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粒细胞缺乏症（agranulocytosis，简称粒缺）伴发热患者是特殊的疾病人群；在接受≥1个疗程化疗的造血系统恶性肿瘤患者中，粒缺伴发热的发生率＞ 80%，如没有给予及时、适当的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高。粒缺伴发热患者常合并出现肾功能亢进（augmented renal clearance，ARC），而ARC可使经肾脏排泄的抗菌药物清除增加，影响治疗结局。本文通过对一例急性髓系白血病患者化疗后粒缺伴发热的抗感染治疗监护，分析其抗感染治疗的合理性，并进一步探讨ARC对抗菌药物的影响及治疗方案的优化策略，以期为临床合理用药提供参考。
患者，男性，58岁，身高170cm，体重65kg。主因“急性髓系白血病5个周期化疗后8日，发热2日”于2018年12月30日入院。患者于5个多月前诊断为急性髓系白血病-急性粒细胞白血病部分分化型（AML-M 2 ），自2018年7月10日先后行DA方案（柔红霉素60mg/d，d1～3；阿糖胞苷200mg/d，d1～7）诱导缓解化疗2个周期、AA方案（阿克拉霉素20mg/d，d1～3；阿糖胞苷2.0g q.12h.，d1～3）巩固化疗1个周期、HA方案（高三尖杉酯碱6mg/d，d1～3；阿糖胞苷3.0g q.12h.，d1～3）化疗1个周期，每2个周期复查骨髓细胞学均提示完全缓解。2018年12月22日行MA方案（米托蒽醌8mg/d，d1～3；阿糖胞苷2g q.12h.，d1～3）化疗1个周期，化疗过程顺利。化疗结束后第4日（2018年12月28日）出现发热，体温最高38.5℃，伴畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰，无头晕、头疼、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、尿频、尿急、尿痛等。血常规示WBC 1.70 × 10 9 /L、中性粒细胞（neutrophil，N）1.12 × 10 9 /L、Hb 103g/L、PLT 167 × 10 9 /L，给予左氧氟沙星（0.5g i.v.gtt. q.d.）抗感染、粒细胞集落刺激因子［300μg皮下注射（i.h.）q.d.］升白细胞等治疗2日，仍发热，体温最高38.7℃，为进一步诊治入院。
既往结节性甲状腺肿病史10余年，长期口服左甲状腺素钠片（12.5μg q.d.）。否认冠心病、高血压、糖尿病等病史。无外伤、手术史。否认药物、食物过敏史。
体温38.2℃，脉搏87次/min，呼吸21次/min，血压115/56mmHg。神志清，精神差，查体合作。咽部充血，扁桃体无肿大。双肺呼吸音低，未闻及干、湿啰音。心腹查体未见明显异常。双下肢无水肿。
血常规（2018年12月29日）示WBC 0.9 × 10 9 /L，N 0.49 × 10 9 /L，Hb 96g/L，PLT 120 × 10 9 /L。
①粒细胞缺乏症，伴发热；②急性髓系白血病（AML-M 2 ）化疗后；③结节性甲状腺肿。
患者入院后抽取血培养，复查血常规示白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板较前继续降低；CRP 94.6mg/L，PCT 0.261μg/L；血生化示GPT 29U/L，GOT 23U/L，Cr 49.0µmol/L。给予哌拉西林他唑巴坦抗感染、粒细胞集落刺激因子升白细胞、重组人血小板生成素升血小板及输注血小板等对症支持治疗。入院第3日体温36.5～37.4℃，复查CRP（44.6mg/L）、PCT（0.161μg/L）较前降低。
入院第5日患者再次出现发热，体温最高38.4℃，伴憋喘、咳嗽、咳白色黏痰。双肺可闻及湿啰音。血常规示 WBC 0.41 × 10 9 /L，N 0.09 × 10 9 /L，PLT 33 × 10 9 /L；血生化示Cr 33.0µmol/L，肌酐清除率192ml/（min·1.73m 2 ）。CRP（79.8mg/L）、PCT（0.236μg/L）再次升高，G试验、GM试验阴性，血培养无阳性提示，胸部CT示双下肺炎症。遂停用哌拉西林他唑巴坦，给予美罗培南1g i.v.gtt. q.8h.+替考拉宁200mg i.v.gtt. q.d.（首剂400mg），并再次送检血培养、痰培养。