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喹诺酮类药物的组织浓度高、细胞穿透力强、生物利用度高，临床主要用于治疗泌尿生殖系统感染、呼吸系统感染、肠道感染与伤寒。鉴于其中枢神经系统毒性、心脏毒性和软骨损伤等常见不良反应，该类药物不应常规用于18岁以下的未成年人。本文通过对一例16岁结核性胸膜炎患者应用喹诺酮类药物的药学监护，探讨喹诺酮类药物在特殊人群中的抗结核治疗作用，分析青少年及儿童应用喹诺酮类药物的指征及安全性，以期在特殊情况下为抗结核药的品种和剂量选择提供参考。
患者，男性，16岁。因“咳嗽、发热3月余”于2016年4月29日入院。患者3个多月前无诱因出现咳嗽，未重视。2016年2月11日出现胸闷、发热，体温最高39℃，伴夜间盗汗，无鼻塞、流涕、喷嚏等，胸部X线检查未见明显异常；2016年2月16日胸部CT检查示右侧胸腔积液；2月18日胸腔B超发现胸腔积液增至7.8cm，给予胸腔穿刺置管引流治疗，共引流胸腔积液约1 300ml。胸腔积液化验为渗出液，考虑为“渗出性结核性胸膜炎”，给予“异烟肼0.3g p.o. q.d.、利福平0.6g p.o. q.d.、吡嗪酰胺0.5g p.o. t.i.d.”抗结核治疗。于当地住院治疗半个月后复查胸腔B超，提示胸腔积液减少；体温、咳嗽症状改善，遂出院继续口服抗结核药，并每半个月复查1次胸腔B超。1个月前出现咳血丝痰1次，量极少。于2016年4月26日复查胸部CT提示右侧包裹性胸腔积液较前进展，服药期间多次血生化检查提示尿酸增高，为进一步诊治收入院。
扁桃体部分切除术后10年，无高血压、糖尿病等基础疾病。无吸烟、饮酒史。否认药物、食物过敏史。
体温37.2℃，脉搏77次/min，呼吸18次/min，血压110/65mmHg。身高174cm，体重62kg，体表面积1.70m 2 。发育正常，营养良好。左肺叩诊清音，右肺叩诊浊音；呼吸规整，左肺呼吸音清，右肺呼吸音减低，未闻及干、湿啰音及胸膜摩擦音。心腹查体未见明显异常。
血生化（2016年4月29日）示UA 637.8μmol/L，钾3.30mmol/L。
①胸腔积液性质待查：结核性胸膜炎？②扁桃体部分切除术后。
该患者于外院诊断为“结核性胸膜炎”，入院后请结核专科医院专家会诊，按其建议给予异烟肼片0.3g q.d.+利福喷丁胶囊0.6g b.i.d.+吡嗪酰胺片0.5g t.i.d.+盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4g q.d.+硫酸阿米卡星氯化钠注射液0.4g q.d.抗结核治疗，同时给予苯溴马隆片50mg q.d.促进尿酸排泄、胸腺五肽注射液10mg i.m. q.d.增强免疫力。入院第7日药师发现患者年龄为16岁，不满18岁，建议停用盐酸莫西沙星氯化钠注射液，医生采纳建议，于第8日停用莫西沙星。复查结核相关指标示T-SPOT.TB：抗原A 123 SFC，抗原B 191 SFC。患者诉整体感觉较入院前好转，但仍有乏力感、午后低热，体温维持在37.0～37.2℃。于入院第12日再次请结核专科医院专家会诊，建议加用莫西沙星片0.4g p.o. q.d.或左氧氟沙星片0.5g p.o. q.d.。考虑患者为未成年人，存在明显的治疗风险，药师迅速查阅相关资料，结合患者病情及个体特点深入解析喹诺酮类药物的相关软骨毒性、抗结核治疗地位及其用药安全性，并与医生反复探讨、权衡治疗利弊。