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曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，特异性地作用于人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）的细胞外部位，通过与HER-2结合，抑制HER-2过度表达肿瘤细胞的增殖，减弱其侵袭性，降低乳腺癌的复发率。其使用过程中易出现心脏毒性、输液反应或肺毒性。肺毒性一般表现为间质性肺疾病、肺浸润、急性呼吸窘迫综合征、非感染性肺炎、胸腔积液、急性肺水肿等，临床相关报道较少。
非感染性肺炎（non-infectious pneumonitis，NIP）不是由于细菌、真菌或者病毒等微生物的入侵而产生的，多见于肺创伤、溺水、烟雾吸入、药物等因素，包括自身免疫病引起的肺炎，甚至还有过敏性原因引起的肺炎。目前，对于非感染性肺炎的诊断较为困难，需要在排除细菌、真菌或者病毒等病原体感染的前提下，才能结合相关实验室检验、检查进行诊断，同时还需要与心源性肺水肿、急性肺栓塞、肺恶性肿瘤等进行鉴别诊断。现将临床药师参与一例曲妥珠单抗致非感染性肺炎的病例汇报如下，以期为临床提供参考依据。
患者，女性，43岁，体重50kg，身高157cm，BMI 20.28kg/m 2 。主因“咳嗽半个月，发热伴呼吸困难10日”于2019年8月26日入院治疗。患者入院半个月前无明显诱因出现咳嗽，偶有白痰；10日前出现发热，体温最高38.6℃，伴畏寒、寒战，伴呼吸困难，平躺时加重。外院给予头孢克肟、莫西沙星、炎琥宁静脉滴注，并口服磷酸奥司他韦胶囊（具体用法用量不详），症状未见明显好转，为进一步诊治收入院。
2018年患者因右侧乳腺癌行手术治疗，术后放疗30次，放疗结束后行肺部CT检查，未见异常。2019年6月21日开始化疗，化疗方案为注射用曲妥珠单抗（负荷剂量为8mg/kg，维持剂量为6mg/kg，静脉滴注，每21日1次），本次入院前患者共完成化疗3次；6月22日开始服用枸橼酸托瑞米芬片（60mg p.o. q.d.）至今。否认高血压、糖尿病等病史。无吸烟、饮酒史。否认药物、食物过敏史。
体温38.6℃，脉搏88次/min，呼吸20次/min，血压103/65mmHg。一般状态欠佳，意识清楚，口唇轻度发绀。双肺听诊呼吸音正常，未闻及明显的干、湿啰音，呼气相延长。心率88次/min，节律规整，未闻及病理性杂音。腹软，双下肢无水肿。
血常规示WBC 8.26 × 10 9 /L，N% 72.24%。血生化示GPT 28.10U/L，GOT 27.60U/L，Cr 46.60μmol/L。PCT 0.04μg/L。尿常规正常。呼吸道病原体IgM抗体检测正常。肺炎支原体抗体检测（凝集法）阴性。痰细菌、真菌及抗酸杆菌培养未见明显异常。肺部CT（2019年8月17日）示肺部炎性病变。
①肺炎；②乳腺癌术后。
患者入院后经验性给予注射用亚胺培南西司他丁钠（0.5g i.v.gtt. q.6h.）、盐酸万古霉素（1.0g i.v.gtt. q.12h.）抗感染治疗。入院第5日患者仍发热，最高体温38.5℃左右，药师详细询问患者既往病史及用药史，结合药品说明书及文献资料，不除外曲妥珠单抗引起的非感染性肺炎可能，建议医生加用甲泼尼龙琥珀酸钠（40mg i.v.gtt. q.d.）。医生考虑可能为耐药菌感染，症状恢复所需的时间较长，且现有的抗菌谱未覆盖真菌，未采纳建议。入院第9日患者仍发热，最高体温38.2～38.5℃，咳嗽、呼吸困难无明显改善，复查血常规、尿常规、降钙素原、病原学检查等均未见异常。复查肺部CT示新出现右侧胸腔积液。药师分析患者抗感染疗效不佳，仍考虑为曲妥珠单抗引起的非感染性肺炎，遂再次与医生沟通，建议加用甲泼尼龙，且说明虽暂时无法排除真菌感染的可能性，但并非糖皮质激素使用的绝对禁忌。医生采纳建议，当日加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（40mg i.v.gtt. q.d.），同时给予注射用米卡芬净（50mg i.v.gtt. q.d.，首剂 100mg）。入院第11日患者的体温37.0℃，偶有咳嗽、咳痰，喘息症状明显减轻。入院第12日复查肺部CT示：①炎性病变明显缩小，较前好转；②右侧胸腔积液。给予彩超引导下右侧胸腔置管引流。继续监测，血常规、尿常规、降钙素原、病原学检查等均未见异常，患者无咳嗽、咳痰，无明显喘息，于入院第17日停用亚胺培南西司他丁钠、盐酸万古霉素，入院第22日停用米卡芬净。入院第24日注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量为20mg i.v.gtt. q.d.。入院第31日患者病情稳定，停用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，出院。
根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）全球药品不良反应数据库数据分析显示，乳腺癌患者的治疗药物中致相关肺损伤的药物主要以化疗和靶向治疗药物为主，内分泌治疗药物（如枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬、醋酸戈舍瑞林等）较少。发生率较高的药物包括依维莫司（20.79%）、紫杉醇（17.06%）、曲妥珠单抗（15.80%）、卡铂（14.33%）等。
