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2012年美国疾病预防控制中心耐碳青霉烯类肠杆菌控制指南中将耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenems-resistant Klebsiella pneumoniae ，CRKP）定义为药敏试验至少对厄他培南、美罗培南或亚胺培南其中之一耐药，且对头孢曲松、头孢噻肟及头孢他啶耐药的肺炎克雷伯菌（ Klebsiella pneumoniae ，KP）。目前临床上对于CRKP感染主要采用联合用药的方案，如果感染菌株对氨基糖苷类抗生素敏感并且感染灶部位的药物能够达到有效浓度，那么推荐在药物方案中加入氨基糖苷类抗生素。长期规律血液透析（hemodialysis，HD）治疗的尿毒症患者发生CRKP血流感染（bloodstream infection，BSI）时，因HD对药物清除的复杂性，更增加了治疗难度。临床药师需要根据HD患者代谢和排出的实际情况，结合药动学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）理论对药物选择、剂量计算及给药时间进行优化。本文以一例HD尿毒症患者为例，探讨阿米卡星在透析患者合并CRKP血流感染治疗时的药学监护切入点。
患者，男性，64岁。主诉“间断发热2日”，于2019年10月21日入院。2019年1月至9月患者因“多囊肝伴感染”先后多次入院治疗，血培养多次报告超广谱β-内酰胺酶（ESBL）阳性的肺炎克雷伯菌，曾先后多次接受哌拉西林他唑巴坦、替加环素、米诺环素、美罗培南、法罗培南等治疗。入院前2日，患者再次无明显诱因出现发热，体温最高37.5℃，伴畏寒、寒战、腰痛及呃逆，无明显咳嗽、咳痰，服用“法罗培南”无明显改善，为进一步诊治再次入院。
高血压病史20余年，多囊肾、多囊肝病史30余年，癫痫病史1年余，尿毒症病史4年，无尿状态，规律血液透析4年（每周一、三、五，2次血液透析+ 1次血液透析滤过），右侧颈静脉留置导管。否认药物、食物过敏史。
体温38.6℃，脉搏112次/min，呼吸22次/min，血压117/97mmHg，身高176cm，体重65kg。患者呈慢病面容，被动体位，查体欠合作，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音，腹部膨隆，无压痛及反跳痛，移动性浊音阳性，肝、肾区无叩击痛。其余查体未见明显异常。
血常规示WBC 10.74 × 10 9 /L，N% 85.8%。血生化示Hb 109g/L，BUN 30.8mmol/L，Cr 912µmol/L。CRP 254mg/L。PCT 17.35μg/L。ESR 95mm/h。腹部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示肝右叶多发片状弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）异常信号影，多囊肝，双侧多囊肾。胸部CT未见异常。
①肝囊肿合并感染；②尿毒症，血液透析状态；③慢性左心功能不全（NYHA Ⅲ级）、心律失常、阵发性心房颤动。
入院经验性给予美罗培南0.5g q.d.。治疗期间，患者仍间断发热，体温在37～38℃波动。10月26日化验结果显示WBC 5.35 × 10 9 /L，N% 71.2%，BUN 18.41mmol/L，Cr 631μmol/L，CRP 179mg/L，PCT 16.97μg/L，ESR 96mm/h。10月26日细菌血培养为产丝氨酸碳青霉烯酶的CRKP（药敏试验结果见表1-2），导管内血培养阴性。临床药师对导管相关性感染进行评估：患者导管处的皮肤干燥，无渗液，导管内血培养阴性，结合以往患者多次入院治疗的病史，考虑CRKP血流感染的来源与多囊肝伴感染相关的可能性更大，暂不考虑导管相关血流感染，可暂时保留导管，若治疗效果不佳，再考虑是否去除或更换导管。药敏试验结果显示病原菌对氨基糖苷类药物敏感，患者本人及家族成员无氨基糖苷类药物过敏史与不良反应史，临床药师建议选择美罗培南联合敏感药物阿米卡星抗感染治疗。美罗培南的剂量增加至0.5g q.12h.，延长滴注时间至2小时。阿米卡星首次剂量给予0.8g，维持剂量为0.2g q.d.，透析日于透析后给药，滴注时间不少于30分钟。
