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药物热（drug induced fever）是一种临床常见的药品不良反应，指患者因使用某一种或多种药物而直接或间接引起的发热。药物热是“发热待查”的原因之一，由于所占的比例不大，易被忽视。但在应用高级别抗菌药物后发热控制不理想的情况下，忽略相关药物热的可能性，势必会给患者带来不恰当的诊断和治疗，不仅增加患者的身心痛苦和经济负担，还可造成医疗资源的浪费。本文拟通过对一例老年患者发生抗菌药物相关性药物热的药学监护，分析、探讨药物热的临床特征、诊断依据、发病机制、可疑药物及治疗措施等，以期为临床提供参考。
患者，男性，88岁，体重55kg。主因“间断咳嗽、咳痰2周，加重1日”于2019年2月11日入院。患者2周前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰为白色泡沫样，不易咳出，无发热、咽痛，无胸闷、气短，未予处理。2月11日咳嗽、咳痰症状加重，伴血压升高、心率增快，血压最高达151/106mmHg，心率136次/min，急诊行胸部CT示双肺感染性病变、双侧胸腔积液。给予头孢哌酮钠舒巴坦钠、盐酸氨溴索注射液（具体用法用量不详）治疗后收入院。患者自发病以来精神、体力、食欲差，体重无明显变化，大小便正常。
高血压病史10年，冠心病病史30年，长期口服曲美他嗪、单硝酸异山梨酯缓释片等（具体用法用量不详）；慢性支气管炎病史40年；2017年6月因尿潴留留置尿管至今，每月更换1次尿管。诉链霉素皮试阳性，无食物过敏史。
体温37.5℃，脉搏84次/min，呼吸20次/min，血压118/67mmHg。双侧胸廓对称，双肺叩诊清音，双肺可闻及少量湿啰音。心率84次/min，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛，肠鸣音正常。双下肢轻度凹陷性水肿。
血常规示 WBC 10.21 × 10 9 /L，N% 84.7%，RBC 3.27 × 10 12 /L；CRP 20.38mg/L。胸部CT示①双肺感染性病变；②左肺门淋巴结增大，纵隔肿大淋巴结；③双侧胸腔积液。
①社区获得性肺炎；②双侧胸腔积液。
患者入院后先后给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、盐酸莫西沙星氯化钠注射液、注射用比阿培南、注射用替考拉宁、注射用哌拉西林钠他唑巴坦抗感染治疗，并继续使用其基础疾病治疗药物（单硝酸异山梨酯缓释片、盐酸曲美他嗪片、阿托伐他汀钙片、血塞通胶囊，均为院外长期服用药物），体温逐渐恢复正常，偶有咳嗽、咳痰，监测血常规、CRP等感染指标降至参考值范围内，于3月7日（入院第25日）停用抗感染药。
3月14日（入院第32日）患者受凉后再次出现发热，体温最高38.8℃，心率96～120次/min，咳嗽，痰量增多。血常规示WBC 8.68 × 10 9 /L，N% 77.3%；CRP 62.3mg/L，PCT 0.102μg/L。痰培养示肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌。尿常规示WBC检查（镜检）满视野/HPF。尿培养+药敏试验：热带念珠菌3 × 10 5 CFU/ml（对氟康唑、伏立康唑、两性霉素B敏感）。遂给予注射用美罗培南0.5g i.v.gtt. q.8h.、氟康唑氯化钠注射液0.2g i.v.gtt. q.d.抗感染，患者的体温波动于36.3～37.8℃，心率70～104次/min，咳嗽、咳痰改善。监测血WBC在参考值范围内，N%、CRP逐渐下降。3月24日尿常规示WBC检查（镜检）8～12/HPF，尿培养无菌生长。3月26日（入院第44日）再次发热，体温最高39.6℃，心率104～126次/min。血WBC、N%、CRP较前升高，PCT、血培养未见异常，痰涂片示大量革兰氏阳性球菌，于当日加用利奈唑胺注射液600mg i.v.gtt. q.12h.。患者的体温高峰下移，波动于37.8～38.2℃，心率79～102次/min，血WBC、N%、CRP逐渐降低。