入院第14日，药师协同医生向患者及其家长详细讲解相关用药争议、获益、不良反应及注意事项，并征求患者家长意见。患者家长于当日签署喹诺酮类药物使用知情同意书，随即加用盐酸莫西沙星片0.4g p.o. q.d.+复方益肝灵胶囊0.6g p.o. t.i.d.。此后患者自诉乏力症状较前略改善，药师每日询问患者，未出现关节痛、关节炎、步态变化等异常表现。共住院17日，院外继续口服抗结核药盐酸莫西沙星片0.4g p.o. q.d.+异烟肼片0.3g q.d.+利福喷丁胶囊0.6g b.i.d.+吡嗪酰胺片0.5g t.i.d.。
随访：药师每月与患者及其家长电话沟通，重点关注患者是否规律用药、症状改善情况、肝功能监测及潜在的骨骼、关节损伤等。患者坚持规律服药，无明显的乏力、盗汗，无发热，未出现疼痛、行走困难、关节炎等。每月监测血生化，未见明显异常。
喹诺酮类药物的不良反应主要包括胃肠道反应、中枢神经系统反应和皮肤反应，其程度通常轻微且具有可逆性。但动物实验表明，喹诺酮类药物可致幼龄动物的关节软骨损伤，故《新编药物学》《中华人民共和国药典：临床用药须知》均明确指出“孕妇、未成年人、儿童应慎用”“在小儿、18岁以下青少年、孕妇、乳汁中应用的安全性和有效性尚未建立，该药应避免用于18岁以下的未成年人”。同时，左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星等药品说明书中也明确标示，该类药物应“禁用于18岁以下儿童”。目前喹诺酮类药物致软骨损伤的机制尚未明确。但动物实验研究表明，不用种类、不同年龄的动物对喹诺酮类药物关节毒性的敏感性不同，不同喹诺酮类药物的关节毒性对不同关节的影响程度也不同，其中犬类膝关节最敏感，且年龄越小越敏感。
该患者入院第2日使用盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4g i.v.gtt. q.d.，药师于入院第7日发现其年龄为16岁，未满18岁，为避免潜在的软骨、关节损伤，建议停用莫西沙星。医生采纳建议，于入院第8日停用。
该患者结核性胸膜炎诊断明确，院外异烟肼（isoniazid，INH）+利福平（rifampicin，RFP）+吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA）抗结核治疗2月余，复查胸部CT提示右侧包裹性胸腔积液较前进展，存在结核分枝杆菌耐药株感染的可能性。结核专科医院2次会诊，均建议给予INH +利福喷丁（rifapentine，RFT）+ PZA +阿米卡星（amikacin，AMK）+莫西沙星（或左氧氟沙星）抗结核治疗。
我国《肺结核诊断和治疗指南》推荐，抗结核治疗应坚持早期、规律、全程、适量、联合的治疗原则，一线抗结核药包括RFP、INH、PZA、乙胺丁醇（ethambutol，EMB）等。初治方案为强化期2个月/巩固期4个月，即INH + RFP + PZA + EMB 2个月，再INH + RFP + EMB 4个月。二线抗结核药包括氨基糖苷类［AMK和多肽类卷曲霉素（capreomycin，CPM）等］、硫胺类［乙硫异烟胺（1314Th）、丙硫异烟胺（1321Th）］、氟喹诺酮类［氧氟沙星（ofloxacin，Ofx）、左氧氟沙星（levofloxacin，Lfx）等］、环丝氨酸、对氨基水杨酸钠、利福布汀、对氨基水杨酸异烟肼，主要用于耐多药结核病（multidrug resistant tuberculosis，MDR-TB）的治疗。WHO推荐未获得（或缺乏）药敏试验结果但临床考虑为MDR-TB时，可以使用强化期AMK（或CPM）+丙硫乙酰胺（TH）+ PZA + Ofx联合，巩固期使用丙硫乙酰胺（TH）+ Ofx联合。强化期≥3个月，巩固期≥18个月，总疗程≥21个月。青少年结核病的治疗遵循的原则与成人相同，建议青少年和年龄较大的儿童（体重＞ 25kg）采用成人剂量进行治疗。
