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社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染在入院后于潜伏期内发病的肺炎。研究显示，CAP住院患者的病死率达13.6%，为感染性疾病死亡的首位原因，6%～20%的CAP住院患者初始治疗失败。因此，及时识别初始治疗失败的危险因素、判定初始治疗失败并调整抗感染治疗方案对提高CAP治疗的成功率、减少医院资源消耗、降低病死率具有重要意义。本文通过对一例CAP初始抗感染治疗失败的病例分析，探讨CAP初始治疗失败的判定标准、危险因素、可能的原因及方案调整，为CAP的临床治疗提供借鉴。
患者，男性，73岁。主因“左脚趾红肿、疼痛1月余，发热1周”于2018年3月22日入院。患者1个多月前无明显诱因出现左侧第2脚趾红肿、疼痛，患处皮温升高，于当地诊所行抗感染治疗（具体药物不详），略缓解。1周前出现发热，体温最高38.5℃，伴咳嗽、咳黄脓痰，偶有咳少量血丝痰，无恶心、呕吐等，自行口服莫西沙星片（0.4g q.d.）、布洛芬退热治疗，体温波动在38～39.3℃。昨日就诊于急诊，血常规示炎症指标升高，胸部CT示双肺感染性改变，考虑肺部感染，给予头孢哌酮舒巴坦及莫西沙星抗感染、盐酸氨溴索化痰，患者仍发热，咳嗽、咳痰未见明显好转，为进一步诊治收入院。患者自发病以来精神状态差，体力减退，食欲、睡眠差，体重无明显变化，偶有便秘，夜尿较多。
鼻咽癌放疗术后22年，18年前因右侧颞部放射性脑病行手术治疗。腔隙性脑梗死病史5年。糖尿病病史3年，2017年11月因糖尿病酮症酸中毒入院治疗，出院后未规律服药。否认食物、药物过敏史。
体温36.7℃，脉搏74次/min，呼吸21次/min，血压144/87mmHg，体重60kg。神志清，精神差，查体合作。可见左侧第2脚趾红肿，患处皮温高，有触痛。双肺叩诊清音，呼吸规整，双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音。心腹查体未见明显异常。
血常规示 WBC 13.07 × 10 9 /L，N% 84.9%，RBC 2.89 × 10 12 /L，Hb 64g/L；CRP 11.097mg/L，IL-6 73.76μg/L。血生化示 GPT 24.8U/L，GOT 29.2U/L，BUN 8.08mmol/L，Cr 102.4μmol/L，Glu 8.60mmol/L。甲型、乙型流感病毒检测（-）。胸部CT示双肺外周和基底部多发点片状影及类圆形结节影，部分空洞形成，内可见气液平，双侧胸腔积液。
①社区获得性肺炎；②2型糖尿病；③腔隙性脑梗死；④鼻咽癌放疗术后。
患者入院后给予头孢哌酮舒巴坦3g i.v. q.12h.、莫西沙星0.4g i.v. q.d.抗感染，同时予控制血糖、祛痰治疗及莫匹罗星软膏局部外用。入院第3日（3月24日）患者仍发热，最高体温波动于38.6～39.3℃，查血常规示WBC 16.25 × 10 9 /L、N% 91.7%、CRP 73.75mg/L、IL-6 105.5μg/L，均呈上升趋势，同时留取痰培养、血培养。药师考虑患者初始抗感染治疗失败，建议加用万古霉素0.5g i.v. q.8h.，停用头孢哌酮舒巴坦，给予美罗培南1g i.v. q.12h.，严格血糖控制，2日后监测万古霉素的血药浓度，关注肝、肾功能变化，医生采纳建议。继续监测，患者的体温较前降低，但仍波动在37.6～38.5℃，万古霉素的血药谷浓度为14.3mg/L。入院第8日（3月29日）痰培养回报金黄色葡萄球菌，头孢西丁筛选试验阳性。血生化示Cr 154.9μmol/L，不排除万古霉素相关肾损伤，遂再次在药师建议下停用万古霉素，给予利奈唑胺600mg i.v. q.12h.治疗。此后患者的体温及炎症指标逐渐降至正常，肾功能逐渐恢复至基线水平。入院第22日（4月12日）患者无发热，咳嗽、咳痰明显好转，复查肺部CT提示病灶较前吸收减少，左脚趾红肿明显改善，病情平稳出院。
根据我国《成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》（2016年版），CAP初始抗感染治疗应根据患者年龄、基础疾病、临床特点、疾病严重程度等情况分析最有可能的病原体及耐药风险，及时启动经验性抗感染治疗。
