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重症感染、肾功能异常及肾脏替代治疗方式均可影响患者体内抗菌药物的代谢与清除。给予肾脏病患者过低的抗菌药物剂量，可能导致血药浓度无法达到或维持最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC），从而导致治疗失败，甚至诱发病原体耐药；而过高的抗菌药物浓度则可能导致不可逆性药品不良反应，如进行性肝、肾损伤，凝血功能异常等。因此，合理的抗菌药物剂量调整是接受肾脏替代治疗患者无法回避的问题。本文从一例临床病例来探讨肾脏替代治疗患者如何进行抗菌药物剂量调整。
患者，女性，44岁。因“血糖升高15年，肌酐升高2年，规律腹膜透析1年，腹部疼痛14日，加重1日”于2016年12月16日入院。患者2年前常规体检示血Cr 450μmol/L，未行系统治疗。1年前因恶心、呕吐就诊，行相关检查示血Cr 730μmol/L，诊断为慢性肾脏病（CKD 5期），住院期间行腹膜透析置管术并开始规律腹膜透析，病情好转后出院。14日前患者出现腹部疼痛，在外院应用盐酸莫西沙星注射剂0.4g q.d.× 2周，症状无改善。1日前因腹部疼痛加重就诊。
糖尿病病史15年；高血压病史1年，血压最高达180/110mmHg，平素规律口服药物，现血压控制尚可。否认冠心病病史。无输血史。无药物、食物过敏史。
体温36.5℃，脉搏75次/min，呼吸18次/min，血压140/90mmHg，身高160cm，体重60kg。神志清醒，查体合作。腹部平坦，未见胃肠蠕动波，腹壁紧张度增加，有压痛及反跳痛，未触及腹部包块，腹部叩诊浊音，肠鸣音1次/min。
血液检查示WBC 27.1 × 10 9 /L，N% 95%；GPT 7U/L，BUN 13.58mmol/L，Cr 503μmol/L，PCT 9.36ng/L。腹水常规检查，外观无色、混浊，Rivalta试验阴性，WBC 1 400 × 10 6 /L，单核多核比值为多核细胞计数＞单核细胞计数。
①腹膜透析腹膜炎；②慢性肾脏病（CKD 5期）；③2型糖尿病；④糖尿病肾病；⑤高血压（3级，很高危）。
患者在入院后继续腹膜透析治疗，抗感染方面经验性给予美罗培南0.5g i.v.gtt. q.8h.；头孢替唑0.5g b.i.d.，浓度为0.33g/L，置于腹膜透析液中。
入院第4日患者出现发热，体温37.8℃，咳嗽、咳痰，黄白色黏痰，肺部听诊可闻及干、湿啰音，腹部仍疼痛，WBC 28.1 × 10 9 /L，PCT 10.2ng/L，肺部CT示左下肺肺炎。腹膜透析液混浊，腹水一般细菌/真菌培养结果回报耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS），对利奈唑胺、万古霉素、替加环素、利福平、四环素敏感。患者同时出现肺部感染，临床药师建议调整美罗培南为0.5g q.6h.，并延长滴注时间至3小时。医生采纳药师建议，并将头孢替唑改为万古霉素0.5g，隔日1次（q.o.d.），浓度为0.33g/L，置于腹膜透析液中。
入院第8日患者的体温37.5℃，仍有咳嗽、咳痰，肺部听诊可闻及干、湿啰音，无腹痛，腹膜透析液清亮，腹水培养及常规检查无异常。患者的WBC 26.1 × 10 9 /L，PCT 11ng/L，继续应用美罗培南，万古霉素的谷浓度为23.95mg/L，停用万古霉素。
