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沙门菌属于革兰氏阴性杆状兼性厌氧菌，无芽孢，是WHO报告的人畜共患病原菌之一，每年在人类和动物中都暴发数百万例。其中，家禽是动物病原体传播的重要宿主，鸡是沙门菌最大的宿主，鸡群中暴发的死亡率高达80%。鸡沙门菌属于沙门菌属，能引起鸡类的急性或慢性疾病，是鸡类常见的多发病，在人群中少见。现将临床药师参与一例罕见鸡沙门菌致肺部感染及骨髓炎患者的药物治疗实践介绍如下，为临床治疗提供参考。
患者，女性，66岁，BMI 21.3kg/m 2 。主因“发现血糖升高8年，右肩疼痛、发热6日”于2020年10月6日入院。患者8年前出现多饮、多食、多尿，于当地医院诊断为“2型糖尿病”，长期口服药物治疗。目前使用盐酸二甲双胍片（500mg p.o. b.i.d.），血糖控制差，空腹血糖20mmol/L左右，餐后2小时血糖25mmol/L左右，偶有心慌、出汗等低血糖反应发生。近1年出现右肩间断疼痛，可耐受。6日前患者右肩疼痛加重，自感发热，伴乏力，未监测体温，未予治疗，现为进一步诊治入院。患者的精神、饮食、睡眠差，尿频、尿痛，大便正常。
否认冠心病、高血压及家族遗传病史。否认食物、药物过敏史。
体温38.2℃，脉搏122次/min，呼吸20次/min，血压125/72mmHg，一般情况尚可。听诊双肺呼吸音弱，右肺底可闻及湿啰音。心尖搏动位于左锁骨中线第5肋间内侧0.5cm处，未触及震颤，心界叩诊不大，心率122次/min，心律齐，未闻及心包摩擦音，各心脏瓣膜区未闻及病理性杂音，周围血管征阴性。腹软，上腹部压痛，无反跳痛及肌紧张。右肩部无红肿，局部压痛，肩关节活动受限。
随机血糖22.7mmol/L。
①2型糖尿病；②2型糖尿病性周围神经病；③右肩痛（原因待查）；④发热（原因待查）。
患者入院后请临床药师会诊，经验性给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5g i.v.gtt. q.8h.）抗感染治疗，用药前完善血培养（需氧瓶和厌氧瓶各2瓶，不同部位）、PCT、CRP等感染指标。给予赖脯胰岛素注射液（4U，餐前皮下注射，t.i.d.）、甘精胰岛素注射液（10U，晚睡前皮下注射）胰岛素强化治疗降血糖。第2日患者仍发热，最高体温39.5℃，无寒战，精神、饮食欠佳，睡眠可。服用布洛芬混悬液体温可降至正常，但4小时后又升高至39.0℃以上。右肩部无红肿，局部压痛改善不明显，肩关节活动受限。2020年10月7日血常规：WBC 22.26 × 10
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/L，N% 89.20%；血生化：Cr 57.0μmol/L，Glu19.50mmol/L，HbA1c 10.2%；PCT 4.64μg/L，IL-6 137.0ng/L，ESR 91mm/h。调整胰岛素强化治疗剂量，积极控制血糖，加强血糖监测，避免低血糖反应发生。第3日患者发热，最高体温39.5℃，无寒战；右肩部无红肿，局部压痛，肩关节活动受限。2020年10月 8日血常规：WBC 15.43 × 10
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/L，N% 89.20%；CRP 151.15mg/L；风湿相关抗链球菌溶血素O（antistreptolysin O）ASO +类风湿因子（rheumatoid factor，RF）检测：ASO ＜ 50.6IU/ml，RF 37IU/ml；空腹血糖11.3mmol/L，餐后2小时血糖19.7mmol/L。胸部+全腹部CT示①双肺炎症，建议抗感染治疗下复查；②双侧胸膜增厚；③右侧肩胛骨周围软组织肿胀并积气，考虑感染，必要时进一步检查；④胆囊结石，建议必要时增强扫描。血培养回报危急值，需氧瓶和厌氧瓶均有革兰氏阴性杆菌生长。