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碳青霉烯类药物是抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺类抗生素，是目前治疗严重细菌感染的最主要的抗菌药物之一。但近年来，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（carbapenems-resistant Enterobacteriaceae，CRE）感染率逐年上升，严重威胁患者的生命安全。
CRE定义为对任何碳青霉烯类药物耐药，即多利培南、美罗培南或亚胺培南的最低抑制浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）≥4mg/ml或厄他培南的MIC≥2mg/ml，或产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌。此外，对亚胺培南天然非敏感的细菌（即摩氏摩根菌、变形杆菌属、普鲁威登菌属）需要对除亚胺培南以外的碳青霉烯类耐药。依据2014年美国疾病预防控制中心对18种耐药菌的严重程度分级，CRE位居“紧急”中的首位。如何治疗CRE感染、优化治疗方案，成为目前研究的热点。本文拟通过对一例CRE肺部感染患者的药学监护，探讨碳青霉烯类药物延长滴注治疗的理论依据、给药时机、品种选择等，以期为临床提供参考。
患者，男性，62岁，体重72kg。因“腹痛伴发热2日”于2019年5月27日入院。患者2日前进食油腻食物后出现间断性腹痛，以右上腹为著，伴发热，体温最高达38.5℃，无恶心、呕吐等。急诊给予布洛芬缓释胶囊（0.3g p.o. s.t.）退热、头孢曲松（2g i.v. q.d.）抗感染2日，无明显缓解，为进一步诊治收入ICU。
既往高血压10余年，长期口服硝苯地平缓释片（20mg b.i.d.），血压维持在130/80mmHg。2个月前突发脑梗死，治疗后遗留左侧肢体偏瘫。吸烟20年，15支/d，戒烟10年；饮酒30年，约20g/d，戒酒1年。否认药物、食物过敏史。
体温38.1℃，脉搏138次/min，呼吸35次/min，血压140/86mmHg。神志清，精神差，言语欠流利，眼球向右凝视，伸舌不配合，能完成简单指令性握手与眨眼动作。双肺呼吸音粗，双肺底可闻及湿啰音。心率138次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平坦，腹壁紧张，右上腹压痛，无明显的反跳痛。墨菲征（Murphy sign）阳性，肝、脾肋下未触及。双下肢无水肿。
血常规示WBC 8.44 × 10 9 /L，N% 95.51%，Hb 90g/L，PLT 125 × 10 9 /L。血生化示 GPT 139U/L，GOT 64U/L，STB 92.6μmol/L，CB 87.3μmol/L，TP 50.7g/L，ALB 29.7g/L，BUN 6.8mmol/L，Cr 67μmol/L。CRP 267.55mg/L，PCT 4.48μg/L。动脉血气分析（FiO 2 35%）示 pH 7.473，PaO 2 75.5mmHg，PaCO 2 30.7mmHg，动脉血氧饱和度（arterial oxygen saturation，SaO 2 ）93.1%，LAC 1.3mmol/L。凝血功能示PT 19.3秒，APTT 44秒，INR 1.71，D-D 4.40mg/L。
腹部彩超：
胆囊炎征象，胆囊肿大并胆汁淤积，脾大，腹水。
床旁X线胸片：
双下肺散在斑片影，右下肺有少量胸腔积液。
①急性胆囊炎；②脓毒血症；③肺部感染；④脑梗死；⑤高血压（3级，极高危）。
