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高血压是肝移植患者常见的并发症。移植术后的血压与心、脑血管事件有直接的因果关系，如果不能控制在合理范围内，则发生心、脑血管并发症的风险将显著升高，并可导致移植物功能丧失。肝移植术后超过50%的受者发生高血压，并随着生存时间的延长发生率逐年上升。文献报道，肝移植术后1个月、12个月和24个月，新发病的高血压人数可分别达到44.3%、54.5%和62.5%。本案例中临床药师与医生、护士组成治疗团队，针对特殊人群开展高血压药物治疗监护，取得较好的效果。
患者，男性，40岁。身高179cm，体重64kg，BMI 19.97kg/m 2 。入院时间为2019年5月31日，出院时间为2019年6月7日。
患者于2017年2月肝移植术后出现头痛症状，测血压160/90mmHg，诊断为高血压。规律服用硝苯地平缓释片20mg p.o. q.d.、缬沙坦胶囊80mg p.o. q.d.降血压治疗，血压控制在140/100mmHg以下。2018年7月患者因发作头痛，颈部胀痛，伴视物模糊、烦躁不安，自测血压190/100mmHg，就诊于某三甲医院，临时加服硝苯地平控释片60mg q.d.（下午）降血压，血压控制在130～140mmHg/90～100mmHg，头痛可缓解。此后间断头痛、视物模糊，规律服用硝苯地平缓释片，血压波动在130～170mmHg/70～120mmHg。患者5日前无明显诱因出现头晕，伴视物模糊、出汗、乏力、恶心，无头痛、胸闷、气短、胸痛等不适，自测血压192/131mmHg，就诊于当地诊所，含服硝酸甘油1片，10分钟后血压降至142/112mmHg。患者仍有间断头晕不适，为进一步诊治收入院。发病以来，患者的精神尚可，睡眠正常，食欲正常，大便正常。
体温36.8℃，脉搏79次/min，呼吸18次/min，血压152/119mmHg。双肺呼吸音清，双下肺未闻及干、湿啰音。心率79次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双下肢无水肿。
2019年5月7日腹部增强CT示符合移植肝术后改变，胃冠状静脉曲张，胰头饱满，多发钙化，伴胰管扩张（结石可能），考虑慢性胰腺炎。
慢性乙型病毒性肝炎病史15年，口服恩替卡韦片（1片q.d.）抗病毒。2013年诊断为慢性胰腺炎，规律服用胰酶肠溶胶囊，间断上腹疼痛。2014年6月诊断为2型糖尿病，目前给予门冬胰岛素30注射液10U（早饭前）、8U（晚餐前）降血糖治疗。高脂血症病史多年，平时未规律服用调血脂药。
无吸烟、饮酒史。父亲患有高血压，健在；母亲体健；有1弟1妹，均体健。家族中无传染病及遗传病病史。
否认药物、食物过敏史。
否认。
①高血压病（3级，很高危）；②高脂血症；③2型糖尿病；④慢性乙型病毒性肝炎，乙肝相关性肾炎；⑤肝移植术后；⑥慢性胰腺炎。
①高血压病（3级，很高危）；②高脂血症；③2型糖尿病；④慢性乙型病毒性肝炎，乙肝相关性肾炎；⑤肝移植术后；⑥慢性胰腺炎；⑦低钾血症；⑧低蛋白血症。
主要治疗药物见表3-1。
表3-1 主要治疗药物
续表
注：i.h.为皮下注射；p.o.为口服；q.d.为每日1次；b.i.d.为每日2次；t.i.d.为每日3次；q.n.为每晚1次。
患者既往长期血压控制平稳，突发血压异常增高，高度怀疑继发性高血压。继发性高血压是由于可识别的原因引起的高血压，经干预是可以治疗的。结合患者肝移植术后2年的病史，免疫抑制剂［如钙调神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）及糖皮质激素］的使用是肝移植术后新发高血压的主要危险因素。其他危险因素还有生活方式、遗传因素、移植手术相关或者供者因素等。