曲妥珠单抗诱导的肺炎发生率在0.4%～0.6%，多表现为快速进展的肺部浸润、胸腔积液、呼吸衰竭等，其他症状还包括呼吸困难、发热、畏寒等，其诱导的肺炎死亡率为0.1%。一项回顾性队列研究发现，329名使用曲妥珠单抗的患者中有2名出现肺部不良反应，发病率为0.6%。曲妥珠单抗为HER-2抑制剂，会损伤部分Ⅱ型肺泡细胞，抑制肺泡上皮修复，导致肺损伤。曲妥珠单抗诱导的肺损伤常常在1次给药后或治疗6周以上出现。Radzikowska等报道，1名49岁的女性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗6周后出现发热、呼吸困难、咳嗽、肺部浸润等，初始考虑为肺部感染，经抗感染治疗，症状无明显改善，后停用曲妥珠单抗，并使用糖皮质激素治疗，患者于第2日症状明显好转，之后未复发。Omalkhair等报道，1名51岁的女性左乳腺癌患者使用紫杉醇80mg/m 2 ，每周1次；曲妥珠单抗的负荷剂量为4mg/kg，维持剂量为2mg/kg，每周1次。治疗约10周时患者出现不明原因的气短、干咳、发热，经验性抗感染治疗后症状未见好转；排除感染因素后，停用曲妥珠单抗及抗菌药物，改口服甲泼尼龙片40mg，治疗18小时后患者的症状恢复，未再复发。Alvaro等报道，1名60岁的女性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗（负荷剂量为8mg/kg，维持剂量为6mg/kg，每21日1次）治疗，在使用7个月共11次化疗后出现干咳、发热、喘息等不适，之后停用曲妥珠单抗，加用糖皮质激素，患者的症状于用药第2日得到改善。曲妥珠单抗导致肺损伤的高危因素可能包括既往或联合使用可引起间质性肺病的其他抗肿瘤药如紫杉类、吉西他滨、长春瑞滨治疗和放疗。
本例患者既往放疗30次，存在曲妥珠单抗致肺损伤的高危因素。使用曲妥珠单抗8周左右出现不明原因的咳嗽、呼吸困难，并伴发热，经验性抗感染治疗后症状改善不明显，并新出现右侧胸腔积液。给予糖皮质激素后，症状于第2日明显改善。与相关文献报道的发生时间、临床表现、治疗转归一致，考虑曲妥珠单抗致肺损伤的可能性大。
患者入院后经验性给予注射用亚胺培南西司他丁钠、盐酸万古霉素抗感染治疗9日后仍发热，喘息、咳嗽等改善不明显，提示治疗失败。分析：①患者的呼吸道病原体检查均为阴性，血常规基本正常，血培养未见细菌及真菌，PCT 0.04μg/L，无明显的感染征象。②亚胺培南西司他丁、万古霉素可覆盖需氧革兰氏阳性菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）、需氧革兰氏阴性菌及厌氧菌，给药方案符合药物的PK/PD特性，但疗效不佳，患者治疗过程中新近出现胸腔积液，存在非感染性肺炎的可能性。③患者的疾病发展符合曲妥珠单抗说明书及相关个案报道。④乳腺癌治疗过程中放疗致肺损伤的发生率低于药物性肺损伤，一侧乳房放疗后放射性肺炎的发生率低于1%。该患者既往放疗30次，放疗结束行肺部CT检查未见异常。⑤患者既往无免疫相关疾病，入院查免疫相关指标正常。
因此，根据国家药品不良反应监测中心药品不良反应/事件关联性评价标准，该患者使用曲妥珠单抗8周左右出现不明原因的咳嗽、呼吸困难、发热，与曲妥珠单抗的使用存在时间相关性；说明书及文献均可见曲妥珠单抗相关肺损伤的报道；停用曲妥珠单抗，给予糖皮质激素治疗后症状明显好转；基本排除基础疾病及其他因素影响。该患者使用曲妥珠单抗致肺损伤的关联性评价为“很可能”。
药物性肺损伤的预后差异较大，大部分患者可完全恢复；出现呼吸衰竭、肿瘤进展或糖皮质激素治疗的不良反应（如机会性感染）可引起患者死亡。《乳腺癌治疗相关肺损伤诊治共识》推荐，对于药物性肺损伤，首先应停用可疑药物，对于轻症患者可口服甲泼尼龙片［10～20mg/d或0.2～0.3mg/（kg·d）］治疗，病情缓解后逐渐减量，疗程为2～4周；呼吸困难明显或影像学表现较重的患者给予甲泼尼龙40～80mg/d或0.5～1.0mg/（kg·d），症状缓解后激素逐渐减量。激素治疗的同时应注意是否出现肺孢子菌肺炎及真菌感染。
该患者经验性抗感染治疗9日后病情进展，考虑曲妥珠单抗相关非感染性肺炎的可能性大，遂在药师建议下给予甲泼尼龙琥珀酸钠［40mg i.v.gtt. q.d.，0.8mg/（kg·d）］，同时给予预防性抗真菌治疗。用药2日后患者的体温明显降低，喘息、咳嗽、咳痰好转。第4日复查肺部CT示炎性病变明显缩小，复查血常规、尿常规、降钙素原及病原学检查未见异常，逐渐停用抗菌药物。2周后甲泼尼龙琥珀酸钠减量至20mg，3周后停用甲泼尼龙琥珀酸钠，患者康复出院。整体药物治疗方案及疗程符合专家共识及相关文献报道推荐。
由于药源性肺损伤在临床中诊断、鉴别诊断困难，缺少相应的检验、检查支持，容易被忽视。因此，临床药师参与临床实践的过程中，对于容易致肺损伤的药物如化疗和靶向治疗药物，使用时应密切关注患者有无新增呼吸道症状或原有症状加重。对疑似药物引起的不良反应，需要提高警惕，通过自身具备的药学知识进行初步的判断、筛查，并结合药品说明书、文献资料及个案报道，协助医生制订合理的用药方案，更加全面地服务临床、服务患者。
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（董利森）