10月27日患者的体温恢复正常，病情缓解。查体：体温35.9℃，心率60次/min，呼吸频率16次/min，血压148/93mmHg。10月29日WBC 5.7 × 10 9 /L，N% 59%，CRP 30.25mg/L，PCT 3.92μg/L，ESR 67mm/h。10月30日患者的血培养结果为阴性，病情平稳，未诉不适。11月4日患者的体温、感染指标均正常，在院期间患者未出现头晕、耳鸣等不良反应。11月8日患者遵医嘱出院。2周后电话随访，患者未再出现发热。
表1-2 患者的肺炎克雷伯菌血培养和药敏试验结果
CRKP是一类具有较厚的荚膜且大多数存在菌毛的革兰氏阴性菌，较厚的荚膜与高耐药性相关。近5年来，CRKP的抗菌治疗一般局限于头孢他啶阿维巴坦、美罗培南维博巴坦、多黏菌素、替加环素、磷霉素、碳青霉烯类及氨基糖苷类等。氨基糖苷类药物因存在神经毒性和肾毒性而很少用于一线治疗，因此对许多耐药菌仍有一定的敏感性，常常作为联合用药用于广泛耐药革兰氏阴性菌感染的治疗。多项研究表明，氨基糖苷类与β-内酰胺类药物联合治疗革兰氏阴性菌感染的休克患者时，比氨基糖苷类药物单药治疗的早期死亡率低，尤其是联合碳青霉烯类。Qureshi等在一项CRKP患者的队列研究中发现，美罗培南联合治疗可改善28日病死率。尽管本例患者美罗培南的MIC≥16mg/L，但是考虑到针对CRKP血流感染的治疗，以碳青霉烯类药物为基础的联合方案与任何一种单药治疗方案相比均可显著降低患者病死率。根据药敏试验结果，该患者感染的产丝氨酸碳青霉烯酶的CRKP仅对多黏菌素、妥布霉素、阿米卡星、复方磺胺甲
唑敏感。由于多黏菌素的价格较昂贵，患者无力承担，因此药师建议美罗培南联合药敏敏感且价格低廉的阿米卡星抗感染治疗作为治疗方案。阿米卡星可破坏KP细胞膜的完整性，通过抑制致病菌蛋白质的合成发挥抑菌作用，对KP的敏感率为85.7%。
美罗培南为时间依赖性抗菌药物，其PK/PD指标为% T ＞ MIC，即药物浓度高于MIC（最小抑菌浓度）的时间（ T ＞ MIC）占给药间隔时间的比例，当% T ＞ MIC超过40%时，才能达到良好的细菌清除率。对于多重耐药菌或重症感染，通过延长滴注时间、增加给药次数可提高% T ＞ MIC。Valerio DelBono等发现通过延长输注时间与增加给药次数联合，可使68%（13/19）的MIC≥16mg/L的CRKPBSI患者达到% T ＞ MIC超过40%。因此，药师建议增加给药频次、延长滴注时间作为优化美罗培南药效的主要方法。
氨基糖苷类药物是浓度依赖性静止期杀菌剂，有3个PK/PD特点：①预测疗效的PK/PD指标主要为血药峰浓度/最低抑菌浓度（ C max /MIC），比值为8～10预示着最大效果或0～24小时血药浓度–时间曲线下面积/最低抑菌浓度（AUC 0～24 /MIC）≥100；②抗生素后效应（post-antibiotic effect，PAE）较长，阿米卡星对KP的PAE ＞ 12小时；③有耐药适应性，即药物暴露后细菌杀灭率降低，可能是细菌对药物的摄取下调导致的。氨基糖苷类药物最理想的体内过程是获得高的 C max 和一段时间的无药期，以减少适应耐药性。这是氨基糖苷类药物提高给药剂量、延长给药间隔的理论基础。对于肾脏功能正常的人群，氨基糖苷类药物推荐的给药方式多为每日剂量1次给予，在获得抗菌作用所需的较高 C max 及AUC 0～24 的同时，又可减少耐药适应性及耳、肾毒性。
氨基糖苷类药物是中等分子量（465～600）的药物，血浆蛋白结合率低，分布体积较小。HD可以有效清除氨基糖苷类药物。HD患者传统的给药方式是首剂给予肾功能正常患者的推荐剂量，每次HD后补充正常剂量的一半。有新的观点提倡，每次HD之前给予正常剂量，或在HD过程中给药，获得体内较高的 C max ，随后由透析过程将体内的药物浓度降低。Gregory等发现HD前给予较高剂量（2倍）与HD后给予较低剂量（1倍）可产生相似的AUC，但 C max （HD前）＞ C max （HD后）。HD之前使用高剂量的策略可有效提高 C max ，似乎更符合氨基糖苷类药物的PK/PD特点。但是这种给药方式也有局限性：①HD之前使用高剂量的策略使体内产生较高的血药浓度，必须依赖准确的HD疗程将药物浓度降低，否则持续的高浓度可能导致药物蓄积而加重神经和肌肉毒性反应。对于重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者、重症患者、可能多发意外情况而中断HD的患者及不能进行血药浓度监测的医疗机构有一定的风险和不确定性。②目前阿米卡星在HD之前给药的方案尚无明确的临床试验证据。③HD患者无法完全排出体内的氨基糖苷类药物，不存在无药期，不能减少细菌获得性耐药的产生，因此2种给药时机对细菌获得性耐药的影响均无明确的意义。临床药师结合本例患者的癫痫病史，且所入医院尚未开展阿米卡星血药浓度监测的实际情况，HD之前使用的方式并不适用于本患者，因此仍建议选择传统的HD后补充低剂量的策略，医生采纳。
