下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
药物性肺损伤是药物在呼吸系统，包括肺、支气管、肺血管及胸膜等出现的不良反应的总称。在所有药品不良反应中药物性肺损伤占6%～7%。大约有350种药物能够引起药物性肺损伤，几乎涵盖所有种类的药物。近年来药物性肺损伤的发病率呈逐年增高的趋势。日本药品和医疗器械安全信息数据显示，2005—2009年日本药物性肺损伤的发病率增加15.9%。药物性肺损伤的临床表现多样，起病时间可从用药后几分钟至数月甚至数年，严重程度可从无症状或轻度咳嗽至呼吸衰竭甚至死亡，累及部位可从支气管、肺泡、肺间质至胸膜、纵隔和肺血管。由于临床症状缺乏特异性，易为原发病所掩盖，故常被漏诊或误诊。现通过对一例帕瑞昔布相关药物性肺损伤的病例分析，探讨帕瑞昔布相关药物性肺损伤的临床特点和处理原则，加强医务人员对药物性肺损伤的关注和重视。
患者，男性，80岁。主因“反复腰腿痛7个月，加重3日”于2020年8月18日入院。2020年4月21日患者无明显诱因出现腰腿痛，诊断为“骨质疏松、腰椎退行性病变”住院治疗，给予注射用帕瑞昔布钠40mg i.v. b.i.d.对症治疗后好转，4月27日出院并停用帕瑞昔布。4月30日患者突然出现气短、呼吸困难，伴轻度咳嗽、少量白痰，以“呼吸困难待查”再次入院。行肺部CT提示慢性支气管炎改变、肺气肿、双侧胸腔积液（少量）、双肺炎症可能，初步诊断为“慢性阻塞性肺疾病伴急性发作？”。由于该患者未进行肺功能检查，未予确诊，经对症治疗后患者症状好转出院，出院后未规律药物治疗，气短症状间断出现。3日前患者无明显诱因再次出现腰腿痛，双下肢交替疼痛，自觉腰痛较前加重，于门诊查体、拍片后诊断为“腰椎椎管狭窄症”，为进一步诊治收入院。患者自发病以来神志清楚，一般状况可，无发热，无进行性消瘦，无低热、盗汗，饮食、睡眠尚可，大小便正常。
骨质疏松、腰椎退行性病变病史约1年；2015年诊断为胃癌，于北京肿瘤医院行胃大部分切除术，术后恢复良好，未进行化疗。否认高血压、糖尿病、冠心病病史。自诉对青霉素（青霉素皮试阳性）、酒精过敏。
体温36.3℃，脉搏74次/min，呼吸20次/min，血压101/72mmHg，体重50kg。一般情况可，神志清楚，查体合作。双肺呼吸音低，未闻及明显的干、湿啰音。心腹查体未见明显异常。
步行入病房，步态迟缓。腰背部外观僵硬，L 5 ～S 1 椎旁压痛阳性，腰椎活动受限，右下肢直腿抬高试验阳性（60°），加强试验阳性，腰后伸试验（+）。右下肢小腿外侧及足底感觉减退，左下肢感觉无异常。
血常规示 WBC 5.8 × 10 9 /L，N% 59.8%，RBC 4.51 × 10 12 /L，Hb 131g/L。血生化示GPT 7U/L，GOT 13U/L，Cr 52.4μmol/L。X线检查示腰椎退行性变，所见椎体呈骨质疏松改变。
①腰椎椎管狭窄症；②骨质疏松症；③慢性阻塞性肺疾病？④胃恶性肿瘤术后。
患者入院后给予注射用帕瑞昔布钠40mg i.v. b.i.d.镇痛治疗，疼痛逐渐好转。入院第5日（8月22日）患者突发呼吸困难、喘息、气促，无明显的咳嗽、咳痰，SaO 2 64%。急查动脉血气分析示PaO 2 61.7mmHg，PaCO 2 31.4mmHg，SaO 2 77.6%，给予面罩吸氧、无创呼吸机辅助通气，吸入用硫酸沙丁胺醇溶液2.5mg雾化吸入q.12h.。入院第7日（8月24日）患者的呼吸困难仍较明显，脱离面罩吸氧后SaO 2 低至66%，双肺可闻及广泛哮鸣音和少量湿啰音。实验室检查示 WBC 6.5 × 10 9 /L，N% 85.4%，RBC 3.98 × 10 12 /L，Hb 116g/L；CRP 21.00mg/L，PCT 0.05μg/L，IL-6 2.58μg/L；D-D 0.52mg/L。心电图检查示窦性心律，ST-T 改变。双下肢静脉超声示血流通畅，未发现血栓。肺部CT示双肺炎症可能，较前片（2020年4月30日）加重，慢性支气管炎改变，肺气肿，双肺下叶膨胀不全并双侧少量胸腔积液。复查动脉血气分析（FiO 2 3L/min）示PaO 2 36.0mmHg，PaCO 2 34.6mmHg，SaO 2 73%。遂转入呼吸科，给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3g i.v. q.12h.抗感染，继续帕瑞昔布镇痛、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液平喘。