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急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的发生与遗传、年龄、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、少动、压力过大等因素相关。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）以其安全性、微创性、简易性的特点，成为目前冠状动脉血运重建的主要治疗手段。支架内血栓形成等PCI术后的短期或长期血栓相关并发症与血小板功能密切相关。药物因素是引起支架内血栓形成的一项重要危险因素，如高残余血小板反应性、过早停用双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）等。本文通过对一例反复发作极晚期支架内血栓致心肌梗死患者的药物治疗过程进行分析，体现临床药师参与药物治疗的价值。
患者，女性，73岁。主因“间断胸闷、胸痛7年，加重3日”于2016年12月19日入院诊治。2009年始出现活动后心前区闷痛，不伴恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，休息15分钟可自行缓解，未在意。2010年1月8日因疲劳后心前区疼痛进行性加重就诊于医院急诊，查心电图示Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段抬高0.1～0.2mV，心肌酶升高，诊断为ST段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）。行急诊冠状动脉造影（coronary arteriography，CAG）示右冠状动脉（right coronary artery，RCA）开口近段病变狭窄约75%，第一转折后闭塞，前向血流TIMI 0级；于RCA植入支架2枚。术后患者疼痛缓解，给予阿司匹林100mg q.d.、氯吡格雷75mg q.d.双联抗血小板治疗，辛伐他汀20mg q.n.，美托洛尔25mg b.i.d.，贝那普利5mg q.d.。氯吡格雷服用2年后停用。2014年10月16日患者静息时再次发作心前区疼痛，呈紧缩感，向后背、双肩部、双上肢、后颈部放射，症状逐渐加重，就诊于医院急诊，行心电图检查示Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段抬高0.1mV，可见Q波，V 4 ～V 6 ST段抬高0.05mV，aVL导联ST段压低0.05mV，T波倒置。起病3小时和5小时心肌酶（-），给予硝酸甘油静脉泵入，急诊行CAG示单支病变（RCA），RCA支架内血栓形成，植入支架1枚。术中持续替罗非班静脉泵入，因心率慢、血压低放置临时起搏器，术后患者疼痛缓解，于2014年10月21日出院。出院后规律服用阿司匹林、氯吡格雷、辛伐他汀、美托洛尔等药物，仍间断有快走、提重物时出现心前区闷痛不适，休息约15分钟可缓解。氯吡格雷服用2年后再次停用。2016年12月16日起每日凌晨3—4时休息时出现心前区闷痛，呈紧缩感，向后背、双上肢放射，伴大汗，休息约半小时缓解。2016年12月19日凌晨1时左右再发心前区闷痛，向后背、双上肢放射，伴大汗，持续不缓解，就诊于医院急诊，行心电图检查示Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段抬高0.05mV，可见Q波；心肌酶示心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）0.773μg/L（疼痛 1 小时）→0.795μg/L（疼痛 3 小时）→0.960μg/L（疼痛 6 小时）→1.037μg/L（疼痛8小时），给予硝酸异山梨酯注射液持续静脉泵入扩张冠状动脉、抗血小板等治疗后疼痛稍缓解。今为进一步诊治收入心血管内科。近期精神、食欲、睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。
妊娠时发现高血压，最高180/70mmHg，后血压正常。50余岁时突发一次意识丧失，后自行苏醒，具体不详。1994年行右侧乳腺癌根治术，术后化疗6个疗程，并行放疗1个疗程。曾有左拇指、左锁骨、左足跟外伤后骨折史。否认糖尿病等慢性病病史，否认肝炎、结核、伤寒、疟疾等传染病病史，否认重大手术、外伤及输血史，否认药物、食物过敏史。
体温36.4℃，脉搏58次/min，呼吸16次/min，血压133/66mmHg。身高155cm，体重53kg。神志清醒，查体合作。双下肺呼吸音清。心率58次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢无水肿。
①冠状动脉粥样硬化性心脏病，陈旧性心肌梗死（下壁），支架植入术后（右冠状动脉），急性非ST段抬高心肌梗死，心功能Ⅰ级（Killip分级）；②右侧乳腺癌根治术后。
入院后给予依诺肝素钠抗凝，继续口服双联抗血小板药、他汀类药物等冠心病二级预防的药物，完善相关术前检查。于12月21日在局麻下行冠状动脉造影术示右优势型；左前降支（left anterior descending branch，LAD）、左旋支（left circumflex，LCX）未见明显的斑块及狭窄；RCA近段可见支架影，第一转折后支架内100%闭塞，于RCA植入支架2枚，过程顺利。