对于肝移植术后高血压的防治，大多数移植中心采取阶梯式方法来处理高血压。首先全面评估受者相关的危险因素，并积极干预已有的危险因素，如改变不良生活方式、限盐饮食、控制体重、适当运动及限制饮酒等；然后制订个体化免疫抑制方案，通过调整免疫抑制方案可以一定程度上降低高血压的发生风险，如降低CNI类的剂量或取代CNI类（尤其是环孢素）具有肯定的降血压效果。该患者入院后血药浓度监测结果正常，暂未调整剂量。如果改变生活方式和调整免疫抑制方案均不能达到目标血压水平，则需要辅以抗高血压药治疗。
该患者入院后的首次降血压方案为硝苯地平控释片60mg（17时）联合厄贝沙坦氢氯噻嗪片150mg（6时）。肝移植患者使用免疫抑制剂主要通过引起血管收缩而升高血压，钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）抑制钙离子内流，扩张血管，降低外周阻力，降血压作用强，一般能使血压降低10%～15%；肝移植后存在长期心血管病风险，CCB类药物具有抗动脉粥样硬化作用；CCB类药物能够降低肾血流阻力，减轻免疫抑制剂引起的肾损伤；安全性高，无绝对禁忌证，对糖脂代谢无不良影响，适用于肝移植后并发症较多尤其是代谢综合征患者。综上，CCB类药物是肝移植后高血压患者的首选抗高血压药。在同类药物的选择上，尽可能选择长效药物而非短效药物，平稳降血压以提高患者依从性；尽可能选择二氢吡啶类药物，因为二氢吡啶类与免疫抑制剂的相互作用较小。合并糖尿病、蛋白尿者优选血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB），具有心血管、肾脏保护及改善糖代谢的作用，还可抑制CCB引起的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活、下肢水肿等不良反应。2种抗高压药难以控制的高血压，需多药联合或使用复方制剂提高依从性。
移植后高血压是导致移植物功能丧失和受者预后不良的重要原因。一些患者的血压模式失去正常的昼夜节律，并出现夜间高血压，甚至可能出现高血压急症。故需观察患者症状，如是否有胸痛、呼吸困难、抽搐、头痛或视觉缺损等；监测血压、心率等指标，以及靶器官动态评估，评价降血压治疗的有效性、降血压的速度，及时调整降血压治疗方案。
患者肝移植术后长期应用免疫抑制剂他克莫司联合吗替麦考酚酯。免疫抑制剂的血药浓度偏低会造成宿主对移植物的排斥反应增加，降低移植器官的存活时间；浓度偏高则不仅增加免疫抑制剂的不良反应，还会继发高血压等心血管系统疾病。治疗期间应监测免疫抑制剂的血药浓度，在专科医生指导下进行剂量调整。
此外，由于他克莫司主要经肝脏细胞色素P450 3A4（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）酶代谢，可与多种需经肝脏代谢的药物发生相互作用。二氢吡啶类CCB主要经CYP3A4代谢，可不同程度地竞争CYP3A4酶，患者合并应用的硝苯地平可能导致他克莫司的血药浓度增高。地尔硫
、维拉帕米等非二氢吡啶类是CYP3A4的中度抑制剂，与他克莫司的相互作用更大，不适合该患者使用。吗替麦考酚酯与抗酸药或质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）合用时，可观察到吗替麦考酚酯的暴露量降低，但移植物排斥率或移植物丢失率无显著性差异。合并用药时应注意药物增减后引起的相互作用。
