下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
曲霉菌为机会致病菌，在肺部真菌感染病例中其感染比例位列第1位。伏立康唑是治疗侵袭性肺曲霉病的首选药。伏立康唑在人体内呈现非线性动力学特征，个体间差异较大，其体内的血药浓度受 CYP2C19 基因多态性、药物相互作用等多个因素影响。研究发现，血药浓度充分的患者治疗效果良好，而治疗失败的患者可能与伏立康唑的血药浓度低相关，提示口服标准剂量的伏立康唑对部分患者可能存在剂量不足。本文拟从一例支气管曲霉病患者接受伏立康唑标准剂量治疗失败的病例着手，总结常规剂量治疗失败的原因及可行的经验对策。
患者，女性，61岁。主诉“咳嗽、咳痰40日”，于2018年5月4日收入呼吸科。2018年4月12日患者于门诊行胸部增强CT示右主支气管内稍低密度影伴强化，右肺上叶支气管闭塞、膨胀不全；右肺中叶斑片索条影；两肺门及纵隔见密度增高淋巴结影。2018年4月17日行气管镜示气管中上段结节样病变；右肺上叶支气管新生物；右肺上叶支气管活检病理：少许支气管黏膜慢性炎症改变，另见大量霉菌菌落（曲霉菌）。患者在行支气管镜后1小时咯血，咯2口，后自行缓解。2018年4月24日患者再次出现咯血，咯1口，未予处理。2018年4月26日烟曲霉菌IgG抗体＜ 31.25AU/ml。曲霉菌半乳甘露聚糖0.383μg/L。2018年5月4日患者为进一步检查入院。
2012年因“宫颈癌”行“子宫+附件全切术”。否认药物、食物过敏史。
体温37.2℃，脉搏80次/min，呼吸19次/min，血压112/69mmHg，身高160cm，体重53kg。神志清醒，查体合作。叩诊清音，呼吸规整，右肺呼吸音弱，双肺未闻及干、湿啰音及胸膜摩擦音。心律齐，未闻及杂音。下腹正中遗留长约15cm的术后瘢痕（宫颈癌术后）。
血常规示WBC 8.14 × 10 9 /L，N% 75%，Hb 111g/L，白细胞介素（interleukin，IL）6 63.8ng/L。CRP 7.19mg/L。血生化示血糖，肝、肾功能正常。尿常规、大便常规未见明显异常。
①支气管肺曲霉病；②宫颈癌术后。
患者入院后完善相关检查，2018年5月4日给予注射用伏立康唑400mg静脉滴注（i.v.gtt.）q.d.。药师提醒医生伏立康唑为时间依赖性抗真菌药物，5月6日剂量调整为200mg i.v.gtt. q.12h.。2018年5月6日患者出现咯血，约20ml，咳嗽、咳痰，痰为白色、带血丝。给予蛇毒血凝酶注射液、氨甲苯酸注射液、垂体后叶注射液等止血治疗，患者5月9日停止咯血，5月15日停用止血药，未再咯血。5月7—22日抗感染治疗给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5mg i.v.gtt. q.8h.）。5月19日伏立康唑静脉滴注改为口服序贯治疗。5月21日肺CT示右肺上叶软组织肿块伴肺不张较前缩小，支气管扩张管壁增厚较前好转；新见双肺下叶后基底段炎症改变。5月22日患者出院，出院医嘱为伏立康唑片200mg p.o. q.12h.。
出院后，患者于2018年6月10日和25日出现2次咯血，为鲜红色血中带凝块，量少，每次2～3口。2018年6月26日复查CT示较5月21日，右肺上叶软组织肿块伴肺不张较前增大，支气管扩张管壁增厚较前明显；双肺下叶后基底段炎症改变较前好转。2018年7月17日检测伏立康唑的血药浓度为0.9mg/L。2018年7月21日再次入院，入院后完善伏立康唑的血药浓度监测及药物代谢相关基因检测，7月27日药物代谢酶基因检测结果回报， CYP2C19 基因检测为*1/*1， CYP2C9 基因检测为*1/*1。8月3日该患者的治疗药物调整为伏立康唑片（300mg p.o. q.12h.），8月7日复查血药浓度为2.95mg/L，8月10—16日伏立康唑的血药浓度维持在2.42～2.58mg/L。患者病情平稳，于8月29日出院，出院带药伏立康唑片（300mg p.o. q.12h.）。
基于患者目前的症状与体征、检查与检验结果，参照相关诊断标准，符合确诊级别，明确诊断为支气管肺曲霉病。侵袭性肺曲霉病推荐伏立康唑为首选治疗药物。医嘱给予伏立康唑负荷剂量（400mg i.v.gtt. q.d.）连用2日，用法用量不合理。临床药师提出伏立康唑为时间依赖性抗真菌药物，该患者的肝、肾功能正常，第1日应给予负荷剂量6mg/kg（318mg）i.v.gtt. q.12h.，使其血药浓度接近稳态浓度；第2日维持剂量应调整为4mg/kg（212mg）i.v.gtt. q.12h.。
