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哮喘是妊娠期间最常⻅的疾病之一，发生于3%～8%的孕妇，且发生率呈逐年上升的趋势。妊娠期哮喘多发生在妊娠第24～36周。妊娠可能引起哮喘病程的变化，而哮喘也可能影响妊娠的结局。一方面，由于妊娠时体内的激素水平变化及胸腔体积缩小，易诱发哮喘；另一方面，未能控制的哮喘会导致严重的妊娠并发症，如妊娠毒血症、早产、低体重儿、围产期病死率增加等，危及孕妇及胎儿安全。目前妊娠期哮喘控制情况不容乐观，仅有1/3的孕妇病情能得到改善。因此，积极治疗妊娠期哮喘的好处明显大于常规控制药物和缓解药物的潜在风险。即使药物在妊娠期间的安全性尚未得到明确证实，也有理由使用药物来实现良好的哮喘症状控制和预防病情恶化。现通过一例妊娠期哮喘患者的个体化用药监护，探讨妊娠期患者哮喘治疗药物的选择及用药安全性，为临床治疗提供依据。
患者，女性，20岁，妊娠6个月。主因“咳嗽、咳痰、喘息、气短2日”于2019年7月2日入院。患者3年前无明显诱因出现气促、憋喘，呼吸困难，给予沙丁胺醇气雾剂、氨茶碱等平喘处理后好转。近3年来每逢冬、春季偶有憋喘、呼吸困难发作，夜间及凌晨症状明显，于外院行支气管激发试验阳性，诊断为“支气管哮喘”。近1年来规律应用布地奈德福莫特罗粉吸入剂，症状控制可。5个月前发现妊娠后自行停药，其间未有喘息发作。2日前患者吸入刺激性气体（油烟）后再次出现咳嗽、咳白痰、喘息，于诊所雾化治疗（具体用药不详）后喘息症状稍缓解，之后又逐渐加重，出现呼气困难、周身冷汗，为进一步诊治入院。本次发病以来，夜间咳嗽、喘息较白天严重，几乎不能入睡，精神差，大小便正常。
无高血压、糖尿病等病史。否认食物、药物过敏史。
体温36.7℃，脉搏120次/min，呼吸30次/min，血压114/70mmHg。发育正常，营养一般，神志清楚，查体合作，口唇稍发绀。双肺可闻及响亮、弥漫性哮鸣音，呼气相延长。心腹查体未见明显异常。
血常规示WBC 13.60 × 10 9 /L，N% 82.0%。尿常规、血生化未见异常。
①支气管哮喘急性发作；②妊娠状态（妊娠24周）。
入院后给予吸入用布地奈德混悬液2mg雾化吸入q.12h.抗炎及头孢曲松0.5g i.v. q.d.抗感染，患者白天咳嗽、咳痰、喘息、气短症状稍有好转，但夜间喘息、气促明显，几乎不能入睡。入院第2日（7月3日）患者气促、喘息明显，查体口唇仍发绀，双肺可闻及弥漫性哮鸣音，考虑哮喘控制不佳，药师详细评估患者急性发作的严重程度，结合患者的妊娠周期及妊娠期用药的安全风险，建议加用短效β 2 受体激动剂，如控制不佳，尽早启动全身性激素治疗。医生部分采纳建议，给予硫酸特布他林雾化液1ml雾化吸入q.8h.。入院第3日（7月4日）患者无明显的咳嗽、咳痰，诉喘息、气促略有好转，夜间睡眠时间略延长，但仍因憋喘醒来3次，睡眠差，查体口唇发绀，双肺可闻及广泛哮鸣音，药师再次建议停用硫酸特布他林雾化液，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg i.v. q.d.、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液2.5mg雾化吸入q.8h.，医生采纳。观察患者的喘息、气促逐渐好转，夜间睡眠时间明显延长。复查血常规（7月5日）示WBC 9.71 × 10 9 /L，N%72.0%，于入院第4日停用头孢曲松。