患者急性起病，腹壁紧张，右上腹压痛，墨菲征阳性，腹部彩超示胆囊炎征象，急性胆囊炎诊断明确；进一步评估其氧合指数（oxygenation index，PaO 2 /FiO 2 ）为 215.7mmHg（＜ 300mmHg）、INR 为 1.71（＞ 1.5），脓毒症相关性器官功能衰竭评价（sepsis-related organ failure assessment，SOFA）5分（呼吸系统2分、凝血系统1分、肝脏2分），为重度急性胆囊炎合并脓毒血症。入院后经验性给予注射用美罗培南（1g i.v.gtt. q.8h.）抗感染，符合《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南》（2018）推荐，并于第2日行胆囊穿刺引流术。入院第5日（5月31日）患者的体温降至正常。引流液培养未见细菌生长。入院第7日（6月2日）复查血常规示WBC 9.41 × 10 9 /L，N% 78%；PCT 0.46μg/L，较前明显降低。
入院第10日（6月5日）患者再次出现高热，体温最高38.7℃，咳嗽、咳黄色黏痰，SaO 2 下降。急查肺CT提示肺炎的可能性大，右侧少量胸腔积液。血WBC 10.04 × 10 9 /L，N% 89%；PCT 2.94μg/L。痰培养示肺炎克雷伯菌（黏液性），仅替加环素敏感（替加环素的MIC≤2mg/L，美罗培南的MIC ＞ 8mg/L，亚胺培南的MIC ＞ 8mg/L），考虑为CRE肺部感染，当日加用注射用替加环素（100mg i.v.gtt. q.12h.）。药师分析患者继发CRE院内感染，目前已使用注射用美罗培南10日，药敏试验结果提示美罗培南的MIC ＞ 8mg/L，遂积极与微生物室沟通，行替加环素、美罗培南、亚胺培南、磷霉素、氨基糖苷类药物的联合药敏试验，以优化给药方案。入院第11日（6月6日）联合药敏试验结果回报亚胺培南、替加环素有相加作用，当日停用注射用美罗培南，给予注射用亚胺培南西司他丁（1.0g i.v.gtt. q.8h.）联合注射用替加环素（100mg i.v.gtt. q.12h.）。观察患者的体温高峰降低，但每日仍有1次发热，最高体温38.2℃。6月8日血WBC 9.86 × 10 9 /L，N% 83.46%；PCT 1.14μg/L。入院第14日（6月9日）在药师建议下将注射用亚胺培南西司他丁的给药方式调整为延长滴注3小时，即注射用亚胺培南西司他丁1.0g + 0.9%氯化钠溶液200ml，滴速为1.11ml/min，持续静脉滴注3小时，每8小时给药1次。2日后（入院第16日，6月11日）患者的体温降至正常，血常规示WBC 8.75 × 10 9 /L，N% 74%；PCT 0.24μg/L。继续监测患者病情平稳，于入院第25日（6月20日）停用抗菌药物，6月23日出院。
依据抗菌药物的PK/PD特点，可分为浓度依赖性、时间依赖性、时间依赖性且有较长的抗生素后效应（post-antibiotic effect，PAE）。其中以β-内酰胺类药物为代表的时间依赖性抗菌药物的特点为抗菌效应及临床疗效主要与药物与细菌的接触时间密切相关，即抗菌效应在血药浓度达到4～6倍MIC时最大，药物浓度继续增加而杀菌效果不再增加，但不良反应、医疗费用明显增加。评估此类药物的PK/PD指数主要为血药浓度大于MIC的时间（time above MIC，% T ＞ MIC），增加每日给药次数能使% T ＞ MIC最大化。
研究表明，与日剂量分多次给药相比，β-内酰胺类药物持续输注的血药浓度和组织间液药物浓度均明显升高，% T ＞ MIC显著延长，尤其适用于ICU内高MIC细菌感染的重症患者，但需关注抗菌药物在输液中的稳定性。
碳青霉烯类药物的PK/PD特点为时间依赖性，对革兰氏阴性杆菌具有较长的PAE。蒙特卡罗模拟及临床研究证实，美罗培南% T ＞ MIC超过40%可实现有效的杀菌效应，超过60%可实现最大杀菌效应，而用于治疗多重耐药菌感染和重症感染时，% T ＞ MIC则需达到90%以上。该患者先后使用注射用美罗培南、注射用亚胺培南西司他丁，注射用美罗培南说明书提示其输液应于室温下6小时内使用，注射用亚胺培南西司他丁说明书提示其输注液配制后可在室温下（25℃）保存4小时，提示美罗培南、亚胺培南西司他丁输注液的稳定性相对较好，可通过延长滴注时间提高% T ＞ MIC，达到优化治疗的目的。