3月30日血常规示PLT进行性降低，为防止发生利奈唑胺相关血小板减少症，于4月1日（入院第50日）停用利奈唑胺，给予注射用盐酸万古霉素0.5g i.v.gtt. q.8h.。4月2日（入院第51日）患者的体温再次升高，最高39.6℃，心率82～101次/min，无明显的咳嗽、咳痰，双肺呼吸音低，未闻及干、湿啰音，血常规示WBC、N%、CRP再次升高，治疗暂未调整。继续监测，患者的体温波动于39.5～40℃，心率85～108次/min，药师分析患者抗感染治疗有效，体温下降后又突然升高，呈稽留热，且出现相对缓脉，无感染加重或新发感染表现（与2018年2月11日相比，4月4日肺CT示双肺感染性病变较前减轻），不排除药物热可能，遂与医生充分沟通并详细告知家属、分析利弊，于4月4日（入院第53日）采纳药师建议，停用所有抗感染药。此后患者的体温逐渐降低，4月8日（入院第57日）体温最高37.4℃，心率80～104次/min，血常规、CRP、PCT均在参考值范围内。患者的体温及炎症指标变化见图2-1和表2-2。患者病情稳定，共住院治疗64日（4月15日）出院。
图2-1 患者的最高体温变化情况
表2-2 患者的炎症指标变化情况
续表
药物热是临床常见的药源性疾病，是与用药有关的发热反应，可定义为“一种发热与给药相一致、停药后发热消失为特征，且经过仔细的体格检查和实验室检查后未发现其他病因的发热反应”。住院患者由于用药引起的不良反应发生率为10%～15%，其中药物热的发生率为3%～5%。且还有很多药物热被误诊或未被报道。
药物热可以发生在治疗过程的任意时间，最短的仅1分钟，最长75日，平均为用药后7～10日。不同种类的药物间差别明显，抗菌药物药物热的中位发生时间为6日，平均为7.8日；而抗肿瘤药药物热的中位发生时间为0.5日，平均为6日。药物热可表现为稽留热、弛张热、间歇热、消耗热，体温范围在37.2～42.8℃，其中38.9～40.0℃较为普遍。相对心动过缓是药物热的一种临床表现，当患者出现心动过缓、体温达到38.9℃，并排除窦房结疾病和药物影响后，可考虑为药物热所致。药物热无特异性实验室检验诊断指标，研究发现22%的药物热患者可出现白细胞增多，22%的患者嗜酸性粒细胞增多。女性和老年患者是药物热的高危人群，尤其是使用抗菌药物时。但关于药物热的易感人群尚未达成共识，且青年患者使用抗菌药物的药物热发生率也在逐年升高。因此，当患者发热的原因不能用其他病因解释，尤其是发热与可能的感染不相符时，应考虑药物热的可能性。
该患者入院第32日出现发热，N%、CRP升高，痰培养示肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌，尿培养示热带念珠菌3 × 10 5 CFU/ml，考虑患者高龄、存在肺部感染及泌尿生殖系统感染、已反复使用多种抗感染药，遂给予美罗培南、氟康唑抗感染治疗，并于入院第44日依据病情变化及痰涂片结果经验性加用利奈唑胺，可覆盖肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、热带念珠菌及耐药革兰氏阳性菌，抗感染治疗方案合理。此后患者的体温维持在37.8～38.2℃，心率79～102次/min，咳嗽、咳痰改善，血WBC、N%、CRP逐渐降低，提示抗感染治疗有效。入院第50日因PLT进行性降低，停用利奈唑胺，换用万古霉素。药物调整后第2日体温再次升高达39.6℃，血WBC较前略升高；继续观察，患者持续高热（40℃左右），心率波动于80～108次/min，未随体温升高而加快；4月4日（入院第53日）肺CT示双肺感染性病变较前减轻。分析：①患者的体温经抗感染治疗降低后又突然升高，且呈稽留热；②无感染加重或新发感染表现；③无窦房结相关病变，未使用β受体拮抗剂等减慢心率的药物，且心率未随体温升高而升高，出现相对心动过缓。判定该患者存在药物热可能。
几乎所有药物都有引起药物热的可能性，包括抗感染药、抗肿瘤药、心血管药物、免疫抑制剂、非甾体抗炎药等。其中涉及的抗菌药物主要有两性霉素B、万古霉素、米诺环素、红霉素、四环素、呋喃妥因、利福平、异烟肼、复方磺胺甲