新增诊断：右肩关节感染。由于患者的症状改善不明显，血培养回报革兰氏阴性杆菌生长。经验性给予哌拉西林钠他唑巴坦钠后，患者的WBC水平略改善，但症状改善不明显，仍有发热。临床药师考虑患者糖尿病，血糖控制差，不除外耐药革兰氏阴性杆菌感染的可能性，建议抗菌药物调整为注射用美罗培南（1.0g i.v.gtt. q.8h.）联合莫西沙星片（0.4g p.o. q.d.），医生采纳。第4日患者仍有发热，较之前好转，下午1时体温38.5℃，下午4时体温39.0℃，服用退热药可降至正常；双下肺湿啰音较之前好转；右肩部无红肿，局部压痛缓解，肩关节活动改善，仍有活动受限。血常规：WBC 12.14 × 10
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/L，N% 77.10%；PCT 0.56μg/L，CRP 36.43mg/L，IL-6 74.50ng/L，ESR 108mm/h。血细菌培养 +药敏试验：需氧瓶和厌氧瓶4瓶培养出鸡沙门菌。其中阿米卡星耐药，左氧氟沙星中介，阿莫西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦、头孢吡肟、厄他培南、亚胺培南、替加环素和复方磺胺甲
唑敏感。患者的症状较之前改善明显，WBC、N%、PCT、CRP明显下降，抗感染治疗有效，继续目前方案。第5日患者仅晚间出现1次发热，体温38.0℃，未使用退热药，物理降温后体温恢复正常；双下肺湿啰音较之前好转；右肩部无红肿，局部压痛缓解，肩关节活动改善，仍有活动受限。第7～10日患者无发热，精神、饮食好转；右肩部无红肿，局部压痛好转，肩关节活动受限改善。右侧肩关节MRI增强扫描示①右侧肱骨头及肱骨上段髓腔内、扫描范围内肌群多发病灶，结合临床病史，考虑感染性病变的可能性大，建议治疗后复查；②扫描范围内右侧肩关节皮下浅筋膜水肿。考虑右肱骨骨髓炎，患者的体温恢复正常，连续4日无发热，疼痛症状显著改善。血培养提示鸡沙门菌，属敏感菌，对多种抗菌药物有效，且考虑药物的骨髓浓度，临床药师建议抗菌药物调整为注射用头孢曲松钠（2.0g i.v.gtt. q.d.），医生采纳。入院第12日患者无发热，右肩部压痛减轻，活动受限进一步改善。复查血常规，WBC 7.87 × 10
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/L，N% 58.70%；PCT 0.08μg/L，CRP 22.51mg/L，IL-6 17.70ng/L，ESR 118mm/h。患者的感染症状改善。第14日患者症状好转出院。临床药师建议患者出院后继续服用阿莫西林胶囊（1.0g p.o. b.i.d.）4周，2周后复查，医生采纳临床药师的意见。出院2周后回访患者，右肩部压痛明显改善，活动略受限。出院4周后回访，患者的右肩部几乎无压痛，活动受限明显改善。
对于糖尿病患者，一方面患者的高血糖状态使得白细胞的杀菌、趋化和吞噬作用下降，引起免疫功能降低；同时，糖尿病患者机体的T细胞数量下降，巨噬细胞的吞噬能力降低，导致细胞免疫功能异常。另一方面患者长期的高血糖状态有利于体内的致病菌生长，超过感染阈值，感染的概率与风险增加；感染又会导致机体出现应激状态，血糖水平升高，感染风险会进一步增加，耐药菌感染风险高于非糖尿病患者。根据糖尿病诊治指南，糖尿病患者常出现尿路感染、肺部感染或皮肤软组织感染等。