该患者存在高龄、合并基础疾病、长期卧床、既往90日内使用抗菌药物等CRE感染的高风险因素。入院第10日出现高热，咳嗽、咳黄色黏痰，血白细胞、中性粒细胞、PCT均升高，肺CT示肺炎的可能性大，痰培养+药敏试验示肺炎克雷伯菌且仅对替加环素敏感，CRE肺部感染诊断成立。《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南》（2018年版）推荐CRE高风险的危重症患者应采用“β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂或碳青霉烯类联合多黏菌素或替加环素”联合抗感染治疗；《广泛耐药革兰氏阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识》推荐广泛耐药（extensive drug resistance，XDR）肠杆菌科细菌采用以替加环素、多黏菌素为基础的联合方案，可联合碳青霉烯类、氨基糖苷类等。故该患者于入院第10日在注射用美罗培南的基础上加用注射用替加环素，药物调整合理。药师分析其为CRE感染，且医院尚无常规供应的多黏菌素，为做到个体化给药，积极协调微生物科行联合药敏试验，并于入院第11日依据联合药敏试验结果换用注射用亚胺培南西司他丁（1.0g i.v.gtt. q.8h.），但考虑其MIC ＞ 8mg/L，仍需密切关注患者的感染控制情况，必要时采用延长滴注/持续输注的方式进一步优化抗感染治疗。
近年来，碳青霉烯类药物的耐药情况逐年加重，2020年全国细菌耐药监测网（China Antimicrobial Surveillance Network，CNINET）数据显示 2005—2018年肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率呈持续上升的趋势，2019年和2020年虽然呈连续下降的趋势，但其检出率仍超过23%。铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率亦连续2年呈下降趋势，鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率首次出现下降现象。
目前已有多项研究探讨β-内酰胺类药物延长滴注/持续输注对比传统间断输注（分次给药）治疗严重耐药菌感染的疗效和安全性。Joel M等对25家ICU的脓毒血症患者使用β-内酰胺类抗菌药物连续输注24小时与间断输注（输注30分钟）28日的对比分析表明，持续输注的临床治愈率、90日生存率优于间断输注，但未见统计学差异。陈灿等共纳入20篇中英文文献、1 695例患者，发现与间断输注（输注0.5～1小时）相比，碳青霉烯类药物延长滴注/持续输注可提高临床有效率和细菌清除率、减少耐药菌的产生、显著缩短ICU住院时间和碳青霉烯类药物的疗程，且两者的安全性相当。Teo J等和Falagas M E等也发现延长滴注可显著降低临床死亡率、提高临床治愈率。可见多数研究认为在耐药菌泛滥的时代，延长β-内酰胺类药物的滴注时间对于呼吸道感染的危重症患者是有益的。碳青霉烯类药物延长滴注/持续输注可用于重症感染或者分离出或怀疑有不敏感病原菌感染的患者中。
该患者合并多种基础疾病，入院第11日给予注射用亚胺培南西司他丁（1.0g i.v.gtt. q.8h.）联合注射用替加环素（100mg i.v.gtt. q.12h.）治疗CRE肺部感染。监测患者的体温，高峰下移，但仍有发热，最高体温波动于38.2℃左右，评价其抗感染疗效欠佳。考虑无法获得多黏菌素，故于入院第14日建议将注射用亚胺培南西司他丁的给药方式调整为延长滴注，以进一步提升抗感染疗效。