入院第9日患者的体温37.8℃，患者咳嗽、咳痰无改善。复查实验室指标：WBC 25.6 × 10 9 /L，N% 97.5%，Cr 571μmol/L，eGFR 8.37ml/（min·1.73m 2 ），PCT 50μg/L。痰培养结果回报鲍曼不动杆菌。考虑患者的感染较重，将血液透析改为床旁12小时CRRT［连续性静脉-静脉血液滤过透析（continuous venous-venous hemofiltration，CVVH）模式，每日透析12小时，置换液的流速为2 500ml/h］改善体内环境治疗。患者肺部感染后一直应用美罗培南未见好转，根据痰培养结果将抗菌药物调整为对鲍曼不动杆菌活性更强的亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗，患者已完全肾脏替代治疗，无须考虑亚胺培南西司他丁的肾毒性，剂量建议为0.5g/0.5g q.6h.联合头孢哌酮舒巴坦（1∶1）2g q.6h.，医生采纳建议。
入院第15日患者的体温36.5℃，咳嗽、咳痰好转，停用CRRT治疗，且患者的血液透析通路动静脉内瘘成熟，给予血液透析。临床药师建议头孢哌酮舒巴坦（1∶1）继续为2g q.6h.，亚胺培南西司他丁调整为0.5g/0.5g q.8h.，医生采纳。
入院第21日患者的体温36.5℃，偶有咳嗽、咳痰。复查实验室指标：WBC 9 × 10 9 /L，N% 76.1%，Cr 505.5μmol/L，PCT 2μg/L。无腹痛，感染症状得以控制，复查肺部CT吸收良好，继续动静脉内瘘通路血液透析，病情好转出院。
患者因腹膜透析腹膜炎入院，后出现鲍曼不动杆菌致肺部感染，经CRRT和抗感染治疗后病情好转。临床药师对该患者的抗感染治疗过程进行重点监护，结合药敏试验结果、PK/PD指标、最新指南和循证证据，协助医生选择适宜的抗感染方案，调整抗菌药物的用法用量，提高药物疗效，避免不良反应。
患者腹膜透析腹膜炎，在院外应用盐酸莫西沙星2周无好转，入院后经验性给予美罗培南静脉滴注及头孢替唑置于腹膜透析液中。根据《ISPD关于腹膜炎预防及治疗的推荐：2016年更新》，经验性治疗可选用覆盖革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的药物。院外选择盐酸莫西沙星治疗2周；入院后医生考虑患者长期透析，盐酸莫西沙星对腹腔感染效果不佳，故更换为抗革兰氏阴性杆菌及厌氧菌效果更强的美罗培南。根据《ISPD关于腹膜炎预防及治疗的推荐：2016年更新》，应用头孢替唑，并置于腹膜透析液中。头孢替唑为第一代头孢菌素，主要覆盖革兰氏阳性菌。
入院第4日，腹水微生物培养为耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌，对利奈唑胺、万古霉素、替加环素、利福平、四环素敏感。根据《ISPD关于腹膜炎预防及治疗的推荐：2016年更新》及药敏试验结果，将头孢替唑更换为万古霉素，置于腹透液中。
患者入院应用美罗培南4日后出现肺部感染症状，临床药师分析认为美罗培南的分子量较小，血浆蛋白结合率低，容易经过半透膜被清除到体外。按照抗菌药物的PK/PD理论，美罗培南属于时间依赖性抗菌药物，对于此类药物，当% T ＞ MIC高于给药间隔40%时，可认为具有良好的抗菌疗效。临床上可采用增加给药剂量、缩短给药间隔及延长滴注时间3种策略提高疗效。国外相关研究提示，延长滴注时间可以增加美罗培南对多种MIC偏高的病原菌的PK/PD达标率，有提高临床疗效的可能性；且碳青霉烯类抗菌药物的疗效可能随着静脉滴注时间的延长而提高。因此临床药师建议将美罗培南改为0.5g q.6h.，延长滴注时间至3小时，通过缩短给药间隔、延长输注时间来提高疗效，医生采纳。