药师详细询问患者病史及用药史，不排除帕瑞昔布致呼吸困难的可能性，建议停用注射用帕瑞昔布钠，并加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg i.v. q.d.，医生采纳。患者的喘息、气短症状逐渐改善，双肺哮鸣音减少。入院第13日（8月30日）复查动脉血气分析（FiO 2 2L/min）示PaO 2 101mmHg、PaCO 2 38.9mmHg、SaO 2 98%，将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量为20mg i.v. q.d.。入院第14日（9月1日）患者无喘息、气促，双肺未闻及明显的干、湿啰音，复查胸部CT示较前片（2020年8月22日）好转，停用头孢哌酮钠舒巴坦钠。9月3日出院，院外继续口服醋酸泼尼松片25mg q.d.，1周后逐渐减量至停药。1个月后随访患者无不适，无其他药物相关不良反应发生。
药物导致的气道疾病包括喉头水肿、支气管痉挛和咳嗽等。此类患者的症状比较突出，但胸部影像学不一定会有异常表现，因此诊断常需要详细的用药病史。常见药物包括抗生素（青霉素、头孢菌素、磺胺类等）、生物制品（血液制品、疫苗等）、心血管药物（β受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂等）和非甾体抗炎药等。存在以下危险因素时发生药物性肺损伤的风险增高：高龄（≥60岁）、已有肺部改变（特别是间质性肺炎）、肺部手术史、呼吸功能下降、吸氧、肺部辐射暴露、已有肾损伤（可能导致药物的血药浓度升高）等。
非甾体抗炎药中以阿司匹林引起哮喘的报道居多。帕瑞昔布为高选择性环氧合酶-2抑制剂，是伐地昔布的前体药物。笔者仅检索到3篇帕瑞昔布相关肺损伤的报道，但其说明书提示“呼吸系统常见不良反应为呼吸功能不全，呼吸困难的发生率不详。罕见不良反应支气管痉挛、肝炎与使用非甾体抗炎药有关，并且不能排除使用帕瑞昔布发生这些不良反应的可能性。对于体重低于50kg的老年患者，其初始剂量应减至常规推荐剂量的一半且每日最高剂量应减至40mg。”
药师详细询问患者病史及用药史。该患者80岁高龄，初次使用注射用帕瑞昔布7日，停药3日后出现不明原因的气短、呼吸困难，肺部CT提示慢性支气管炎改变、肺气肿等，拟诊为“慢性阻塞性肺疾病急性发作？”，对症治疗后好转。本次入院再次使用帕瑞昔布4日后，突然出现呼吸困难、喘息、气促、低氧血症。考虑患者既往无呼吸系统疾病，存在高龄、肺气肿、可能呼吸功能下降等肺损伤的危险因素，2次呼吸困难均出现在帕瑞昔布用药后，且其帕瑞昔布的初始用药剂量及日剂量均高于说明书推荐，不排除帕瑞昔布致肺损伤（气道痉挛、呼吸困难）的可能性。
临床确诊药物性肺损伤必须符合如下标准：①有服用已知能导致药物性肺损伤的药物的病史；②临床表现与文献报道一致；③已排除能引起相同临床表现的其他原因；④停药后临床表现改善；⑤再次服药后临床表现恶化。
该患者具有药物性肺损伤的危险因素，2次使用帕瑞昔布后出现呼吸困难、喘息、气促；临床表现符合药物性肺损伤的文献报道，帕瑞昔布说明书提示有致呼吸困难、支气管痉挛的可能性；停药并对症处理后患者的喘息、气促好转；患者既往无明确的呼吸系统基础疾病病史，本次入院后未合并使用其他药物，不良事件出现之前病情稳定、生命体征平稳，但不能排除基础疾病及其他因素（肺部感染）影响，未再次使用帕瑞昔布。符合药物性肺损伤确诊标准1～4条，诺氏不良反应评估量表评分为3分，关联性评价为“可能”。
药物性肺损伤重在预防，一旦发生，首先必须立即停用可疑药物，然后根据患者的症状和严重程度给予对症处理，同时酌情使用糖皮质激素。《2013日本呼吸学会共识声明：药物相关性肺损伤的诊断和治疗》建议，对于轻症肺损伤（PaO 2 ＞ 80mmHg）停用可疑药物即可；中度肺损伤（PaO 2 60～80mmHg）可使用泼尼松龙0.5～1.0mg/（kg·d）（或等效剂量），初始剂量治疗应持续2～4周，然后逐渐减量；对于重度肺损伤（PaO 2 ＜ 60mmHg），当出现严重呼吸困难或呼吸衰竭时，可使用甲泼尼龙500～1 000mg/d连用3日冲击治疗，然后给予0.5～1.0mg/（kg·d）继续治疗2～4周，再逐渐减量。大部分患者经积极治疗后可逐渐恢复，预后较好；少部分弥漫性肺泡损伤或发展为慢性肺纤维化的患者预后较差。