碳青霉烯类药物的上市品种主要包括美罗培南、亚胺培南西司他丁、厄他培南、比阿培南及帕尼培南倍他米隆等。除美罗培南、亚胺培南西司他丁外，注射用厄他培南说明书提示药品静脉滴注应在药物溶解后6小时内完成，且可肌内注射给药（溶媒为1.0%盐酸利多卡因注射液，1小时内使用）。注射用比阿培南、注射用帕尼培南倍他米隆说明书提示静脉滴注时间应大于30～60分钟，但无其输注液稳定性的相关具体数据。
检索PubMed、万方数据知识服务平台、中国知网等数据库，发现国内外关于碳青霉烯类药物延长滴注/持续输注的研究主要集于美罗培南、亚胺培南西司他丁，且亚胺培南西司他丁的相关研究国内多见，而美罗培南的相关研究国外多见。研究中涉及的给药方案主要为亚胺培南延长滴注2～3小时（0.5～1g q.6～8h.）或24小时持续输注；美罗培南延长滴注3～4小时（0.5～2g q.6～8h.）或24小时持续输注。尚无美罗培南与亚胺培南延长滴注/持续输注的临床疗效比较研究。
24小时持续静脉滴注可以减少护理负担、用药剂量和药品花费，但需保证药物暴露于环境中的高度理化稳定性，且对患者依从性的要求较高。Hnat等报道，美罗培南使用生理盐水配制后在室温32～37℃下2、4和8小时后药物浓度分别减少3.14%、5.86%和11.85%，即使在恒定室温（20℃）下也分别减少1.66%、3.31%和5.80%。由于采用低温装置使药物溶液保持稳定在临床有一定难度，因此目前临床试验中碳青霉烯类药物持续静脉滴注的时间多在3小时内。亚胺培南的蒙特卡罗模拟研究表明，以40% T ＞ MIC、100% T ＞ MIC为靶值，与0.5小时间断输注相比，3小时延长滴注和24小时持续输注均可获得较高的达标概率（probability of target attainment，PTA）；但相当一部分患者存在24小时持续输注血药浓度不能达到不敏感菌的MIC的风险，提示对于重症、具有革兰氏阴性非发酵菌感染高危因素的医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）患者，亚胺培南大剂量延长滴注可能是必要的。我国《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识》也明确推荐PDR革兰氏阴性菌感染患者应用碳青霉烯类与其他抗菌药物联合治疗时，对碳青霉烯类药物不敏感的菌株可通过使用充分的剂量或延长静脉滴注时间（亚胺培南持续滴注2～3小时、美罗培南持续滴注3～4小时）增加% T ＞ MIC。
该患者于入院第11日调整为注射用亚胺培南西司他丁（1.0g i.v.gtt. q.8h.）联合注射用替加环素（100mg i.v.gtt. q.12h.）抗感染，3日后评价其疗效欠佳。分析患者为CRE肺部感染，亚胺培南西司他丁的MIC ＞ 8mg/L，并综合考虑药物的稳定性及应用的方便性，于入院第14日在药师建议下将注射用亚胺培南西司他丁调整为亚胺培南西司他丁1.0g + 0.9%氯化钠溶液200ml，控制滴速为1.11ml/min，持续静脉滴注3小时，每8小时给药1次。2日后患者的体温降至正常。
综上所述，与间断输注相比，延长滴注或持续输注碳青霉烯类药物可提高治疗严重感染的临床疗效，且安全性相当。对于多重耐药菌感染的重症患者，在使用碳青霉烯类药物疗效不佳时，可考虑延长其滴注时间，提高% T ＞ MIC，从而提高临床疗效、降低病死率。本案例中，在临床抗感染疗效欠佳的情况下，药师认真分析患者个体情况，综合考虑药物供应、药物特点、临床可行性，建议给予亚胺培南西司他丁3小时延长滴注，取得较好的临床疗效，可为重症耐药菌感染患者的抗感染治疗提供一定的参考。但目前关于β-内酰胺类抗菌药物延长滴注的临床疗效还存在一定分歧，仍需要高质量的大规模、多中心、随机对照试验进一步验证。
[1]中华医学会外科学分会胆道外科学组．急性胆道系统感染的诊断和治疗指南（2011版）．中华消化外科杂志，2011，10（1）：9-13.
