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莫西沙星是德国研制的第四代新型氟喹诺酮类抗菌药物，其8位碳原子处引入甲氧基团，在保留该类药物对革兰氏阴性菌抗菌活性的同时，增强对革兰氏阳性菌、非典型病原体和厌氧菌的抗菌活性。2002年在我国正式上市后，显示出良好的临床效果。但随着临床广泛应用，其相关不良反应的报道也日益增多。现将临床药师在临床实践过程中遇到的一例莫西沙星致QT间期延长的案例分析如下，为保障用药安全提供参考。
患者，女性，59岁。主因“间断咳嗽3个月，加重伴胸痛、发热3日”于2017年10月10日入院。患者于2017年7月着凉后出现咳嗽、咳痰，伴咯血2日，鲜红色血，发热，体温最高38.5℃，当地医院诊断为“肺炎”，给予治疗（具体不详）后咳嗽、咯血好转，体温正常。此后仍间断咳嗽，有少许白痰，无咯血。3日前突然出现左侧胸痛，呈刀割样痛，呼吸、说话时加重，大汗淋漓，伴发热、畏寒，体温最高38.7℃。急诊给予盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4g i.v.gtt. q.d.、注射用头孢曲松钠2.0g i.v.gtt. q.d. 1日，患者的体温降至正常，胸痛较前有所好转，略有胸闷、气短，大小便正常，为进一步治疗收入院。
高血压10年，目前未服用药物，血压控制可。2012年诊断为白细胞减少症，口服升白细胞药（具体药物及用法用量不详）。2013年诊断为干燥综合征，目前口服甲泼尼龙片14mg q.d.。2015年诊断为心肌缺血（相关化验、检查不详），口服阿司匹林、阿托伐他汀和美托洛尔（具体用量不详）治疗半年，自觉症状好转后停药。自诉使用青霉素后出现皮疹（具体不详）。
体温36.6℃，脉搏76次/min，呼吸20次/min，血压130/65mmHg。身高167cm，体重60kg。两肺呼吸音粗，左下肺呼吸音略弱，可闻及少许湿啰音。余查体未见异常。
血常规示WBC 1.4 × 10 9 /L，Hb 96g/L，RBC 3.05 × 10 12 /L，N% 75.1%、L% 17.3%，E% 0.2%，PLT 117 × 10 9 /L；CRP 15.02mg/L；血生化示钾3.33mmol/L，TP 84.7g/L，余未见异常。胸部CT示双肺炎症，建议治疗后复查；双肺下叶间质性改变；双肺下叶肺大疱。
①肺部阴影（肺部感染？肿瘤？结核？）；②胸痛原因待查；③双肺间质病变；④干燥综合征。
患者入院后继续给予盐酸莫西沙星氯化钠溶液400mg i.v.gtt. q.d.和注射用头孢曲松钠2g i.v.gtt. q.d.抗感染、氨溴索30mg i.v.gtt. b.i.d.化痰，同时给予氯化钾缓释片1g p.o. t.i.d.补钾、重组人粒细胞刺激因子注射液100μg i.h. q.d.升白细胞、甲泼尼龙片14mg p.o. q.d.治疗干燥综合征。入院第2日心电图检查提示QT/QTc 480毫秒/450毫秒，心室率53次/min，窦性心动过缓。在药师建议下停用盐酸莫西沙星氯化钠注射液。次日复查2次心电图，结果分别为Q-T间期/心率校正后的Q-T间期（QT/QTc）486毫秒/439毫秒，心室率49次/min，显著窦性心动过缓；QT/QTc 492毫秒/439毫秒，心室率48次/min，显著窦性心动过缓。由于患者住院期间未诉心脏不适症状，此后未再行心电图检查。住院第4日复查血钾水平恢复正常（4.14mmol/L），停用氯化钾缓释片。患者的白细胞计数低于参考值范围，入院第10日行骨髓穿刺检查，入院第15日结果回报正常。同时行肺动脉CTA未见明确栓塞改变。经治疗，患者的胸痛症状明显缓解，复查肺部CT示病灶吸收明显，血白细胞恢复至参考值范围内，于入院第19日出院。
QT间期是指心电图中QRS波群起点到T波终点的时间，反映心室去极化与心室复极化的总时间。QT间期延长虽然发生率不高，但潜在危害大，大多数表现为显著的尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes，TdP），严重时可诱发室性心律失常，甚至猝死。传统观念认为，QT间期的参考值上限为440毫秒，超过此时限即认为延长。由于QT间期受多种因素影响，心率是最主要的影响因素，因此目前QT间期常通过各种计算转换成非心率依赖的校正值（QTc）。2010年美国发表的院内获得性长QT间期综合征（long QT syndrome，LQTS）防治建议推荐，QTc的参考值为男性470毫秒、女性480毫秒。不论女性还是男性，QTc ＞ 500毫秒都属于明显的异常。中华医学会心血管分会心律失常组《获得性长QT间期综合征的防治建议》引用上述内容作为我国QT间期延长的判定标准。