入院第6日（7月7日）患者无明显的喘息、气促，夜间睡眠好，口唇无发绀，双肺可闻及散在哮鸣音，在药师建议下将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量至20mg i.v. q.d.，同时加用布地奈德福莫特罗粉吸入剂1吸b.i.d.。继续监测，患者无喘息、气促，双肺哮鸣音消失，病情稳定，于入院第7日（7月8日）停用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠。入院第9日（7月10日）出院。药师嘱患者院外规律使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂，定期随访。
我国《支气管哮喘防治指南》（2020年版）指出，妊娠期哮喘治疗原则与典型哮喘相同，基于妊娠安全性考虑，药物选择要慎重。全球哮喘防治创议（global initiative for asthma，GINA）在2019年版指南中明确推荐，积极治疗妊娠期哮喘的好处明显大于常规控制药物和缓解药物的任何潜在风险（证据A）。即使药物在妊娠期间的安全性尚未得到明确证实，也有理由使用药物来实现良好的症状控制和预防病情恶化。
1979年，美国FDA针对药物对胎儿的危险性将其分为A、B、C、D和X 5类，该分类目前被全世界广泛接受和使用。但由于该字母分类系统理论简单，几乎没有修订，具有一定的局限性。FDA已发布最终规则，并于2015年6月30日生效，要求在药品标签中用“妊娠”“哺乳”“男、女生殖可能性”3个详细的部分取代目前产品中使用的字母分类，该三部分描述可能需要药物治疗的孕妇在现实医护环境下的风险。新批准的药物及生物制剂申请将要求使用新的格式，而之前批准的遵循医生标签规则的产品将逐步采用新的标签内容和格式。临床常用哮喘治疗药物的妊娠风险评估见表2-5。
该患者现妊娠6个月，合并哮喘急性发作。考虑妊娠6个月为低敏期，此时胎儿的各个脏器基本已经发育，对药物的敏感性较低，用药后一般不出现明显的畸形。且患者目前憋喘明显，夜间无法入睡，应在评估药物妊娠风险的基础上合理选用药物治疗，以减少哮喘症状波动或急性发作给孕妇和胎儿带来的负面影响。
表2-5 临床常用哮喘治疗药物的妊娠风险
续表
用于哮喘急性发作的缓解药物包括短效β 2 受体激动剂（SABA）、短效抗胆碱药（SAMA）、短效茶碱和全身用糖皮质激素等。短效β 2 受体激动剂如特布他林（B类）、沙丁胺醇（C类）是治疗支气管哮喘急性发作的一线用药，妊娠期使用相对安全。目前已有多项临床研究证实沙丁胺醇的安全性较高，因此美国妇产科学会及美国哮喘教育和预防项目（NAEPP）均推荐妊娠期哮喘急性发作的一线缓解药物是短效β 2 受体激动剂，其中沙丁胺醇为首选药。
全身用糖皮质激素也是常用的哮喘缓解药物。我国《支气管哮喘防治指南》（2020年版）推荐，中至重度哮喘急性发作应尽早使用全身用糖皮质激素。妊娠期哮喘患者在哮喘控制不佳，尤其是急性加重时，应根据病情需要，适当使用全身用糖皮质激素。
该患者入院后给予吸入用布地奈德混悬液2mg雾化吸入q.12h.抗炎平喘，仍憋喘明显，夜间无法入睡。分析患者2日前吸入刺激性气体后出现喘息、气促，逐渐加重，入院时呈端坐位，情绪烦躁，周身冷汗，说话不连续，稍事活动即感明显气短，双肺可闻及响亮、弥漫性哮鸣音，脉搏120次/min，评估为中度哮喘急性发作。虽然吸入用布地奈德混悬液的妊娠安全性好，但不能迅速缓解哮喘急性发作。故药师建议加用一线药物短效β 2 受体激动剂，医生给予B类药物特布他林雾化吸入。继续观察，患者的症状缓解不佳，药师基于循证证据、药物妊娠风险评估，并结合医院药品供应情况，于入院第3日再次建议给予吸入用沙丁胺醇溶液、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，医生采纳。患者的喘息、气促明显改善，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠于使用第3日减量，第4日停用。