唑、青霉素类（氨苄西林、哌拉西林等）、头孢菌素类（头孢唑林、头孢他啶等）等。
刘博等研究发现，422例药物热患者中，152例（32.07%）为抗菌药物导致，发生率由高到低依次为β-内酰胺类（59.21%）、糖肽类（14.47%）、喹诺酮类（6.58%），涉及抗真菌药2例。一项法国国家药物警戒数据库的描述性队列研究表明，抗菌药物的药物热相关文献报道最多，且β-内酰胺类、第三代头孢菌素、氨基糖苷类、糖肽类、抗结核药与药物热的发生显著相关。除两性霉素B外，少见其他抗真菌药的药物热相关报道。
该患者于入院第51日发生可疑药物热，查阅患者入院后的治疗药物，主要包括抗菌药物及基础疾病治疗药物，考虑其基础疾病治疗药物为长期服用、无相关不良反应发生，且入院后未予调整，故本次可疑药物热应主要与抗菌药物相关。继续审查，患者自入院第32日先后给予美罗培南、氟康唑、利奈唑胺、万古霉素，分析患者换用万古霉素第2日出现高热，此时已使用美罗培南和氟康唑19日、利奈唑胺7日，虽与万古霉素使用的时间相关性较强且相关报道多见，但鉴于药物热的发生存在潜伏期，可以发生在治疗过程的任意时间，且其他抗菌药物说明书或文献报道均提示有相关药物热的可能性，因此该患者的药物热可能与美罗培南、氟康唑、利奈唑胺、万古霉素均相关。
与其他原因所致的发热相比，药物热的主要特征是一旦给药停止，发热将很快消失。可疑药物热患者应首先停用可疑药物。如热度不高或症状较轻，可不给予特殊处理，体温可自行恢复正常；如热度较高或伴有其他症状，应给予物理降温、补液、抗组胺药、解热镇痛药、糖皮质激素等对症支持治疗。该患者入院第51日再次高热，药师判定为可疑药物热，且与美罗培南、万古霉素、利奈唑胺、氟康唑相关。药师就药物热的判定和分析与医生充分沟通，考虑患者高龄，目前感染控制可，持续高热对其危害较大，在充分权衡利弊、家属充分知情并同意的情况下于入院第53日停用所有抗感染药，同时给予物理降温。停药48小时，患者的体温最高38.7℃；停药72小时，患者的体温最高37.8℃，此后体温降至正常。且停药后相对心动过缓消失。
药物热的诊断十分复杂，目前尚无统一的诊断标准，诊断的前提是患者发热的原因不能用其他病因解释，尤其是发热与可能的感染不相符时。根据发热的时间、规律、伴随症状、实验室检查及患者病情转归等药物热的临床特征可进行排除性诊断。回顾性诊断主要是根据停药后患者的体温变化判断发热是否与药物有关。一般停药后48～72小时体温可降至正常，否则应考虑有无其他发热原因。回顾性诊断虽可诊断药物热，但无法确定具体致热药物。再激发试验即在回顾性诊断的基础上逐个给予可疑药物，观察在给予哪种药物后再次出现发热，从而明确具体致热药物。但由于再激发试验存在风险，尤其是有严重不良反应的药物，不能以确诊为目的而行再激发试验。该患者于入院第51日判定为可疑药物热（排除性诊断），入院第53日停用所有抗菌药物，停药后观测体温逐渐降低，并于停药后72小时降至正常（回顾性诊断），可确诊为抗菌药物药物热。考虑患者高龄、基础疾病多，未进行再激发试验。
依据国家药品不良反应监测中心药品不良反应/事件关联性评价标准：①该患者发热与抗菌药物使用存在时间相关性；②有美罗培南、氟康唑、利奈唑胺、万古霉素致发热的相关报道；③停用抗菌药物72小时后体温降至正常；④未行再激发试验；⑤发热无法用并用药物的作用、疾病进展及其他治疗解释。其发热与抗菌药物的关联性评价结果为“很可能”。其中万古霉素为首要可疑药物，但不能排除美罗培南、氟康唑、利奈唑胺致药物热的可能性。
由于药物热没有明确的诊断标准，临床上常常被误诊和治疗。掌握药物热的诊断思路、常见的可疑药物及高危人群，对于缩短患者住院时间、减轻患者痛苦、降低医疗费用、评价医疗质量及成本-效益分析均具有重要意义。本案例中，药师积极参与患者的药物治疗，协助医生及时识别药物热，并给予合理的治疗措施，患者最终好转出院。提示药师和临床医生在临床实践中应对药物热保持高度警觉，共同保障患者用药安全。
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（王东晓）