继续观察，患者的体温维持在38.2～38.3℃，血常规、CRP、PCT较前无明显改善，血培养、痰培养未见明显异常。药师依据其血Cr（29.0µmol/L，2019年1月5日）计算肌酐清除率为218.49ml/（min·1.73m 2 ），考虑存在ARC，入院第7日在药师建议下将美罗培南加量至2g i.v.gtt. q.8h.，且延长滴注时间3小时；替考拉宁的剂量调整至12mg/（kg·d）（即800mg/d）。患者的体温逐渐下降，咳嗽、咳痰明显改善。入院第12日患者的体温最高37℃，复查血常规、CRP、PCT均较前改善。药师再次依据其血Cr（55.0µmol/L，2019年1月10日）计算肌酐清除率为115.2ml/（min·1.73m 2 ），遂建议将美罗培南调整为1g i.v.gtt. q.8h.、替考拉宁调整为0.4g i.v.gtt. q.d.。继续观察，患者未再发热，血常规于入院第16日恢复至参考值范围内。入院第21日停用美罗培南、替考拉宁。2019年1月21日出院。
《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》（2020年版）对粒细胞缺乏症的定义为外周血中性粒细胞绝对值（ANC）＜ 0.5 × 10 9 /L或预计未来48小时内ANC ＜ 0.5 × 10 9 /L，若ANC ＜ 0.1 × 10 9 /L则为严重粒细胞缺乏症。
血液肿瘤患者接受化疗或骨髓移植后均会发生中性粒细胞减少或缺乏，感染是此阶段导致患者死亡的主要因素之一。粒缺伴发热患者最常见的感染部位是肺，其次为上呼吸道、肛周、血液感染等。常见致病菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌及表皮葡萄球菌、肠球菌［包括耐万古霉素肠球菌（vancomycin resistant Enterococcus，VRE）］等革兰氏阳性菌，且有相当一部分粒缺伴发热患者最终无法明确病原体。为控制病情、减少重症感染患者的并发症和降低死亡率，此类患者在病情评估后应尽早开始经验性抗感染治疗。
该患者急性髓系白血病（AML-M 2 ）诊断明确，入院时为5个周期化疗后第8日，血常规示中性粒细胞低于0.5 × 10 9 /L（0.49 × 10 9 /L），提示为粒缺状态，且患者多次化疗，本次化疗后第4日出现发热伴白细胞、中性粒细胞进行性降低，预计其粒缺时间＞ 7日，属于高危人群。本次发病主要表现为发热，无休克、血流动力学不稳定、局灶性感染等复杂临床感染的危险因素，但入院前曾使用左氧氟沙星，具有耐药菌感染风险，其经验性抗感染治疗应选择升阶梯治疗策略。患者入院时肝、肾功能未见异常，入院后给予哌拉西林他唑巴坦4.5g i.v.gtt. q.8h.，药物选择及用法用量适宜。3日后评估，患者再次出现发热，伴咳嗽、咳痰，多次血培养、痰培养无明确的阳性提示，复查血常规示重度粒缺（中性粒细胞0.09 × 10 9 /L），CRP、PCT较前升高，肺CT示双下肺炎症，提示初始抗感染治疗失败。再次评估患者仍为高危人群，具有耐药菌感染的危险因素（长期反复住院、接触广谱抗菌药物、院内肺部感染），且合并复杂临床感染的危险因素（肺部感染），遂将其经验性抗感染治疗调整为降阶梯治疗策略，于入院第5日停用哌拉西林他唑巴坦，给予美罗培南联合替考拉宁，药物调整合理。
危重症患者常伴有肾功能不全，是临床诊疗需关注的重要因素之一，而与其相反的ARC则常被忽视。ARC也称为肾小球超滤或肾清除增加，是指肾脏对循环溶质（包括代谢废物或者药物）的清除能力增强。事实上，ARC对患者预后有非常重要的影响。研究表明，重症患者的ARC发生率为14%～80%，是一个普遍发生的临床现象。
ARC可用肌酐清除率（creatinine clearance rate）作为判定标准。尽管不同研究对ARC定义的肌酐清除率临界值及肌酐清除率高于临界值的持续时间存在差异，但鉴于目前大部分研究都将肌酐清除率＞ 130ml/（min·1.73m 2 ）作为ARC的临界值，结合其临床意义，故建议当成人患者肌酐清除率＞ 130ml/（min·1.73m 2 ）即认为发生ARC。Cockcroft-Gault（CG）公式是估算ARC患者的肌酐清除率的最佳方法。