控制哮喘急性发作的同时还需要制订长期治疗方案以预防哮喘再次急性发作。哮喘控制药物包括吸入性糖皮质激素（ICS）、长效β 2 受体激动剂（LABA）、白三烯调节剂、缓释茶碱及全身性激素等，该类药物通过抗炎作用使哮喘维持临床控制状态，需每日使用并长时间维持。其中吸入性糖皮质激素是妊娠期哮喘控制的一线药物，使用低至中剂量时较安全，但大剂量应用的安全性仍有待进一步考证，首选B类药物布地奈德。在与糖皮质激素的联合治疗方案中，由于LABA比茶碱和白三烯调节剂的潜在毒性小，且治疗更有效，美国妇产科医生协会和美国变态反应、哮喘与免疫学会推荐LABA为吸入性糖皮质激素的首选联合用药。
该患者近1年来规律应用布地奈德福莫特罗粉吸入剂，症状控制可。妊娠后自行停药，导致哮喘急性发作。本次入院第6日再次加用布地奈德福莫特罗粉吸入剂（160μg/4.5μg）1吸b.i.d.，为低剂量ICS + LABA，药物的妊娠安全风险较低，剂量适宜，且福莫特罗起效快，可同时作为缓解药物使用，评价长期控制治疗方案合理。
妊娠期哮喘患者由于顾虑哮喘控制药物可能发生的药品不良反应，妊娠后往往自行降级甚至停用哮喘控制药物，可能导致妊娠期哮喘症状复发或加重，使妊娠并发症的发生率及围产期死亡率增加。且妊娠期哮喘患者出院后哮喘持续恶化的可能性是非妊娠期患者的3倍，出院后2周妊娠状态与哮喘持续恶化风险相关，更可能出现哮喘持续恶化。因此，加强妊娠期哮喘患者出院后的管理至关重要。
该患者妊娠后由于顾虑药品不良反应而自行停用哮喘控制药物，存在用药依从性欠佳的现象。药师协助医生为其制订哮喘的院外长期管理方案，并向患者详细讲解：①患者用药教育。指导并确认患者正确使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂。告知患者在妊娠期间哮喘有可能得到充分而安全的治疗，且哮喘控制良好可有助于降低妊娠并发症的发生风险。布地奈德福莫特罗粉吸入剂的妊娠安全性较好，叮嘱患者出院后一定要继续规律、正确使用，及时关注并记录自己的哮喘控制情况及药物相关不良反应。②控制环境诱发因素。患者此次因吸入刺激性气体后诱发急性加重，告知患者在日常生活及工作环境中应留意引起哮喘的诱发因素，注意避免诱发因素及危险因素的接触和暴露。③随访。告知患者出院后要严格按计划随访，每2～4周复诊，以后每1～3个月随访1次。药师继续随访患者3月余，患者坚持规律用药，哮喘控制，无药物相关不良反应发生，足月顺利分娩。
妊娠期哮喘是哮喘管理中的一种特殊情况。虽然在妊娠期间使用任何药物都存在对母亲或胎儿产生潜在不良影响的可能性，但积极治疗以维持哮喘控制并预防哮喘发作的益处超过常规使用哮喘药物的潜在风险。因此，临床药师在开展临床诊疗实践时，对于处于妊娠期的特殊人群，应积极辅助医生遴选有效的治疗药物，并权衡药物使用风险，保障患者用药安全。同时，积极开展患者用药监护、指导与教育，保障患者用药的安全性、有效性。
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（莫昕莹）