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艰难梭菌（ Clostridium difficile ，CD）是一种能形成芽孢、产毒素的革兰氏阳性厌氧菌，通过粪-口途径传播，可在人体正常肠道菌群遭到破坏（通常与抗生素治疗及肠道手术有关）后定植于肠道。艰难梭菌感染（ Clostridium difficile infection，CDI）是最常见的医疗相关感染之一，尤其是老年住院患者出现并发症和死亡的重要原因。CD可导致抗生素相关性结肠炎，严重感染可导致假膜性结肠炎、中毒性巨结肠、肠坏死，甚至危及生命。
本文通过对一例肠梗阻导管置管术后合并艰难梭菌相关性腹泻患者使用万古霉素抗感染治疗的药学监护，深入分析艰难梭菌感染的危险因素、药物治疗方案及药学监护切入点，以期为临床治疗提供参考。
患者，男性，71岁。主诉“间断发热半月余，伴稀便”。2019年10月10日患者因“左侧腹股沟疝、肠梗阻”就诊于当地医院，体温最高38℃，给予肠梗阻导管置管术，治疗期间给予抗感染（亚胺培南西司他丁）、抗凝、抑酸及肠外营养等治疗。血培养、便培养未见异常，经治疗患者的肠梗阻症状好转，10月19日结肠镜检查示结肠炎。为进一步诊治，2019年10月25日来院就诊。
陈旧性心肌梗死30余年，病情稳定，无口服药；否认糖尿病、高血压病史；否认肝炎、结核等传染病病史。20余年前因“阑尾炎”行阑尾切除术，半年后发生切口疝，行切口疝修补术，因术后“肠粘连”先后4次住院。否认外伤、输血史，否认药物及食物过敏史。
体温37.4℃，脉搏86次/min，呼吸21次/min，血压147/66mmHg，身高170cm，体重55kg（体重下降5kg）。神志清醒，查体合作。双肺呼吸正常，两肺可闻及非响亮湿啰音。心音有力、律齐，心率86次/min，各瓣膜听诊未闻及病理性杂音。舟状腹，无压痛及反跳痛。其余查体未见明显异常。
血常规示 WBC 7.50 × 10 9 /L，RBC 3.02 × 10 9 /L，N% 86%，Hb 100g/L。CRP 18.4mg/L。PCT 0.09μg/L。血生化示 GPT26.4U/L，GOT 15.6U/L，ALB 32.3g/L，BUN 4.96mmol/L，Cr 59µmol/L，钾3.313mmol/L，钙 1.99mmol/L，磷0.81mmol/L。普通细菌培养（便）未检出沙门菌及志贺菌。结核抗体阴性。磁共振胰胆管成像未见异常。
①感染性发热；②结肠炎；③陈旧性心肌梗死；④阑尾炎术后；⑤切口疝术后；⑥左侧腹股沟疝术后。
患者入院后，精神差，饮食、睡眠差，自觉燥热，稀水样便，间断腹泻、发热，体温波动于37.2～37.8℃，伴咳嗽、咳白痰，无胸闷憋气，无尿频、尿急、尿痛等伴随症状。完善各项检查，10月30日艰难梭菌A/B毒素鉴定回报阳性。11月1日给予盐酸万古霉素125mg p.o.，每6小时1次（q.6h.）；双歧杆菌乳杆菌三联活菌片1g p.o.，每日3次（t.i.d.）。11月3日患者的体温37.3℃，腹泻3次，稀糊状。11月5日患者的体温37.2℃，腹泻明显好转，糊状大便1次。11月15日停药，患者出院。
艰难梭菌感染的危险因素包括长期暴露于广谱抗菌药物，尤其是克林霉素、氟喹诺酮类和第三代头孢菌素，具有严重的基础疾病，老年人，使用免疫抑制剂或免疫功能低下、糖尿病、肾衰竭、胃肠手术、管饲、肠道准备、营养不良、炎性肠病（尤其是溃疡性结肠炎），以及长期使用质子泵抑制剂和抗组胺药（如H 2 受体拮抗剂）等。具有危险因素的患者容易发生CD，其中以手术合并使用广谱抗菌药物的患者发生CDI的风险最高。本例患者高龄、有肠道受损病史，本次入院前半个月行肠道手术合并使用广谱抗菌药物，患者具有多个发生CDI的危险因素。