该患者入院第2日心电图示QT/QTc 480毫秒/450毫秒，心室率53次/min，窦性心动过缓。虽未达到明显延长的标准，但按照传统定义，可以认为患者存在QT间期延长（＞ 440毫秒）。
患者有心肌缺血病史，治疗后病情稳定。本次入院前心电图检查未见明显异常，可基本排除自身疾病的影响。本次入院第2日心电图提示QT/QTc 480毫秒/450毫秒，查阅其初始治疗药物有莫西沙星、头孢曲松、氨溴索、氯化钾缓释片、重组人粒细胞刺激因子注射液、甲泼尼龙，除莫西沙星外，其余药物均无QT间期延长的相关不良反应报道，且无药物相互作用，患者无代谢器官功能障碍。
根据国家药品不良反应监测中心药品不良反应/事件关联性评价标准，患者使用盐酸莫西沙星氯化钠溶液2日后出现QT间期延长，具有时间相关性；莫西沙星说明书及相关文献提示，QT间期延长为其已知的不良反应类型；停用莫西沙星次日复查心电图，其QT间期（439毫秒）恢复至参考值范围；患者住院期间未再使用莫西沙星；其QT间期延长不能用并用药物的作用、病情进展及其他治疗的影响来解释，故该不良反应关联性评价为“很可能”。
QT间期延长分为先天型和获得型两大类型。获得型QT间期延长的发生频率更高，且通常与药物有关。QT间期延长是喹诺酮类药物的严重不良反应之一，处理不及时可危及生命。目前临床常用的氟喹诺酮类药物主要包括左氧氟沙星、莫西沙星和环丙沙星，其中莫西沙星诱发QTc延长的风险最大。系统性回顾分析显示，喹诺酮类药物中莫西沙星引发QT间期延长的发生率最高，为32%。FDA明令莫西沙星说明书中注明“该药对QT间期有轻至中度影响，QT间期延长者或最近服用引起QT间期延长的药物的患者不宜服用。”美国亚利桑那教育和研究中心编写的“可引起QT间期延长的药物目录”中，莫西沙星为有明确证据的、常规剂量下即引起TdP的药物。Yan等报道，莫西沙星对QTc间期延长的最大效应发生在达峰时间（ t max ）附近（给药后2～4小时），服药5小时后QTc开始减小。有个案报道显示，停用莫西沙星8小时后，患者的QT间期恢复至基线水平。
该患者使用莫西沙星常规剂量（400mg i.v.gtt. q.d.）2日后，心电图检查显示QT间期延长，不伴有相关临床表现。停药后QT间期恢复至参考值范围内，未导致严重不良后果。
在心肌细胞膜上有多种钾（K + ）通道，对于心肌电活动具有重要作用。特别是延迟整流K + 电流的2个亚型：快速激活K + 外流（I kr ）和缓慢激活K + 外流（I ks ），其中电流I kr （由 hERG 编码）是重要的外向电流。喹诺酮类药物可能是通过阻滞延迟整流K + 电流（I kr ），从而明显延缓心肌复极化，延长动作电位时间，导致QT间期延长。
喹诺酮类药物的QT间期延长效应主要取决于其母核5位上的取代基。相关研究表明，左氧氟沙星和环丙沙星对 hERG 钾通道的抑制作用似乎弱于莫西沙星。本患者入院后给予莫西沙星氯化钠注射液，入院时血钾水平较低（3.33mmol/L），易发生TdP。通过口服补钾治疗，入院第4日血钾恢复。
喹诺酮类药物导致QT间期延长、诱发TdP的危险因素包括：①女性；②高龄（年龄＞ 65岁者更易发生）；③任何与心脏相关的基础疾病；④肝、肾损伤；⑤电解质紊乱，低钾血症、低镁血症可能增加发生TdP的风险，特别是低钾血症；⑥合用其他可致QT间期延长的药物。该患者合并多项危险因素，QTc延长危险评分为8分（表2-3），为中危人群。
表2-3 QTc延长危险评分表
续表
注：低危＜ 7分，中危7～10分，高危＞ 10分。
对于药物引起QT间期延长的治疗，首先应停用可疑药物（或使用替代药物），存在药物相互作用时应同时考虑停用或减量使用能延缓其代谢的相关药物。如果患者同时存在低血钾、心动过缓、心力衰竭、心肌缺血、肝或肾疾患等危险因素时，应积极进行纠正。出现TdP者应静脉注射硫酸镁，并尽快将患者转运至院内监护设备完善的专科病房，以保证随时能进行心外电除颤。对既往病史或既往不良反应史中有QT间期延长的患者应避免使用可疑药物，如果因临床需要必须使用，应首先识别及纠正低血钾、心动过缓等危险因素，详细评估危险分层，用药过程中密切监测心电图，一旦发现心电图异常，应立即停药，并对症治疗。本例患者判定为莫西沙星致QT间期延长后，立即停用莫西沙星，给予补钾等治疗，患者治疗顺利，病情稳定，未导致严重不良后果。
QT间期延长诱发心律失常的临床表现往往不易察觉，特别是在未及时进行心电图监测的情况下，易被原发病的症状所掩盖。因此，临床药师应扎根于临床，在使用喹诺酮类药物时及时评估，严密监测心电图，协助医生有效治疗的同时，充分保障患者用药安全。
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（王东晓）