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尿路感染是临床常见疾病，多见于老年人、育龄妇女、免疫力低下者、留置导尿或尿道畸形患者等。近年来，随着广谱抗菌药物的广泛使用和预防性治疗，真菌性尿路感染的发病率逐年上升，其中念珠菌属（包括白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌等）是原发性累及泌尿生殖道最常见的真菌。两性霉素B是治疗念珠菌感染的一线用药，但由于其肝、肾毒性大，限制了其在临床的应用。膀胱冲洗是临床常用的尿路感染的局部治疗手段，本文基于一例肺部感染合并尿路感染的患者，探讨两性霉素B膀胱冲洗在临床治疗中的应用指征、治疗优势、剂量疗程和不良反应监护等。
患者，男性，92岁。因“神志淡漠、嗜睡2日，咳嗽1日”于2016年8月22日入院。患者于2016年8月20日无明显诱因出现神志淡漠、嗜睡，呼之能应，无昏迷。8月21日睡眠时被发现口周白沫、阵发性咳嗽，无咳痰，呼之可睁眼，无应答，无意识丧失、抽搐，无发热。急诊胸部CT示双肺感染性病变可能；血常规：WBC 10.0 × 10 9 /L，N% 83.8%；血电解质：钠 107.3mmol/L，氯 77.1mmol/L；尿常规：尿RBC检查（镜检）10～15/HPF，尿WBC检查（镜检）满视野/HPF。给予盐酸莫西沙星氯化钠注射液（0.4g q.d.）联合注射用头孢美唑钠（2g b.i.d.）抗感染、补液等治疗，患者的症状平稳，为进一步诊治收入院。患者目前意识清，精神差，生活不能自理，乏力明显，长期鼻饲，大便正常，长期留置尿管，尿量正常，体重无明显变化。
高血压病史3年，平日口服琥珀酸美托洛尔缓释片23.75mg q.d.、厄贝沙坦片150mg q.d.，血压控制可；平素夜间睡前口服艾司唑仑片2mg q.n.改善睡眠。无吸烟、饮酒史。否认食物及药物过敏史。
体温36.3℃，脉搏88次/min，呼吸19次/min，血压130/70mmHg。身高170cm，体重62kg。发育正常，营养良好，神志恍惚，查体欠合作。呼吸规整，双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音及胸膜摩擦音。心腹查体无明显异常。四肢肌力查体不合作、肌张力差，双下肢无水肿。
胸部CT示双肺感染性病变可能，双肺多发结节。腹部超声示肝肾囊肿。血常规示WBC 10.0 × 10 9 /L，N% 83.8%。血电解质示钠107.3mmol/L，氯77.1mmol/L。尿常规示尿RBC检查（镜检）10～15/HPF，尿WBC检查（镜检）满视野/HPF。急诊梅毒特异抗体测定（发光法）：阳性（22.02）。
①肺部感染；②尿路感染；③电解质紊乱：低钠血症、低氯血症；④高血压（3级，极高危）；⑤梅毒。
患者92岁，社区发病，2日前出现阵发性咳嗽，血WBC、N%偏高，肺CT示双肺感染性病变可能，社区获得性肺炎（CAP）诊断明确。入院后继续给予头孢美唑联合莫西沙星抗感染治疗，同时给予盐酸氨溴索化痰、肠内营养液等对症支持治疗。患者的尿常规示WBC检查（镜检）满视野/HPF，但无明显的尿频、尿急、尿痛等症状，考虑为无症状菌尿，故入院后给予生理盐水1 000ml膀胱冲洗，2次/d。入院第2日患者的心电图示QT间期延长，药师建议停用莫西沙星或选用对QT间期影响较小的左氧氟沙星，并加强对患者的心电监护。医生采纳建议，给予左氧氟沙星氯化钠注射液0.5g q.d.联合注射用头孢美唑钠抗感染治疗。此后患者的呼吸道症状平稳，入院第5日和第9日复查血常规均在参考值范围内。入院第2日和第4日2次尿常规均示WBC检查（镜检）满视野/HPF，但无尿路刺激症状，未予特殊处理。