该患者为男性，罹患血液系统恶性肿瘤，入院时为粒缺伴发热状态，继而进展为重度粒缺、肺部感染，病情危重，具有ARC相关危险因素。入院后密切监测其肾功能：入院时血Cr 49.0µmol/L，采用CG公式计算并经体表面积矫正后的肌酐清除率为129.3ml/（min·1.73m 2 ）；入院第5日血Cr 33μmol/L，计算肌酐清除率为192ml/（min·1.73m 2 ）；入院第7日血Cr 29.0μmol/L，计算肌酐清除率为218.49ml/（min·1.73m 2 ）。2次肌酐清除率均大于130ml/（min·1.73m 2 ），已达到ARC的判定标准。
ARC状态下，肾脏对内生副产物、药物等的清除能力增强，可引起经肾脏清除的抗菌药物（如β-内酰胺类、氨基糖苷类、万古霉素、替考拉宁等）的体内药动学变化，即半衰期（ t 1/2 ）缩短、药峰浓度（ C max ）降低、曲线下面积（area under the curve，AUC）变小，从而使药物在常规剂量下无法达到有效治疗浓度。如不进行剂量调整，最终可导致治疗失败和预后变差。Huttner等的研究表明，给予ICU患者（ARC患者占64%）哌拉西林他唑巴坦4.5g q.8h.，61%的患者血药浓度不达标，7%的患者血药浓度低到无法检测。因此，对于重症合并ARC患者的抗菌药物使用，建议：①经肾清除的药物需考虑增加给药剂量（大于常规推荐剂量）；②延长滴注时间或持续输注（如β-内酰胺类或万古霉素）；③缩短给药间隔（如β-内酰胺类）；④有条件者依据治疗药物监测（TDM）优化给药方案；⑤更换为经肝或肝、肾双通道排泄的抗菌药物。
该患者入院第5日给予美罗培南1g i.v.gtt. q.8h.+替考拉宁200mg i.v.gtt. q.d.（首剂400mg），用药2日后体温无明显改善。药师分析其药物选择适宜，美罗培南为常规剂量，但替考拉宁的剂量偏小，考虑其病情重且存在明确的ARC，建议应进行剂量调整。
碳青霉素类抗菌药物美罗培南是广谱β-内酰胺类抗菌药物，其PK/PD特点为时间依赖性，PK/PD指数是% T ＞ MIC；约70%以原型从尿中排泄。说明书推荐粒缺合并感染的常规剂量方案为1g q.8h.。Drust等发现2/3的肌酐清除率＞ 120ml/min的ICU患者需要更高剂量的美罗培南（8g/d）才能达到有效血药浓度。Tantsruo等研究表明，当肌酐清除率为130～250ml/min时，美罗培南2g q.8h.连续输注3小时，可使累积反应分数（cumulative fraction of response，CFR）≥90%。
替考拉宁为糖肽类抗菌药物，我国《替考拉宁临床应用剂量专家共识》推荐粒缺伴发热患者的给药方案为6～12mg/kg i.v.gtt. q.12h.× 3次，继以6～12mg/kg i.v.gtt. q.d.，疗程为10～14日。ARC对糖肽类药物影响的研究多集中于万古霉素，未见替考拉宁的相关报道。替考拉宁的PK/PD特点为时间依赖性，具有长PAE，PK/PD指数是AUC/MIC；为亲水性药物，血浆蛋白结合率高，主要以原型经肾脏排出。理论推测，重症ARC患者的替考拉宁排泄增多，应增加给药剂量。Nakano等的回顾性分析也发现全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）患者的肌酐清除率和替考拉宁清除率随SIRS评分增加而增加。
因此，入院第7日评估“美罗培南1g i.v.gtt. q.8h.+替考拉宁200mg i.v.gtt. q.d.”疗效欠佳，存在明确的ARC，在临床药师建议下将美罗培南调整为2g i.v.gtt. q.8h.，且延长滴注时间3小时；替考拉宁的剂量增加至0.8g i.v.gtt. q.d.。此后观察患者的体温逐渐下降，咳嗽、咳痰明显改善。入院第12日肌酐清除率［115.2ml/（min·1.73m 2 ）］恢复至参考值范围内，遂将美罗培南调整为1g i.v.gtt. q.8h.、替考拉宁调整为0.4g i.v.gtt. q.d.。继续观察，患者病情平稳，入院第21日停用美罗培南、替考拉宁。
目前对于重症患者发生ARC及ARC出现的时机、持续时间、ARC对抗菌药物的影响尚处于探索阶段，无明确的定论。且ARC并未引起临床充分重视，除少部分药物（如万古霉素）可以依据TDM进行剂量调整外，抗菌药物在ARC患者中的具体应用尚无权威指南推荐。本案例中，临床药师全程参与粒缺伴发热患者的抗感染治疗过程，及时识别ARC并给予合理用药建议，有效保障了患者的药物治疗效果及安全性；提示对于重症患者，临床应高度警惕ARC，关注ARC对抗菌药物的药动学及治疗结局的影响，及时调整、优化治疗方案。
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（王东晓）