该患者使用帕瑞昔布后出现明显的呼吸困难、喘息、气促、血氧饱和度下降，双肺可闻及广泛哮鸣音，考虑为非甾体抗炎药帕瑞昔布引起的中度肺损伤，给予短效β 2 受体激动剂（沙丁胺醇）控制不佳。依据药物性肺损伤的治疗原则及治疗建议，并结合我国《支气管哮喘防治指南》（2020年版）推荐，于入院第7日在药师建议下停用帕瑞昔布，加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg/d［= 1.0mg/（kg·d）泼尼松］抗炎平喘，患者的呼吸困难、喘息、气促症状明显好转，双肺哮鸣音减少，血氧饱和度逐渐恢复至正常；1周后减量为20mg/d，院外继续口服醋酸泼尼松片（25mg q.d.）1周后逐渐减量至停药。1个月后随访，患者恢复良好。同时药师与患者深入沟通，建议其后续完善肺功能检查，明确肺功能情况及诊断，避免相似药品不良反应的再次发生。
临床上可引起药物性肺损伤的药物很多，药物性肺损伤的临床表现不具有特异性，诊断较为复杂，对任何用药后出现的临床无法解释的呼吸系统症状或肺部新发病灶，均应考虑药物性肺损伤的可能性。临床药师可协助医生结合患者的病史、临床表现、影像学、实验室检查和相关药理学知识，并排除其他病因来综合判断，提高临床医务人员对药物性肺损伤的警惕，及时发现并及早采取措施，改善患者预后，减少误诊、误治。
[1]金沢実，史春虹．药物性肺损害的危险因素及其预防．日本医学介绍，2007，28（3）：104-107.
[2]徐作军．应加强对药物性肺损伤的重视和认识．中华结核和呼吸杂志，2017，40（10）：721-723.
[3]叶俏．识别药物所致间质性肺疾病．中华结核和呼吸杂志，2017，40（10）：723-725.
[4]施举红，严晓伟，许文兵，等．药物性肺损伤的临床诊断与治疗．中华结核和呼吸杂志，2007，30（3）：161-166.
[5]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组．支气管哮喘防治指南（2020年版）．中华结核和呼吸杂志，2020，43（12）：1023-1048.
[6]CAMUS P. Drug-induced and iatrogenic infiltrative lung disease. Prog Respir Res，2007，25：212-237.
[7]WHITE A A，STEVENSON D D . Aspirin-exacerbated respiratory disease. New England journal of medicine，2018，379（11）：1060-1070.
[8]KUBO K，AZUMA A，KANAZAWA M，et al . Consensus statement for the diagnosis and treatment of drug-induced lung injuries. Respiratory investigation，2013，51（4）：260-277.
[9]张艳，王佳佳，王晓蕾．注射用帕瑞昔布钠致呼吸困难合并皮疹1例．中国药物警戒，2019，16（12）：767-768.
[10]LOONEY Y，O’SHEA A，O’DWYER R. Severe bronchospasm after parenteral parecoxib：cyclooxygenase-2 inhibitors：not the answer yet. Anesthesiology，2005，102（2）：473-475.
[11]KURIAKOSE R，BALAKRISHNAN M. Laryngospasm and bronchospasm following parecoxib injections. Journal of pain ＆ palliative care pharmacotherapy，2005，19（4）：81-82.
[12]STAMATOULLAS A，BRICE P，BOUABDALLAH R，et al. Outcome of patients older than 60 years with classical Hodgkin lymphoma treated with front line ABVD chemotherapy：frequent pulmonary events suggest limiting the use of bleomycin in the elderly. British journal of haematology，2015，170（2）：179-184.
（莫昕莹）