入院第9日，美罗培南增加给药频次、延长滴注时间后患者的肺部感染症状无好转，痰培养结果为鲍曼不动杆菌，且痰培养时间与肺部感染症状出现时间相符，结合患者的临床症状、影像学等，综合考虑鲍曼不动杆菌为肺部感染的致病菌。将抗菌药物调整为对鲍曼不动杆菌活性更强的亚胺培南西司他丁钠。根据《ISPD关于腹膜炎预防及治疗的推荐：2016年更新》，考虑患者已完全肾脏替代治疗，亚胺培南西司他丁可通过CRRT清除，不会带来蓄积导致的肾毒性、神经毒性和其他毒副作用，所以停用美罗培南，继续应用亚胺培南西司他丁钠和头孢哌酮舒巴坦治疗肺部感染。
根据《热病》，腹膜透析患者的美罗培南推荐剂量为0.5g i.v.gtt. q.d.，根据患者的eGFR为8.37ml/（min·1.73m 2 ），经验性给予美罗培南0.5g i.v.gtt. q.8h.。根据《ISPD关于腹膜炎预防及治疗的推荐：2016年更新》，腹膜炎经验性治疗可给予头孢唑林15～20mg/（kg·d）置于腹透液中，患者体重60kg，因此医生选择同为第一代头孢菌素的头孢替唑0.5g b.i.d.置于透析液中。后腹水细菌培养为MRCNS，更换为万古霉素。根据《ISPD关于腹膜炎预防及治疗的推荐：2016年更新》，腹腔内给予万古霉素15～30mg/kg，每5～7日1次，因此给予万古霉素0.5g q.o.d.，置于透析液中。
根据流行病学推测耐药鲍曼不动杆菌对舒巴坦敏感，故选用头孢哌酮舒巴坦（1∶1）。CRRT对主要通过肾外器官清除的药物的影响较小，剂量不需调整，且目前鲜有文献报道CRRT对头孢哌酮舒巴坦清除的影响。考虑到清除途径对药物清除的影响，由于75%的头孢哌酮经肝脏清除、84%的舒巴坦经肾脏清除，且舒巴坦的剂量可用至说明书最大剂量（4g），因此对于该药在CRRT中的调整方案，临床药师建议为2g q.6h.给药，医生采纳。
亚胺培南西司他丁的药动学特点为表观分布容积小、血浆蛋白结合率低和肾脏清除率高，在CRRT中有很高的清除率。亚胺培南西司他丁中亚胺培南的剂量在CRRT期间为1.0g/d，可以覆盖多数MIC≤2g/L的革兰氏阴性菌，为预防和治疗耐药病菌则剂量应增加至≥2.0g/d，要注意高血药浓度可能带来的中枢神经系统不良反应，应权衡利弊。CRRT中使用亚胺培南西司他丁的推荐剂量区间为0.5g/0.5g q.12h.至0.5g/0.5g q.6h.。结合患者的病情，临床药师建议给予亚胺培南西司他丁0.5g/0.5g q.6h.，临床医生采纳。
患者的肺部感染症状好转，CRRT改为规律血液透析后，对亚胺培南西司他丁的清除减少，且考虑到亚胺培南西司他丁的中枢神经系统不良反应，临床药师建议将亚胺培南西司他丁改为0.5g/0.5g q.8h.，临床医生采纳。血液透析对主要通过肾外器官清除的头孢哌酮的影响较小，故无须调整剂量。
通过对一例肾脏替代治疗合并感染患者的药学实践，笔者总结如下：①在抗菌药物选择方面，应结合相关指南、患者个体情况及微生物结果，选择适合肾脏疾病患者的抗菌药物。②根据PK/PD原理制订抗感染方案。目前关于CRRT时抗菌药物的给药剂量仍缺乏权威指南和依据，药品说明书也少有提供，在暂无条件直接监测血药浓度的前提下，根据药物的药动学特性，结合患者的机体状态、影响因素、药物对病原菌的敏感性及PK/PD指标，通过追踪国内外文献进展获得特殊情况下的药动学参数、达标评价和剂量方案来协助临床进行剂量调整，也是一种相对可行的方法。③根据患者的不同肾脏替代治疗方式转换来调整抗菌药物。当患者在不同肾脏替代治疗方式及持续时间转换时，抗菌药物的剂量调整容易被忽略，因此应根据其不同抗菌药物的药动学特点及患者情况调整用药剂量。
总之，在肾脏替代治疗患者不同替代治疗方式的切换中，临床药师利用其药学专业知识，协助医生改善用药策略并优化剂量方案，既有助于改善肾脏替代治疗患者抗菌药物使用的安全性和有效性，也能提升临床药师参与临床的业务能力。
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（侯继秋）