该患者移植术后，同时存在高血压、高脂血症、糖尿病、胰腺炎等多种合并症。代谢综合征是肝移植术后常见的合并症，包括糖尿病、高血压、血脂异常、高尿酸血症及肥胖症等。一项针对肝移植患者的研究发现，有52%的患者在移植后患有代谢综合征，而在移植前只有5%。代谢性疾病常具有同时存在且互相影响的特点，而具备糖尿病、高血压、血脂异常和肥胖症这4项中的3项以上者可诊断为代谢综合征。对代谢性疾病及相关并发症的针对性筛查和干预有利于改善肝移植患者的预后，从而达到长期生存的预期。
患者查体同前，血压150/90mmHg，血化验示脑利尿钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）504ng/L、HbA1c 6.2%、UA 439μmol/L、Cr 138μmol/L、GOT 62U/L、血钾3.36mmol/L、血钙2.09mmol/L、ALB 28g/L、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）3.03mmol/L、甘油三酯（triglyceride，TG）3.15mmol/L。血、尿、便三大常规，心肌损伤标志物，甲状腺功能，出凝血功能等未见明显异常。他克莫司的血药浓度为6.2μg/L。肾动脉超声示双侧肾动脉结构、血流未见明显异常。腹部超声示肝脏体积略大、肝内外胆管扩张。
免疫抑制方案分析：
该患者采用他克莫司1mg b.i.d.联合吗替麦考酚酯1g b.i.d.的免疫抑制方案，入院后及时进行血药浓度监测，他克莫司的血药浓度为6.2μg/L，暂未调整剂量。
降血压方案调整：
抗高血压药由原来的硝苯地平缓释片20mg联合缬沙坦80mg，调整为厄贝沙坦氢氯噻嗪片150mg（6时）联合硝苯地平控释片60mg（17时）。通过抗高血压药的品种选择和剂量调整，增加降血压强度。继续沿用肝移植术后首选的CCB类药物硝苯地平；联合ARB，具有心血管、肾脏保护及改善糖代谢的作用，还可抑制CCB引起的RAAS激活、下肢水肿等不良反应；联合利尿药氢氯噻嗪，有研究表明他克莫司作用于肾Na + -Cl - 共转运体（Na + -Cl - cotransporter，NCC）引起盐敏感性高血压，氢氯噻嗪可逆转这一作用；利尿药与CCB、ACEI或ARB联合均有增强疗效、减轻不良反应的优势。多药联合时，复方制剂可提高依从性。
药学监护点：
警惕高钾血症、肾损伤、糖脂代谢紊乱等风险，监测电解质、补钾（餐后）。患者血糖控制良好，继续原降血糖方案；血脂异常，有必要予以适宜的降血脂治疗；存在营养风险，建议患者低盐、低脂、低糖、低嘌呤、高蛋白饮食，如果营养状况改善效果不明显，可考虑添加蛋白粉类的特殊膳食补充剂；配合中等强度的运动。
患者仍间断感头晕。查体：血压130/92mmHg；双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音；心率80次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；双下肢无水肿。经颅多普勒脑血流图、颈动脉、眶上动脉检查示各血管血流速度及频谱形态未见明显异常。
治疗方案调整：
给予富马酸比索洛尔片（2.5mg q.d.）。β受体拮抗剂通过拮抗交感神经系统的过度激活、减慢心率、抑制过度的神经激素和RAAS的激活而发挥降血压作用，同时还通过降低交感神经张力预防儿茶酚胺的心脏毒性，保护心血管系统。近年来，不同的高血压指南对β受体拮抗剂推荐不一致，但对于青年高血压患者，可通过降低交感神经兴奋性，达到控制心率、降低血压的目的。2型糖尿病是冠心病的等危症，此类患者属于动脉硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）高危人群。