本患者为女性，66岁，糖尿病病史8年，血糖控制差。入院6日前患者右肩疼痛加重，自感发热，伴乏力，未监测体温，未予治疗。患者的一般情况尚可，有尿频、尿痛等症状。入院监测体温为38.2℃。听诊双肺呼吸音弱，右肺底可闻及湿啰音。右肩部无红肿，局部压痛，肩关节活动受限。结合患者存在尿路感染、肺部感染的症状，常见致病菌可能为大肠埃希菌、克雷伯菌，其次为革兰氏阳性菌和真菌。肺部感染的常见致病菌为葡萄球菌、链球菌及革兰氏阴性菌等。患者既往血糖控制差，近1周自感发热，未监测体温。本次入院体温38.2℃，精神状况一般，呈昏睡状态。经验性给予β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂哌拉西林钠他唑巴坦钠，哌拉西林为广谱青霉素，对于常见的革兰氏阳性菌（葡萄球菌、链球菌等）和革兰氏阴性菌（大肠埃希菌、克雷伯菌等）具有良好的抗菌活性，能够覆盖本患者经验性抗感染治疗的常见致病菌，且对上述耐药菌也具有良好的抗菌活性。安全性方面，该药属于青霉素类药物，应注意药物过敏反应。用药前需要明确患者的过敏史，进行药敏试验，皮试阴性方可使用，使用过程中注意监护过敏反应。经济性方面，该药属于国家基本药物，选用国产粉针剂，经济性较高。
综上，经验性抗菌药物选择需合理，同时患者应完善影像学检查、腹部B超、泌尿系彩超及血常规、尿常规、CRP、PCT等感染指标，并行血、尿、痰等样本的细菌、真菌培养，明确感染诊断。由于糖尿病会增加慢性骨髓炎感染风险，本患者右肩局部压痛、肩关节活动受限是否为骨髓炎所致，也需进一步完善右肩关节磁共振等检查。
鸡沙门菌与其他沙门菌属细菌不同，其周身有鞭毛，能运动；多数有菌毛，易黏附宿主。该菌易导致人畜共患感染性疾病，引起鸡出现严重的败血症，降低鸡群的成活率。鸡沙门菌在人群中的相关感染报道较少，结合肠道沙门菌所致的感染分析，易导致主动脉炎、血管吻合口感染、骨髓炎（镰状红细胞患者多见）、化脓性关节炎、反应性关节炎、心内膜炎、脑膜炎（新生儿多见）等。与肠道沙门菌相比，鸡沙门菌的侵袭能力弱，感染可能与患者年龄、机体免疫力、感染病菌数量、细菌的血清型及接触污染的鸡群和食用未煮熟的鸡蛋、鸡肉、禽类制品有关。
询问该患者病史，患者为老年女性，既往有糖尿病病史且血糖控制差，不明确是否接触或食用过未煮熟的鸡蛋、鸡肉及禽类制品。考虑可能由于糖尿病血糖控制差，机体免疫功能降低，导致鸡沙门菌感染风险增加。有随机对照研究显示，糖尿病是沙门菌感染的独立危险因素，需要胰岛素或口服降血糖药治疗的糖尿病患者风险进一步增加，其原因可能是糖尿病患者的粒细胞和T细胞功能异常，降低免疫细胞的趋化功能。同时，沙门菌为避免被机体免疫识别，在感染过程中表现出多种逃逸机制，免疫应答减弱，感染风险增加。另外，糖尿病患者由于其自身的高血糖环境，导致细菌易在血液中长期滋生，便于迁移，导致肺部感染、血流感染，定植于骨组织中导致骨髓炎，感染又导致机体处于高应激状态，表现为难以控制的高血糖，利于细菌增殖，超过感染阈值，感染风险增加，出现恶性循环，使得低下的机体免疫力难以抵抗鸡沙门菌侵袭，提高鸡沙门菌感染风险。
目前，对于鸡沙门菌的耐药性、侵袭力等内容尚无报道，仅可参照沙门菌属感染提供适当的治疗依据。沙门菌属于革兰氏阴性杆菌，兼性厌氧，推荐氟喹诺酮类、第三代头孢菌素（头孢曲松）用于治疗沙门菌感染或有感染风险的患者，大环内酯类抗生素阿奇霉素也可作为备选药物。ABX指南推荐的治疗方案：可给予头孢曲松（2g i.v.gtt. q.d.）或阿奇霉素首剂1.0g p.o.，之后500mg p.o. q.d.，疗程一般在5～7日。骨髓炎的疗程较长，一般疗程可在6周以上。
该患者诊断为骨髓炎、肺部感染。考虑骨髓炎为原发感染病灶的可能性大，并出现血行播散（高热伴寒战）引起菌血症，诱发肺部感染，使得听诊右肺底可闻及湿啰音，影像学提示双肺炎症。但患者的呼吸道感染症状不明显，并非呼吸道定植细菌移位或菌量超过阈值诱发肺部感染，原发性肺部感染的可能性低。因此，该患者的抗感染治疗应针对骨髓炎，并兼顾肺部感染。
一方面，因骨结构的特殊性，使得多数抗菌药物无法穿透，因此抗生素渗透的速度和程度被视为骨髓炎治疗能否成功的决定因素；另一方面，一种抗生素能否渗透到感染的骨组织中，取决于其药理学特征、血管化程度、软组织的状况和是否有异物存在。因此，抗菌药物应剂量充分，必要时可与其他药物联合，以保证血液及骨组织中的杀菌浓度。通常是根据药物的骨组织浓度/血药浓度比值来衡量药物在骨组织中的分布情况，比值越高，表明药物在骨组织中的浓度越高（表2-4）。相关研究显示，阿奇霉素的骨浓度最高，为血药浓度的2.5～6.3倍；喹诺酮类、替加环素、达托霉素相对较高，介于血药浓度的0.5～2.0倍；β-内酰胺类普遍较低，骨浓度仅为血药浓度的1/10～3/4。