患者有咳嗽、咳黄白痰、咯血症状，5月7日痰涂片提示大量革兰氏阳性球菌、大量革兰氏阳性杆菌、大量革兰氏阴性杆菌，胸部影像学提示右肺中叶斑片索条影。哌拉西林钠他唑巴坦钠对该人群常见的致病病原体具有良好的抗菌活性，因此在药敏试验结果尚未报出时加用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5mg i.v.gtt. q.8h.）用于混合感染的经验性治疗。
伏立康唑片的PK/PD特性：脂溶性大，需空腹服用，高脂餐可减少药物吸收，药物相关因素包括药物的用法用量、药物相互作用、PK/PD特性、血药浓度等。询问患者得知其院外严格按照医嘱剂量、频率用药，药品厂家未曾更换，无并用药物。患者表述饮食习惯较清淡。临床药师初步排除以上影响因素，重点关注伏立康唑的血药浓度。
目前研究通过逻辑回归分析发现，伏立康唑的谷浓度是预测成人患者感染治疗有效率的一个显著因子，强烈推荐对于肝功能不全患者、联合使用影响伏立康唑药动学药物的患者、 CYP2C19 基因突变患者、发生伏立康唑药品不良事件或疗效欠佳的患者、重症真菌感染危及生命的患者进行伏立康唑的血药浓度监测（TDM）。尽管目前由于不同的研究纳入的人群、样本量、疾病、采血时间等有差异，对于有效性、安全性的评价标准有差异，导致伏立康唑的最佳血药谷浓度值尚未统一，但多数指南支持和建议对伏立康唑进行TDM。2018年中国《伏立康唑个体化用药指南》建议伏立康唑的血药谷浓度下限是0.5mg/L，上限是5mg/L。2013年英国医学真菌学学会发布的指南推荐伏立康唑的谷浓度＞ 1mg/L为治疗的最低目标浓度，谷浓度4～6mg/L与伏立康唑的不同药物毒性相关。2017年ESCMID/ECMM/ERS曲霉病的诊断和管理指南推荐伏立康唑谷浓度1～5.5mg/L为大多数患者预防和治疗的适合谷浓度。一项回顾性分析研究提示，伏立康唑的谷浓度选择1.5～4mg/L为高于81.1%的有效治疗和低于19.3%的肝毒性的最佳区间。该患者的前期治疗并未进行伏立康唑的血药浓度监测，7月17日检测伏立康唑的血药浓度为0.9mg/L，根据患者的病情进展，判断血药浓度未达到有效治疗浓度是导致患者再次入院的重要原因。
伏立康唑主要经肝药酶CYP2C19代谢，少部分经CYP3A4、CYP2C9代谢。目前CYP2C19的代表性突变等位基因型有*17/*17型为超速代谢型（占人群的2%～5%）；*1/*17型为快速代谢型（占2%～30%）；*1/*1型为正常代谢型（占35%～50%）；*1/*2、*1/*3型为中间代谢型（占18%～45%）；*2/*2、*2/*3、*3/*3型为弱代谢型（占2%～15%）。伏立康唑经肝药酶CYP2C19代谢越快，血药浓度越低，该患者在前期治疗期间未进行过药物代谢酶基因检测。
建议在三唑类药物治疗无效的患者中分离出临床相关曲霉菌株，鉴定到种-复合群水平，利于识别出天然耐药的分离株。如果需要，通过唑类琼脂进行筛选，继以MIC检测。便于根据分离株的鉴定和药敏试验结果进行抗真菌药物的选择。临床药师建议为该患者完善相关检查。
临床药师建议对该患者于2018年7月17日监测伏立康唑的血药浓度，结果为0.9mg/L，证实血药浓度未达到有效治疗的最低值，进而考虑到基因多态性的影响。7月27日完善药物代谢酶基因检测， CYP2C9 基因检测为*1/*1型， CYP2C19 基因检测为*1/*1型，为正常代谢型。基于中国人群的群体药动学模型，当稳态血药谷浓度低于目标浓度下限或疗效不佳时，在维持剂量的基础上加量50%，然后根据依血药浓度进行调整的原则，药师建议调整伏立康唑的给药剂量为300mg p.o. b.i.d.。必要时可将伏立康唑替换为泊沙康唑口服，该药不易受肝药酶影响。另建议完善患者样本菌株及药敏试验，可根据PK/PD优化患者的给药方案，建议AUC/MIC为20～25，临床效果较为理想。2018年8月3日该患者的抗感染方案调整为伏立康唑片300mg p.o. q.12h.。8月7日TDM示伏立康唑的血药浓度为2.95mg/L，达到治疗的目标浓度。8月10—16日TDM示伏立康唑的血药浓度维持在2.42～2.58mg/L，满足药物有效性和安全性的浓度要求，患者病情平稳出院。
本例患者诊断明确，按常规方案用药治疗失败后，临床药师积极排查药物相关因素、宿主相关因素、菌株耐药性因素，建议当血药浓度异常时应及时进行TDM，积极完善药物代谢酶基因检测、样本菌株及药敏试验，根据这些较为客观的指标进行个体化用药调整，以保证抗感染治疗的有效性，降低患者发生不良反应的风险。最终患者的血药浓度达到安全有效的治疗浓度，病情平稳出院。伏立康唑的药动学受多种因素影响，其个体化给药需要考虑各个方面的因素，是一项十分复杂而有意义的工作，其中关键的治疗药物监测值得在各医院广泛推广，以保障患者接受更安全、有效的治疗。
[1]中华内科杂志编辑委员会．侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）．中华内科杂志，2006，45（8）：697-700.