依据《中国成人血脂异常防治指南》（2016年修订版），LDL-C的目标值为2.6mmol/L；而2019年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）的血脂异常管理指南将高危患者的LDL-C的目标值进一步降低至1.8mmol/L。该患者入院时LDL-C为3.03mmol/L，显然不达标，加用普伐他汀（20mg q.n.）调血脂、稳定斑块。医生考虑患者是典型的“三高”（高血压、高血糖、高血脂）人群，予以启动阿司匹林（100mg q.d.）一级预防。但考虑到患者年轻、不吸烟，已经充分使用他汀类药物，经ASCVD风险评估，患者的10年ASCVD风险为3.6%；且肝移植术后，血压控制不良或凝血功能异常时存在出血风险，权衡风险和获益，药师建议停止阿司匹林一级预防。医生采纳，出院前停用。
药学监护点：
使用β受体拮抗剂期间监测心率、血压变化，出现心动过缓（心率＜ 55次/min）或者传导阻滞等情况时，及时减量或停药处理。如果长期服用β受体拮抗剂，不可突然中断用药。结合患者病情选择的普伐他汀为水溶性他汀类药物，不经CPY450酶代谢，药物相互作用少，具有更高的安全性。用药后监测肝功能、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌肉症状，他汀类药物有时可引起氨基转移酶、CK升高，停药后可恢复正常。当氨基转移酶升高超过参考值上限3倍、CK升高超过参考值上限10倍或出现明显的肌痛、肌无力时应停药。
患者无明显不适。复查肝功能、肾功能示UA 479μmol/L、Cr 130μmol/L、GPT 8U/L、总胆汁酸75.9μmol/L、血钾4.32mmol/L、ALB 28g/L，血浆肾素（激发）103μIU/ml，血常规、BNP未见异常。24小时动态心电图示窦性心搏总数117 174次，心率波动在65～143次/min，平均86次/min，单个室性期前收缩1次，窦性心律，室性期前收缩。动态血压监测：全天平均血压136/94mmHg，白天125～177mmHg/81～121mmHg，平均 142/101mmHg；晚间 113～144mmHg/72～101mmHg，平均130/87mmHg。肾上腺CT示左侧肾上腺略增粗；慢性胰腺炎，钙化较前（2018年12月4日）增多，胰管扩张；肝内外胆管扩张；脾大，肝脏体积略大，肝内外胆管扩张。头颅CT检查示大枕大池、双侧筛窦炎。
治疗方案调整：
从动态血压可以看出，患者的血压昼夜节律正常，血压控制不理想；目前已使用4种抗高血压药，且药物剂量相对充足，患者血压控制仍然不理想，可以诊断为难治性高血压。患者的肾功能尚可，血钾正常。2018年ESC指南推荐加用小剂量螺内酯（25～50mg/d），PATHWAY-2研究也显示比索洛尔（5～10mg/d）和多沙唑嗪缓释片（4～8mg/d）的降血压效果均不如螺内酯，所以在原降血压方案（厄贝沙坦氢氯噻嗪片150mg、硝苯地平控释片60mg、富马酸比索洛尔片2.5mg）的基础上加用厄贝沙坦片150mg q.d.、螺内酯片20mg b.i.d.。选择厄贝沙坦氢氯噻嗪联合厄贝沙坦，目的是只增加厄贝沙坦的剂量，而氢氯噻嗪的剂量不变，主要考虑更大剂量的氢氯噻嗪可能带来更多的不良反应，而降血压作用不会有显著增加。
药学监护：
继续监测患者的血压、心率变化，同时使用ACEI/ARB联合螺内酯期间注意监测血钾、肌酐水平。
患者未诉明显不适，目前血压控制基本达标，办理出院。出院带药：厄贝沙坦片150mg p.o. q.d.；厄贝沙坦氢氯噻嗪片150mg p.o. q.d.；硝苯地平控释片60mg p.o. q.d.；螺内酯片20mg p.o. b.i.d.；富马酸比索洛尔片2.5mg p.o. q.d.；普伐他汀钠片20mg p.o. q.n.；雷贝拉唑肠溶片20mg p.o. q.d.；胰酶肠溶胶囊300mg p.o. t.i.d.。
