞及管周腺体细胞，常有乳头状增生与黏蛋白生成，相对而言分化更差，更易出现神经侵犯、淋巴浸润和淋巴结转移；后者可能起源于黑林管（Hering canal）或肝细胞、肝祖细胞，与病毒性肝炎、肝硬化关系密切，5年生存率相对前者较高。

在免疫组织化学方面，ICC肿瘤细胞多表达细胞角蛋白（cytokeratin，CK）7和19。N-钙黏着蛋白在ICC中的表达明显高于肝外胆管癌，与CK7结合可以使诊断特异度达到98%。黏蛋白分泌型ICC显示出S100、MUC1、EMA、上皮细胞黏附分子（epithelial cellular adhesion molecule，EpCAM）阳性，而 NCAM 阴性；混合型ICC则表现出ANNX3、EMA、EpCAM、TACSTD2阳性及NCAM膜阳性，而S100则阴性。

三、分子病理学

现已明确与肝内胆管癌相关的基因突变有：异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase， IDH ）基因突变，其中 IDH1 以R132C位点突变为主， IDH2 以R172位点突变为主；染色质重构基因（ ARID1A 、 BAP1 、 PBRM1 、 SMARCB1 ）的改变； Ras 通路（ K-ras 、 N-ras 、 BRAF ）组分的突变，其中 K-ras 是突变最频繁的基因， K-ras / N-ras / BRAF 突变相互排斥， Ras 突变使肿瘤对 MEK 抑制剂敏感，体现出该突变在靶向治疗中的重要性；Notch信号转导通路失调，其发生与炎症反应关系密切；成纤维细胞生长因子受体2（fibroblast growth factor receptor 2， FGFR2 ）融合基因；tumor protein53（ TP53 ）；mTOR 通路（ AKT ， FBXW7 ， PIK3CA ， PIK3C2A ， PIK3C2G ， PTEN ）基因突变； TGF-β / Smad 信号转导改变。其中 IDH1 / 2 基因突变和 FGFR2 基因融合可能是ICC的特异性改变，在肝外胆管癌中未检测到这种突变。免疫组化显示EGFR在ICC中过表达，可能与肿瘤神经浸润和淋巴结转移有关，而VEGF过表达可能与肝内转移有关。miRNA表达失调与肿瘤细胞增殖、侵袭转移关系密切。肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）内α-平滑肌肌动蛋白表达阳性，可能与肿瘤进展、转移和耐药有关，其高表达提示患者预后不良。

Sia等根据肝内胆管癌分子学特征，提出增殖型ICC（proliferation class）和炎症型ICC（inflammation class）两种亚型，前者包括受体酪氨酸激酶（ RPTK ）通路，如 EGFR 、 Ras 、 AKT 、 MET ，血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子，主要活化原癌基因，与患者不良预后相关；后者以诱导免疫应答相关通路为特征，导致细胞因子和STAT3的过表达。

（汤朝晖） yRd64cdfgafmDxT/z7Y2wA9RRzu5Rfo6WDrp6HULS7lPRkJGDPGAa1IkA+G3WhJV