[2]中国医师协会急诊医师分会，中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会．中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）．临床急诊杂志，2018，19（9）：567-588.
[3]中国医药教育协会感染疾病专业委员会．抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识．中华结核和呼吸杂志，2018，41（6）：409-446.
[4]中华医学会呼吸病学分会感染学组．中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）．中华结核和呼吸杂志，2018，41（4）：255-280.
[5]王明贵．广泛耐药革兰氏阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识．中国感染与化疗杂志，2017，17（1）：82-93.
[6]胡付品，郭燕，朱德妹，等．2020年CHINET中国细菌耐药监测．中国感染与化疗杂志，2021，24（4）：377-387.
[7]陈灿，应颖秋，闫盈盈，等．碳青霉烯类抗菌药物延长或持续输注治疗严重感染的疗效及安全性的系统评价．中国医院药学杂志，2017，37（16）：1622-1628，1634.
[8]LUTGRING J D. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae ：an emerging bacterial threat.Seminars in diagnostic pathology，2019，36（3）：182-186.
[9]MAH G T，MABASA V H，CHOW I，et al. Evaluating outcomes associated with alternative dosing strategies for piperacillin/tazobactam：a qualitative systematic review. Annals of pharmacotherapy，2012，46（2）：265-275.
[10]BUCK C，BERTRAM N，ACKERMANN T，et al. Pharmacokinetics of piperacillin-tazobactam：intermittent dosing versus continuous infusion. International journal of antimicrobial agents，2005，25（1）：62-67.
[11]DOW R J，ROSE W E，FOX B C，et al. Retrospective study of prolonged versus intermittent infusion piperacillin-tazobactam and meropenem in intensive care unit patients at an academic medical center. Infectious diseases in clinical practice，2011，19（6）：413-417.
[12]ZHOU Q T，HE B，ZHANG C，et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of meropenem in elderly Chinese with lower respiratory tract infections：population pharmacokinetics analysis using nonlinear mixed-effects modelling and clinical pharmacodynamics study. Drugs and aging，2011，28（11）：903-912.
[13]DULHUNTY J M，ROBERTS J A，DAVIS J S，et al. A multicenter randomized trial of continuous versus intermittent β-lactam infusion in severe sepsis. American journal of respiratory ＆ critical care，2015，192（11）：1298-1305.
[14]TWO J，LIEW Y，LEE W，et al. Prolonged infusion versus intermittent boluses of β-lactam antibiotics for treatment of acute infections：a meta-analysis. International journal of antimicrobial agents，2014，43（5）：403-411.
[15]FALAGAS M E，TANASARLI G S，IKAWA K，et al. Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intravenous of carbapenems and piperacillin/tazobactam：a systematic review and meta-analysis. Clinical infectious diseases，2013，56（2）：272-282.
[16]RIZK N A，KANAFANI Z A，TABAJA H Z，et al . Extended infusion of beta-lactam antibiotics：optimizing therapy in critically-ill patients in the era of antimicrobial resistance. Expert review of anti-infective therapy，2017，15（7）：645-652.
[17]TACCONE F S，LAUPLAND K B，MONTRAVERS P. Continuous infusion of β-lactam antibiotics for all critically ill patients? Intensive care medicine，2016，42（10）：1604-1606.
[18]BERTHOIN K，LE DUFF C S，MARCHAND BRYNAERT J，et al. Stability of meropenem and doripenem solutions for administration by continuous infusion. Journal of antimicrobial chemotherapy，2010，65（5）：1073-1075.
[19]SUCHÁNKOVÁ H，LIPŠ M，URBÁNEK K，et al. Is continuous infusion of imipenem always the best choice? International journal of antimicrobial agents，2017，49（3）：348-354.
（王东晓）