用药教育：
①向患者说明应坚持服药，规律监测血压、心率、血糖，不要等到出现头晕、头痛等症状才测量和就诊；②建议长期血压控制目标＜ 130/80mmHg，如果发现血压过低（收缩压＜ 110mmHg），可暂停厄贝沙坦片，并到门诊复诊；③关注可能的不良反应，如水肿、便秘、肌肉酸痛、乳腺增生等；④避免服用一些食物/药物（如西柚汁、阿奇霉素等抗菌药物）；⑤定期监测免疫抑制剂的血药浓度，专科疾病专科复诊；⑥就诊时，务必告知医生正在服用的药物。
患者因“间断头痛2年，头晕5日”入院，共住院7日。入院后抗高血压药治疗方案调整为厄贝沙坦氢氯噻嗪片150mg（6时）联合硝苯地平控释片60mg（17时）。动态血压监测示日间血压波动在125～177mmHg/81～121mmHg，夜间血压波动在113～144mmHg/72～101mmHg，平均心率72次/min。血压昼夜节律正常，但仍未达标，再加服厄贝沙坦片150mg（6时）、螺内酯片20mg b.i.d.，血压逐渐趋于平稳。在降血压治疗的同时进行合并症的综合评估与管理，予以补钾、降血糖、调血脂、稳定斑块、补充胰酶等治疗，并及时停用不必要的阿司匹林一级预防。患者住院期间，临床药师实施全程药学监护与教育，提高用药依从性，保障患者药物治疗的安全有效。
总结患者的治疗过程，主要包括以下2个方面。
肝移植术后的高血压属于继发性高血压，在药物治疗上有其特殊之处。首先制订个体化的免疫抑制方案，降低CNI类的剂量或取代CNI类（尤其是环孢素）具有肯定的降血压效果。该患者入院后查免疫抑制剂的血药浓度，评估免疫抑制剂的使用剂量适宜，未调整。
在抗高血压药的品种选择上，二氢吡啶类CCB具有独特的优势，可作为首选药。结合患者的糖尿病病史、他克莫司作用于肾NCC引起盐敏感性高血压的特殊机制，联合具有协同作用的ARB和利尿药，予以厄贝沙坦氢氯噻嗪片150mg（6时）联合硝苯地平控释片60mg（17时）的初始治疗方案。部分肝移植术后患者的血压模式失去正常的昼夜节律，并出现夜间高血压，通过调整给药时间可纠正血压昼夜节律，实现夜间血压控制。在该患者的降血压治疗过程中，经动态血压评估，昼夜节律正常，血压控制不理想，诊断为难治性高血压。考虑患者的肾功能尚可、血钾正常，在原降血压方案基础上加用厄贝沙坦片150mg q.d.、螺内酯片20mg b.i.d.。通过合理的剂量调整，并充分调整抗高血压药的品种选择，优化不同机制的联合降血压方案，患者的血压逐渐趋于平稳。
成熟的手术技术、规范的术后管理使肝移植受者的术后生存率逐步提高，但代谢性疾病、慢性肾脏病和心血管疾病等肝移植术后慢性疾病的发病率却呈逐年升高的趋势，建议定期筛查高血压、糖尿病、血脂异常、心血管疾病、肾脏疾病、代谢性骨病等。
本例患者目前已确诊高血压、糖尿病、血脂异常、慢性胰腺炎，多病共治，予以有针对性的降血压、降血糖、降血脂、抑酶治疗。患者是明确的“三高”人群，医生经验性启动阿司匹林一级预防。但经风险评估，患者的10年ASCVD风险仅3.6%。考虑该患者存在年轻、不吸烟、已经充分使用他汀类药物等特点，且为肝移植术后，当血压控制不良或凝血功能异常时存在出血风险，权衡风险与获益后，暂不启动阿司匹林一级预防。患者存在营养风险，建议其通过改善饮食习惯、规律运动，促进并维持机体适宜的营养状态，延缓相关并发症的发生与发展，预防及配合治疗相关疾病，改善临床结局。
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（任文静）