患者为尿毒症、无尿状态，可不考虑阿米卡星的肾毒性，按照肾功能正常患者的给药剂量于HD前给予首剂量。根据《热病：桑德福抗微生物治疗指南》（第48版）（以下简称《热病》）推荐，尿毒症患者行血液透析治疗的阿米卡星给药方案为：①2次/d的给药方案，7.5mg/kg，间隔48小时再次给药，HD后额外增加3.75mg/kg；②1次/d的给药方案，首剂（推荐剂量为15mg/kg），间隔72小时+ HD后额外补充3mg/kg。根据PK/PD理论，本例患者选择1次/d的给药方案。
负荷剂量确定：阿米卡星对革兰氏阴性肠杆菌科细菌的折点为16mg/L，MIC≤16mg/L为敏感。Hideo等对阿米卡星的PK/PD分析发现，MIC≤2mg/L时，10mg/kg可获得＞ 90%的治疗目标；MIC≤4mg/L时，15mg/kg可获得＞ 90%的治疗目标。本例患者的药敏试验结果为对阿米卡星MIC≤2mg/L敏感，所以可按照10mg/kg给药。患者的体重65kg，校正体重68.8kg，计算给药剂量为0.69g。根据制剂规格0.2g/支，给予0.8g（11.6mg/kg），每日1次。维持剂量为每周一、三、五规律血液透析，血液透析间隔时间＜ 72小时，即未达到间隔72小时就开始一次透析，故每次透析后给药3mg/kg，经校正体重计算为0.2g。
患者最终阿米卡星的给药方案为首剂0.8g，每次透析后补0.2g。患者用药后，第2日体温下降至正常，CRP、PCT等指标陆续恢复正常，至患者出院。
氨基糖苷类药物可导致听觉和前庭毒性、肾毒性及神经肌肉阻滞。在使用氨基糖苷类药物前，药师要询问患者氨基糖苷类药物的用药史，以及家族成员有无氨基糖苷类药物的不良反应。氨基糖苷类的耳毒性发生率为15%～20%，通常表现为听力下降或损失，以及前庭损伤如平衡失调、眩晕、恶心、呕吐，尤其有大剂量、长疗程、高龄、肾损伤、耳毒性家族史、同时使用其他肾毒性药物等高危因素存在时，治疗时须关注耳毒性反应。《热病》示氨基糖苷类1次/d给药，疗程在2周以内有很好的安全性。本例患者给予1次/d的给药方案，根据药敏试验结果优化剂量，透析后给药的方式都可降低药物的毒性反应。本例患者用药未超过2周，住院期间未发现听力损伤。
使用氨基糖苷类药物的患者存在肾损伤、神经肌肉病、食物中毒、低钙血症、同时使用肌肉松弛药等高危因素时，需关注可能出现呼吸衰竭等严重不良反应。神经肌肉阻滞的发生与滴速有关，氨基糖苷类说明书中规定必须慢滴，至少30分钟以上。临床药师应对患者的用药滴速进行监护，确保患者使用阿米卡星的滴液时间符合说明书要求，本例患者未出现神经肌肉阻滞的不良反应。
本例患者既往有多次住院史及反复广谱抗菌药物治疗史，本次CRKP血流感染诊断明确，药敏试验结果提示氨基糖苷类药物敏感。临床药师选择美罗培南联合阿米卡星抗感染治疗。在暂无条件直接监测血药浓度的前提下，临床药师根据阿米卡星的药动学特性，结合药物对病原菌的敏感性及PK/PD指标，通过追踪国内外文献进展获得特殊情况下的药动学参数、达标评价和剂量方案来协助临床对阿米卡星的给药方式进行优化，也是一种相对可行的方法。目前，一些抗菌药物尤其是新型抗菌药物在血液透析时的给药剂量上仍缺乏权威指南和依据，药品说明书也少有提供。在此类情况下，如有条件，应监测血药浓度，在血药浓度指导下调整给药方案，是更安全可靠的做法。
对于CRKP引起的血流感染，在经济条件允许的情况下，还可以考虑：①选择新型的含β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，如头孢他啶阿维巴坦、美罗培南法硼巴坦；②含厄他培南的二联碳青霉烯类药物治疗方案，因为厄他培南与碳青霉烯酶有较高的亲和力，可以起到类似于酶抑制剂的作用，使另一种碳青霉烯类抗菌药物保留活性以达到治疗效果。另外，应对患者及家属进行手卫生、消毒隔离等预防措施的教育与宣传。同时，期待基础科研人员加强对于耐药机制的研究和新药物的研发。
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（姜楠）