[2]梅和坤，王瑾，柴栋，等．伏立康唑治疗药物监测的分析．中国临床药理学杂志，2018，34（17）：2121-2124.
[3]张金杰，吕文文，魏传梅．伏立康唑临床应用个体差异影响因素的文献分析．中国医院药学杂志，2016，36（14）：1220-1224.
[4]王陶陶，胡萨萨，尤海生，等．恶性血液病患者中伏立康唑血药浓度监测及其影响因素的探讨．中国医院药学杂志，2018，38（7）：693-696，707.
[5]PASCUAL A，CSAJKA C，BUCLIN T，et al. Challenging recommended oral and intravenous voriconazole doses for improved efficacy and safety：population pharmacokinetics-based analysis of adult patients with invasive fungal infections. Clinical infectious diseases，2012，55（3）：381-390.
[6]PATTERSON T F，THOMPSON G R，DENNING D W，et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of Aspergillosis：2016 update by the infectious diseases society of America. Clinical infectious diseases，2016，63（4）：433-442.
[7]CHEN K，ZHANG X L，KE X Y，et al. Individualized medication of voriconazole：a practice guideline of the division of therapeutic drug monitoring，Chinese pharmacological society.Therapeutic drug monitoring，2018，40（6）：663-674.
[8]ASHBEE H R，BARNES R A，JOHNSON E M，et al. Therapeutic drug monitoring（TDM）of antifungal agents：guidelines from the British society for medical mycology. Journal of antimicrobial chemotherapy，2014，69（5）：1162-1176.
[9]DENNING D W，CADRANEL J，BEIGELMAN-AUBRY C，et al. Chronic pulmonary aspergillosis：rationale and clinical guidelines for diagnosis and management. European respiratory journal，2016，47（1）：45-68.
[10]WANG T T，ZHU H F，SUN J Y，et al. Efficacy and safety of voriconazole and CYP2C19 polymorphism for optimised dosage regimens in patients with invasive fungal infections.International journal of antimicrobial agents，2014，44（5）：436-442.
[11]ULLMANN A J，AGUADO J M，ARIKAN-AKDAGLI S，et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases：executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline.Clinical Microbiology and infection，2018，24 Suppl 1：e1-e38.
[12]MORIYAMA B，OBENG A O，BARBARINO J，et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium（CPIC）guidelines for CYP2C19 and voriconazole therapy. Clinical pharmacology and therapeutics，2017，102（1）：45-51.
（姜楠）