患者明确为鸡沙门菌感染，且使用美罗培南+莫西沙星后症状已改善，结合药物的骨组织分布情况，根据指南推荐选择头孢曲松，抗菌药物选择合理，监护患者的症状改善情况，抗感染治疗有效，患者的右肩关节压痛减轻、活动受限改善、感染相关指标下降，好转出院。出院后给予口服阿莫西林胶囊。阿莫西林胶囊的骨组织浓度/血药浓度比值较高，且属于青霉素类，安全性较高，不良反应较低，患者依从性高，服用4周后回访患者，患者的症状改善明显，抗感染药的选择及疗程合理。
表2-4 抗菌药物的骨组织浓度/血药浓度比值
临床中关于罕见的鸡沙门菌感染报告病例有限，使得其诊疗困难、严重程度及预后转归无法评估。临床药师参与罕见细菌感染治疗实践，辅助医生参与临床治疗，遴选有效的抗菌药物，全程参与、管理、监护患者，及时评价抗菌药物的治疗疗效，保障患者得到有效治疗，对我国公共卫生健康具有重要意义。
[1]杨翔，易萍，周益君．鸡沙门菌感染致腰大肌脓肿一例．中华临床感染病杂志，2020，13（4）：302-304.
[2]张凌云．鸡场沙门氏菌的分离鉴定及耐药性研究．长春：吉林农业大学，2011.
[3]陆静尔，王苏华，庞林荣．2型糖尿病合并感染患者机体免疫功能的变化研究．现代实用医学，2018，30（11）：1473-1475.
[4]王艳红，岳宗相，刘致勤，等．2型糖尿病合并感染患者感染相关因素及病原菌分析．糖尿病新世界，2017，20（19）：1-3.
[5]中华医学会糖尿病学分会．中国2型糖尿病防治指南（2020年版）．中华糖尿病杂志，2021，13（4）：315-409.
[6]TELZAK E E，GREENBERG M S，BUDNICK L D，et al. Diabetes mellitus-a newly described risk factor for infection from Salmonella enteritidis. Journal of infectious diseases，1991，164（3）：538-541.
[7]KURTZ J R，GOGGINS J A，MCLACHLAN J B. Salmonella infection：Interplay between the bacteria and host immune system. Immunology letters，2017，190：42-50.
[8]BESSER J M. Salmonella epidemiology：a whirlwind of change. Food microbiology，2018，71：55-59.
[9]KOLKER S，ITSEKZON T，YINNON A M，et al. Osteomyelitis due to Salmonella enterica subsp. arizonae：the price of exotic pets. Clinical microbiology and infection，2012，18（2）：167-170.
[10]HOELZER K，MORENO SWITT A I，WIEDMANN M. Animal contact as a source of human non-typhoidal salmonellosis. Veterinary research，2011，42（1）：34.
[11]LIMA A L L，OLIVEIRA P R，CARVALHO V C，et al. Recommendations for the treatment of osteomyelitis. Brazilian journal of infectious diseases，2014，18（5）：526-534.
（董利森）