该患者为老年男性，有糖尿病等基础疾病，社区发病，同时近期有住院史及抗菌药物暴露史，存在产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌等耐药菌感染风险。入院后给予头孢哌酮舒巴坦联合莫西沙星，可覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体等常见致病菌，并兼顾产ESBL肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌等耐药菌，用法用量符合说明书及指南推荐。但患者近期有皮肤软组织感染及抗菌药物治疗史，且肺部影像学表现为双肺外周和基底部多发点片状影及类圆形结节影、部分空洞形成、内可见气液平，符合继发性葡萄球菌肺炎的影像学表现。
根据我国《甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识》，肺炎患者具有下列危险因素时应考虑到耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的可能性：①长期住院特别是长期住ICU或近90日内住院≥2次，以及在门诊接受化疗、透析和伤口处理者；②年龄≥65岁；③近3个月内接受抗菌药物治疗，特别是应用第三代头孢菌素或氟喹诺酮类；④流行性感冒、糖尿病、肾衰竭、颅脑创伤、昏迷并发肺炎等。该患者年龄≥65岁、合并糖尿病、近3个月内接受过抗菌药物治疗，存在MRSA感染的危险因素。而头孢哌酮舒巴坦联合莫西沙星初始抗感染方案未覆盖耐药革兰氏阳性菌，可能存在治疗失败的风险，应在后续治疗过程中密切监测。
我国《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》（2016年版）明确推荐，CAP初始抗感染治疗后72小时应对病情进行评价。如患者经初始治疗后症状无改善，需要更换抗感染药；或初始治疗一度改善又恶化，病情进展，则认为初始治疗失败。临床上表现为进展性肺炎或对治疗无反应2种形式，如患者初始治疗72小时不能达到临床稳定标准，即符合下列所有5项指标：①体温≤37.8℃；②心率≤100次/min；③呼吸频率≤24次/min；④收缩压≥90mmHg；⑤氧饱和度≥90%（或者动脉氧分压≥60mmHg，吸空气条件下），则视为对治疗无反应。
该患者入院后给予头孢哌酮舒巴坦联合莫西沙星抗感染，监测体温仍进行性升高，入院第3日（3月24日）体温高达39.3℃，心率110次/min，生命体征未达临床稳定标准，复查WBC、CRP、IL-6等炎症指标较前升高，判断初始经验性抗感染治疗失败，需进行治疗方案的调整。
社区获得性肺炎初始经验性抗感染治疗失败的原因通常有：①诊断不正确；②合并基础疾病；③未覆盖特殊致病菌或耐药菌感染：④未发挥抗菌药物的PK/PD特性；⑤患者依从性差或对治疗药物不耐受等。
该患者社区获得性肺炎诊断明确，初始治疗方案给予头孢哌酮舒巴坦联合莫西沙星，可覆盖CAP的常见致病菌，且用法用量符合说明书推荐及药物的PK/PD特性，患者治疗期间依从性好，无相关不良反应发生。但该患者存在MRSA感染的危险因素，初始抗感染治疗方案未能覆盖耐药革兰氏阳性球菌，存在治疗失败的风险。入院第8日（3月29日）痰培养+药敏试验示金黄色葡萄球菌，头孢西丁试验阳性，提示初始抗感染方案未覆盖耐药革兰氏阳性菌可能是导致初始抗感染治疗失败的主要原因。
患者痰培养+药敏试验示金黄色葡萄球菌，头孢西丁试验阳性，明确为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）肺部感染。我国2011年《甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染的治疗策略专家共识》及社区获得性肺炎诊疗指南推荐，万古霉素、利奈唑胺均为临床治疗MRSA肺炎的首选药。meta分析结果显示，利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA感染在临床治愈率、微生物清除率、总病死率等方面均无明显差异。但利奈唑胺为亲脂性药物，血浆蛋白结合率仅为31%，进入体内后广泛分布于血液灌注良好的组织中，尤其在肺泡巨噬细胞和肺上皮细胞衬液中的局部浓度高达血浆浓度的数倍；而万古霉素为亲水性药物，对肺组织的渗透性相对较差。因此相比万古霉素，利奈唑胺更适用于MRSA肺部感染。