研究表明，喹诺酮类药物与耐药结核病的治愈率有显著的相关性，高代喹诺酮类药物如莫西沙星、左氧氟沙星较氧氟沙星的效果更佳。崔振铃等研究表明，163株结核分枝杆菌临床分离菌株中氧氟沙星耐药菌株占35.6%，MDR-TB菌株中氧氟沙星耐药率为73.5%，左氧氟沙星耐药率超过一半，而所有菌株的莫西沙星的MIC均≤1mg/L。
该患者未行结核分枝杆菌药敏试验，但已于外院行三联抗结核治疗2月余，且病情进展，临床考虑结核分枝杆菌耐药株感染的可能性大；且其体重62kg（＞ 25kg），结合指南、文献资料，评价异烟肼+利福喷丁+吡嗪酰胺+阿米卡星+莫西沙星抗结核治疗方案合理，同时考虑其尿酸升高为吡嗪酰胺的相关不良反应，可继续给予苯溴马隆降低血尿酸，但仍需关注喹诺酮类药物的用药安全性。
该患者为16岁的青少年，因治疗要求需加用莫西沙星抗结核治疗，存在一定的用药风险。药师就喹诺酮类药物在儿童与青少年中的用药安全性展开调研，发现国内相关研究少见，目前儿童的临床应用主要包括细菌性痢疾、多重耐药性伤寒、囊性纤维化等。WHO建议，对于儿童志贺菌性痢疾推荐首选磺胺甲
唑，也可以使用萘啶酸或氨苄西林。《马丁代尔药物大典》（原著第37版）指出，由于氟喹诺酮类药物的潜在毒性，为儿童和孕妇禁忌药物，但有证据显示，环丙沙星或氧氟沙星能成功治愈多重耐药的儿童患者。
应美国FDA要求，2009年拜耳制药公司观察了环丙沙星的儿童用药安全性。纳入684名1～17岁尿路感染合并肾盂肾炎的患者，分别给予环丙沙星（335名）、头孢菌素类药物（349名）治疗11日，6周和1年后环丙沙星组出现关节病的概率分别为9.3%和13.7%、头孢菌素组分别为6.0%和9.5%，其中美国儿童的关节不良反应发生率最高。Neol和Bradley等纳入2 523名6个月～16岁的社区获得性肺炎患儿，探讨左氧氟沙星的治疗利弊。1年随访，最终研究病例为2 233例，发现其中1/4出现骨关节不良反应，表现为关节痛、关节炎、肌腱病或步态异常，左氧氟沙星组与对照组相比未见统计学意义；4年随访发现左氧氟沙星引起的骨骼肌或关节不良反应是可逆性的，但其发生比较罕见且不可预见。目前尚无明确喹诺酮类药物诱发儿童关节软骨损伤的相关报道，但由于该类药物在动物实验中可引起幼年动物的关节病，其在儿童与青少年用药中仍存在争议。
考虑该患者已年满16岁，身形健壮，发育良好，家长及本人尽快治愈疾病的愿望迫切，因此药师协同医生向患者家长详细讲述应用喹诺酮类药物的获益与风险后达成三方一致意见。入院第14日，患者家长签署“喹诺酮类药物使用知情同意书”，并于当日再次加用盐酸莫西沙星片0.4g p.o. q.d.。患者在院治疗期间监测及出院后随访未见相关不良反应发生。
本次病例为16岁的结核性胸膜炎患者，存在未成年与使用喹诺酮类药物的治疗矛盾，临床药师积极从药学视角出发，在抗结核药的选择、用药安全等方面发挥应有的积极作用。
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（王东晓）