入院第10日（8月31日）复查尿常规：尿WBC 1 058个/μl，尿培养示热带念珠菌，菌落计数为1 × 10 5 CFU/ml。于入院第11日给予注射用两性霉素B 25mg +灭菌注射用水250ml膀胱冲洗。药师指出该患者为无症状菌尿，不需要抗感染治疗，医生未采纳。入院第12日（9月2日）患者出现发热，体温最高38℃。入院第13日（9月3日）停用注射用头孢美唑钠，升级为注射用比阿培南0.3g i.v.gtt. q.12h.。入院第14日患者仍有发热，尿WBC检查（镜检）：满视野/HPF；尿液亚硝酸盐试验：阳性；尿培养：热带念珠菌、屎肠球菌、恶臭假单胞菌，菌落计数为5.1 × 10 4 CFU/ml。于入院第15日加用注射用替考拉宁0.4g i.v.gtt. q.d.。入院第16日患者仍发热，体温最高38℃，药师分析患者使用两性霉素B第2日出现发热，调整抗感染治疗后体温无明显改善，血常规（WBC 7.16 × 10 9 /L、N% 66.7%）和CRP（1.8mg/L）未见异常，不排除发热与两性霉素B相关，故建议停用两性霉素B膀胱冲洗，改为碳酸氢钠溶液冲洗，医生采纳。入院第17日（9月7日）患者的体温降至37.6℃，入院第18日（9月8日）体温恢复正常。此后患者病情平稳，体温正常，血常规维持在参考值范围内，尿常规（9月12日）未见WBC，尿培养阴性，逐步停用替考拉宁、比阿培南，于9月27日出院。
无症状菌尿又称无症状尿路感染，即尿标本中分离出一定量的细菌，而患者无任何尿路感染的症状或体征。无症状菌尿的诊断标准为对无症状的女性患者或留置尿路导管的患者，尿培养细菌菌落计数≥10 5 CFU/ml；男性患者的清洁尿标本培养出1种菌株，菌落计数≥10 3 CFU/ml；男性或女性患者的导尿标本，1次菌落计数≥10 2 CFU/ml。
《尿路感染诊断与治疗中国专家共识》（2015版）（以下简称《专家共识》）和2016年美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）《念珠菌病临床实践指南》（以下简称《指南》）指出，对于无症状菌尿患者，原则上不需要进行抗感染治疗，其中包括留置导尿管的患者；仅具有较高播散可能的高危人群有治疗的指征，包括粒细胞缺乏症患者、出生体重极低（＜ 1.5kg）的婴儿、孕妇和需要泌尿道手术操作的患者。对于存在较高播散可能的患者，应首先针对原发病或高危因素进行治疗，如拔除导尿管、积极控制血糖或停用抗生素等。
该患者为男性，入院期间多次尿白细胞检查（镜检）示满视野/HPF；2次尿培养均示热带念珠菌，第2次尿培养菌落计数为5.1 × 10 4 CFU/ml，较第1次减少，且无明显的尿频、尿急、尿痛症状，符合无症状菌尿的诊断标准。患者高龄，长期留置导尿管，但中性粒细胞计数正常，亦不需要行泌尿道手术操作，依据《专家共识》和《指南》，评估患者不存在高危因素，原则上无须进行干预，加强监护即可。但家属的治疗意愿强烈，考虑患者高龄，长期卧床，自主排尿功能低下，不宜拔除尿管，故给予两性霉素B膀胱冲洗。药师全程进行用药监护。
《抗菌药物临床应用指导原则》（2015年版）指出，抗菌药物的局部应用宜尽量避免，仅限用于眼部、耳部、口腔、阴道等特殊部位的感染。局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和过敏反应的杀菌剂。