该患者入院第3日判定为初始治疗失败，加用万古霉素，并升级抗感染治疗，监测万古霉素的血药浓度在有效目标范围内，但患者的体温控制不佳，仍波动于37.6～38.5℃，且加用万古霉素4日后血肌酐升至154.9μmol/L，计算肌酐清除率为31.86ml/min，考虑为万古霉素引起的急性肾损伤。结合万古霉素、利奈唑胺的药学特性，药师建议停用万古霉素、换用利奈唑胺。经调整治疗后，患者的体温及炎症指标逐渐降至正常，复查肺部CT提示病灶较前吸收，病情好转出院。
CAP初始治疗失败可导致患者使用抗生素的时间延长、住院时间延长、病死率增加。初始治疗失败可由多种原因造成，应结合患者的疾病情况及治疗方案进行综合分析，找到导致治疗失败的最可能的原因并及时调整治疗方案。在该患者的治疗过程中，药师全程参与，监测初始抗感染疗效并充分评估其MRSA感染风险，判定初始抗感染治疗失败后及时调整治疗，患者病情好转后出院。
有研究显示，对于应用规范方案治疗的CAP，耐药支原体、军团菌、金黄色葡萄球菌和假单胞菌属是导致治疗失败的主要细菌。而在治疗失败的老年患者中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致的感染占33%，远高于其他如肠杆菌科细菌、非发酵菌感染引起的治疗失败，提示临床应予以重视。
[1]中华医学会呼吸病学分会．中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）．中华结核和呼吸杂志，2016，39（4）：253-279.
[2]中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组．中华医学会感染与抗微生物治疗策略高峰论坛：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染的治疗策略——专家共识．中国感染与化疗杂志，2011，11（6）：401-416.
[3]中华医学会呼吸病学分会感染学组．甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识．中国医学前沿杂志（电子版），2013（1）：45-50.
[4]刘劲，陈佰义．社区获得性肺炎初始治疗失败原因分析．中国实用内科杂志，2012，32（5）：398-400.
[5]何志超，伍俊妍，邱凯锋．万古霉素个体化给药临床药师指引．今日药学，2015，25（2）：78-82.
[6]佟爽，何平．110例老年患者耐甲氧西林金葡菌的感染现状及耐药性分析．实用药物与临床，2015，18（1）：79-82.
[7]娄金丽，白华，刘立文，等．耐甲氧西林葡萄球菌的临床检测．中华医学检验杂志，1996，19（6）：361-363.
[8]哈娜，海鑫．利奈唑胺与万古霉素治疗革兰氏阳性球菌感染的循证药物经济学分析．中国药物经济学，2019，14（2）：28-37.
[9]EL-SOIH A A，AQUILINA A T，DHILLON R S，et al. Impact of invasive strategy on management of antimicrobial treatment failure in institutionalized older people with severe pneumonia. American journal of respiratory ＆ critical care，2002，166（8）：1038-1043.
[10]PAN A，LEE A，COOPER B，et al. Risk factors for previously unknown meticillin-resistant Staphylococcus aureus carriage on admission to 13 surgical wands in Europe. Journal of hospital infectiont，2013，83（2）：107-113.
[11]FUKUTA Y，CUNNINGHAM C A，HARRIS P H，et al. Identifying the risk factor for hospital-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）infector among patients colonized with MRSA on admission. Infection control and hospital epidemiology，2012，33（12）：1219-1225.
（莫昕莹）