艰难梭菌是一种革兰氏阳性厌氧芽孢杆菌，主要在人与人之间通过粪-口途径传播并定植于肠道。正常肠道菌群可有效抑制定植艰难梭菌的繁殖。抗生素、免疫抑制剂、化疗等因素破坏肠道菌群平衡，正常菌群对机会致病菌的抑制减弱，艰难梭菌大量生长繁殖，分泌A毒素和B毒素2种强力外毒素，在某些细胞因子的作用下与毒素受体结合，致细胞死亡、肠壁坏死，出现水样腹泻等。当患者出现中至重度腹泻或肠梗阻，并满足以下任一条件即可诊断为CDI：①粪便检测CD毒素或产毒素CD结果阳性；②内镜下或组织病理检查显示假膜性结肠炎。
本例患者结肠镜检查示结肠炎，艰难梭菌A/B毒素鉴定阳性，可诊断为CDI。患者发病与肠道损伤后胃肠黏膜供血不足、黏膜萎缩、蠕动功能减弱及肠道微环境改变等危险因素相关；与使用广谱抗生素扰乱正常的肠道微生态环境，使肠道菌群比例失调，机会致病菌过度增殖导致发热、腹痛及腹泻相关。
CDI治疗的首要原则是尽可能停用正在使用的抗菌药物，其次是口服有效的治疗药物。CDI的复发率为10%～20%，治疗方案取决于疾病的严重程度。2020年美国传染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）的指南表示，甲硝唑已不再推荐用于非重症CDI的一线治疗。白细胞＜ 15 × 10 9 /L、肌酐值正常的患者首选万古霉素125mg p.o. q.i.d.× 10日（备选方案为甲硝唑片500mg p.o. t.i.d.× 10日）。本例患者首选万古霉素口服治疗，国内无万古霉素口服制剂，药师建议将注射用盐酸万古霉素500mg溶入生理盐水或葡萄糖溶液中，分为4份，患者每6小时（5:00、11:00、17:00和23:00）口服1份。
CDI的治疗中益生菌可作为免疫功能正常的首次CDI发作患者的抗生素辅助治疗，引入正常菌群，调整肠道菌群失调，抑制肠杆菌科细菌显著过度生长，减少肠源性毒素的产生，改善肠道的屏障功能。患者接受口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片每日3次治疗，药师对服药时间进行优化，建议万古霉素给药2小时后再口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（7:00、13:00和19:00），以防止抗菌药物提前杀灭活菌制剂。
CDI的治疗应尽可能避免使用止泻药，因为细菌分泌的毒素是主要致病因子，服用止泻药会使毒素滞留于肠内，不利于肠道功能恢复。临床药师将此建议提供临床医生，医生表示接受。
本例患者共治疗14日。根据CDI的治疗原则，应尽可能缩短疗程，若调整药物后CDI有所缓解，应给予CDI标准疗程10～14日；若诱发CDI的抗菌药物无法替代或停药，则抗CDI药需要延长到抗菌药物疗程结束1周。
艰难梭菌感染的治疗应结合患者的年龄、住院时间、疾病严重程度、既往CDI病史等制订治疗方案。万古霉素是治疗严重或复杂CDI的首选药，甲硝唑已不再推荐作为一线治疗药物；非达米星是治疗复发性或复发风险高的CDI的药物，也可辅助其他治疗。优化抗菌药物的合理使用、保持环境卫生及维持肠道内的微生物稳态是降低艰难梭菌感染发病率的主要措施。
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（姜楠）