《指南》指出，对于氟康唑耐药菌株，两性霉素B（溶于无菌注射用水中配成50mg/L）膀胱冲洗治疗5日可能有效（弱推荐，低级别证据）。《专家共识》指出，两性霉素B膀胱冲洗（5～7日）对氟康唑耐药的念珠菌属有效，可有效清除念珠菌尿，但很快复发。抗菌药物的局部应用如前列腺注射和膀胱灌注抗菌药物宜尽量避免。目前有循证医学证据的膀胱灌注给药只有对氟康唑耐药念珠菌导致的膀胱炎，可膀胱灌注两性霉素B。
入院第11日，患者的尿培养提示热带念珠菌，对两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑均敏感。药师分析氟康唑80%以原型通过尿液排出，尿液中的药物浓度可达到血浆浓度的10倍，应作为敏感菌感染的首选治疗药物。两性霉素B和氟胞嘧啶虽然在尿液中的浓度尚可，但不良反应较大，一般仅作为对氟康唑耐药的念珠菌尿的治疗药物，在《指南》中也属于弱推荐。伊曲康唑、伏立康唑的尿中浓度低，不宜用于治疗念珠菌尿路感染。因此，建议首选氟康唑。但医生认为患者高龄，肝、肾功能呈生理性减退，全身用药的不良反应大，故未采纳药师建议，给予两性霉素B注射液局部冲洗。
两性霉素B膀胱冲洗可用于对氟康唑耐药的念珠菌尿路感染，但不同的指南对冲洗的剂量、疗程尚无统一标准，一般为短疗程（＜ 10日）。两性霉素B说明书推荐，治疗尿路感染时，持续膀胱冲洗每日以该药5mg加入1 000ml灭菌注射用水中，按40ml/h注入进行冲洗，共用5～10日。《指南》推荐，两性霉素B溶于无菌注射用水中配成50mg/L，膀胱冲洗5日。《专家共识》建议，两性霉素B膀胱冲洗5～7日，但对于剂量和浓度无明确推荐。而Nesbit S A等研究表明，两性霉素B 50mg/L膀胱冲洗的效果优于10mg/L，且浓度是唯一与结果相关的因素。
患者于8月31日尿培养示热带念珠菌，9月1—6日给予25mg注射用两性霉素B + 250ml灭菌注射用水膀胱冲洗，总计6日，疗程合理。但计算给药浓度为100mg/L，给药剂量和浓度明显高于IDSA指南和药品说明书推荐，查阅文献未见相关报道，其安全性尚无定论，因此药师建议应严密监测患者的用药反应。
两性霉素B说明书和文献研究表明，静脉给药最常见的不良反应有低血钾、肾损伤、药物热等，膀胱冲洗的不良反应报道较少。仅有1篇文献报道32例患者给予两性霉素B膀胱冲洗后，有1例患者出现肝脏氨基转移酶轻度增高。
分析该患者：①入院后无发热，呼吸道症状逐渐好转，入院第11日应用两性霉素B膀胱冲洗，第12～16日持续发热，体温最高38℃，发热与两性霉素B存在时间相关性；②发热为两性霉素B说明书及文献报道的最常见的不良反应之一；③停药1日后患者的体温降至37.6℃，停药后第2日患者的体温恢复正常；④复查血常规、CRP均正常，床旁胸片未见肺部感染加重，尿培养菌落计数较前减少，无感染加重或其他致发热的原因。依据国家药品不良反应监测中心药品不良反应/事件关联性评价标准，患者发热与两性霉素B的关联性评价结果为“可能”。此外，该患者两性霉素B膀胱冲洗的给药剂量和浓度过高也可能与发热相关。尽管两性霉素B局部应用的不良反应较全身静脉用药的发生率低且症状轻微，但仍需严格按照适应证用药，并在用药过程中密切监护。
本案例提示对于尿路念珠菌感染患者，特别是无症状菌尿患者，应严格掌握两性霉素B膀胱冲洗的指征及用法用量。在使用两性霉素B治疗后，应对患者做好药学监护工作。一旦出现不良反应，临床药师应及时分析原因并进行干预，发挥自身专业优势，保障患者用药安全。
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（王东晓）