患者既往2次PCI术后均行规律的抗血小板治疗，规律服用阿司匹林、氯吡格雷，但此次再发非ST段抬高心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI），可评估是否存在氯吡格雷或阿司匹林抵抗，完善血栓弹力图（thromboelastography，TEG）、血小板聚集试验。12月21日TEG示花生四烯酸（AA）途径抑制率37.2%、胶原诱导血小板聚集率71%，均提示患者对药物（阿司匹林等）低反应；临床药师对患者展开详细的药学问诊，排除用药依从性问题，结合患者多次支架内血栓形成，考虑很可能存在“阿司匹林抵抗”，建议调整阿司匹林200mg p.o. q.d.，继续氯吡格雷75mg p.o. q.d.双联抗血小板治疗，同时加用抑酸、护胃治疗。12月27日复查TEG和血小板聚集试验，提示已达标，病情平稳，予以出院。调整药物治疗方案前后的TEG和血小板聚集试验指标变化情况见表3-3。
表3-3 支架内再狭窄患者的TEG和血小板聚集试验指标变化
注：a．TEG：花生四烯酸（AA）途径抑制率＜ 50%提示患者对阿司匹林等药物低反应；腺苷二磷酸（ADP）途径抑制率＜ 30%提示患者对氯吡格雷等药物低反应；在PCI术后的最大振幅（MA） ADP 治疗窗为31～47mm。
b．血小板聚集试验：胶原诱导血小板聚集率的参考范围为70%～94%；ADP诱导血小板聚集率的参考范围为71%～88%。
支架内血栓形成是一种不常见但可能危及生命的冠状动脉内支架植入术并发症。虽然它可以发生在支架植入后的任何时间，但无论何种支架，大部分事件均发生在支架植入后的第1个月内。支架内血栓形成可分为急性（支架植入24小时内）、亚急性（30日内）、晚期（1年内）或极晚期支架内血栓形成（very late stent thrombosis，VLST，即支架植入1年后才发生）。支架内血栓形成的危险因素可分为几大类，包括操作因素、患者因素、病变、支架特征和停止抗血小板治疗等。过早停止DAPT是支架内血栓形成的最重要的危险因素。
该患者2010年1月、2014年10月和2016年12月反复3次发作心肌梗死，罪犯血管均为RCA，且后2次均发生支架内血栓。术后规律冠心病二级预防，氯吡格雷服用2年后停用，由此发现后2次再发心肌梗死均出现在停用氯吡格雷后，单用阿司匹林抗血小板治疗期间，推测可能存在阿司匹林抵抗。
在冠心病二级预防中，阿司匹林能降低患者发生心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）事件的风险。然而与其他抗血小板药一样，阿司匹林也存在抵抗现象。“阿司匹林抵抗”这一术语已被用于描述尽管定期摄入了推荐剂量的阿司匹林，但仍然发生心血管事件的情况。最好将这种情况称为治疗失败或无反应，因为真正对阿司匹林的药理学抵抗是非常罕见的。
阿司匹林抵抗的发生机制为多因素的，包括遗传变异性、依从性问题、肠溶阿司匹林的使用、质子泵抑制剂的使用及其他可能的机制。依从性差是阿司匹林治疗无效的一个最常见、最易被忽视的原因。Kolandaivelu等进行的病例系列研究发现，在接受阿司匹林治疗的患者中，某些经体外实验鉴定对花生四烯酸（arachidonic acid，AA）诱导的血小板聚集无反应，但监督其行阿司匹林治疗后，发现均对阿司匹林敏感，仅发现1例真正意义上的阿司匹林抵抗。阿司匹林与非甾体抗炎药合用时，可能由于存在竞争作用，导致阿司匹林抵抗。Würtz的2项研究均提示质子泵抑制剂的使用干扰阿司匹林的功能，但这2项试验并非大规模随机试验，可信度有待评估。颜雪琴等报道环氧合酶（cyclooxygenase，COX）基因多态性、血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa基因多态性、GP Ⅰa/Ⅱa受体基因多态性、ADP受体 P2Y1 基因的变化等均可能与阿司匹林抵抗有关。
临床药师对患者展开详细的药学问诊，评估用药依从性，排除该患者用药不依从的问题，也并未联合使用非甾体抗炎药、质子泵抑制剂（术后短期使用后及时停用），考虑存在阿司匹林抵抗的可能性较大。
充分分析后考虑患者存在抗血小板药抵抗，尤其是阿司匹林抵抗的可能性较大，依据实验室检查结果决定后续治疗方案。12月21日患者的AA途径抑制率37.2%；胶原诱导血小板聚集率71%，在正常范围内，血栓弹力图和血小板聚集试验2项检查同时提示AA途径的血小板抑制效果差。ADP途径抑制率55.3%，MA ADP 34.5mm，在正常范围内；ADP诱导血小板聚集率52%，说明氯吡格雷不存在低反应情况。综上考虑患者反复发作心肌梗死与阿司匹林低反应、抗血小板治疗效果不佳有关，治疗选择可能包括使用非肠溶剂型、增加剂量或增加另一种抗血小板药等。使用非肠溶剂型主要是在急性情况下，而长期治疗最常用的方案是增加剂量。临床药师建议医生将阿司匹林肠溶片的剂量由100mg q.d.倍增至200mg q.d.，使用5～7日后复测血栓弹力图及血小板聚集试验，评估抗血小板治疗效果改善情况。
至27日患者已连续服用阿司匹林200mg q.d.达6日，复查AA途径抑制率由37.2%上升至89.5%，MA AA 明显下降；胶原诱导血小板聚集率由71%下降至35%。2个试验结果同时说明阿司匹林的剂量倍增后，抗血小板治疗反应较好。患者无不适主诉，予以出院，嘱继续规律服用冠心病二级预防药物，并复诊。术后第6个月随访，患者未出现不适症状及出血事件。考虑到患者2次发生VLST，有必要继续密切随访。从目前的结果来看，剂量倍增是存在阿司匹林抵抗时的一个有效的处理办法。
PCI术后使用双联抗血小板药治疗的患者是缺血和出血双重高风险的人群。临床药师不仅要在住院期间做好药学监护工作，也需加强患者教育，并指导患者在药物治疗过程中观察有无出血症状、定期复查相关检验项目，让患者切身参与到药物治疗中来，有助于提高用药依从性，保障患者院外药物治疗的安全有效。
在临床中发现药物相关性PCI术后支架内再狭窄病例时，在诊断为抗血小板药抵抗前，首先需考虑药物依从性问题，及时深入的药学问诊有助于判断。在本病例的治疗过程中，临床药师通过回顾文献、深入分析、药学问诊，排除了用药依从性差，结合TEG和血小板聚集试验的结果，指导后续治疗方案的制订。通过对本病例诊治过程的分析，引起医务工作者对罕见药物抵抗的重视。
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（任文静）