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伐昔洛韦用于治疗水痘-带状疱疹病毒及Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染。不良反应包括偶有头晕、头痛、关节痛、恶心、呕吐、腹泻、胃部不适、食欲减退、口渴、白细胞下降、蛋白尿及尿素氮轻度升高、皮肤瘙痒等；长程给药偶见痤疮、失眠、月经紊乱；药物过量可导致神经系统反应，如头痛、意识模糊、幻觉、兴奋、抽搐和昏迷。对于血液透析患者，在使用伐昔洛韦等抗病毒药时更易诱发脑病。本文通过对一例伐昔洛韦致血液透析患者脑病的不良反应进行分析，结合相关文献，以期为临床充分认识药品不良反应、促进药物的合理使用提供参考。
患者，女性，83岁。因“规律血液透析9年，咳嗽、咳痰3日”于2018年4月12日入院。患者13年前出现夜尿增多，每晚约5次，于外院行肾穿刺活检，病理示间质性肾炎，未系统治疗。患者9年前出现头晕、恶心，肾功能检查示血Cr 800μmol/L，诊断为慢性肾脏病（CKD 5期）。行无涤纶套中心静脉置管，诱导透析后规律血液透析治疗，并于左前臂行动静脉内瘘成形术，内瘘成熟后经内瘘规律血液透析（每周3次）至今。3日前患者出现咳嗽、咳白色黏痰，为求进一步治疗，收入肾内科。
冠心病病史5年；高血压病史10年，血压最高达180/120mmHg，平素口服抗高血压药控制良好，血压稳定在140/90mmHg左右。否认糖尿病病史，无癫痫等神经系统及精神疾病病史。否认药物、食物等过敏史。
体温36.5℃，脉搏75次/min，呼吸18次/min，血压135/95mmHg，身高155cm，体重48kg。神志清醒，查体合作。双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，可闻及双肺散在干、湿啰音，无胸膜摩擦音。
血常规示WBC 2.9 × 10 9 /L，N% 90%，Hb 93g/L。血生化示Cr 676μmol/L。估算的肾小球滤过率（eGFR）7ml/（min·1.73m 2 ）。胸片示双肺炎症。
①慢性间质性肾炎；②慢性肾脏病（CKD 5期）；③肺部感染；④高血压（3级，很高危）；⑤冠状动脉粥样硬化性心脏病（NYHA Ⅱ级）。
患者平时规律血液透析，每周3次，入院后给予哌拉西林他唑巴坦2.5g i.v.gtt. q.12h.抗感染治疗；4月18日患者肺部感染好转停药。同时，患者右侧下肢可见簇集性水疱，疼痛，诊断为带状疱疹。临床考虑患者带状疱疹较重，给予喷昔洛韦注射液250mg i.v.gtt. q.d.联合伐昔洛韦片300mg p.o. b.i.d.。
4月21日（透析后第2日）患者突发意识不清，胡言乱语，肢体震颤，血压96/60mmHg，脉搏85次/min，呼吸25次/min。急查血常规：WBC 5 × 10 9 /L，N% 70%，Hb 3g/L。血生化：钾3.8mmol/L，钠 137.3mmol/L，Glu 5.28mmol/L，Cr 531μmol/L，A 30g/L。头颅CT：老年性脑改变，指标与前无特殊改变。
药师对该不良反应进行关联性评价分析：患者出现脑病症状是在透析后第2日，透析方式和透析时长与之前未有变化，患者既往心功能Ⅱ级，分析脑病症状与透析和心功能关系不大，考虑喷昔洛韦不易透过血脑屏障，可能为伐昔洛韦导致的脑病症状，建议停用伐昔洛韦片。因伐昔洛韦的血浆蛋白结合率低，血液透析1次可清除60%，所以建议加强血液透析。医生采纳建议，采用CRRT 1次后改为普通血液透析，每日1次，4日后患者神志转清，肢体震颤消失，未再出现上述症状，病情好转出院。
根据国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准，患者突发意识不清、胡言乱语、肢体震颤的脑病症状可能为伐昔洛韦所致，原因如下。①患者既往无神经系统及精神疾病病史，发生脑病症状后急查血常规、血生化、血糖等指标，与前无特殊改变，可排除尿毒症脑病、低钠血症及血糖异常所致的精神症状；发生不良反应时血常规WBC指标正常，可排除感染导致的意识障碍；患者的肝功能正常，排除肝性脑病；患者规律血液透析，血Cr波动在300～500μmol/L，血Cr基本稳定，每月定期1次血液滤过，透析性脑病的可能性不大。头部CT未见异常，可排除器质性脑病。因此，患者的脑病症状不能用原发病或其他可能疾病来解释。②发生脑病时，伐昔洛韦片应用3日，用药与不良反应发生有合理的时间关系。③根据伐昔洛韦片说明书，该药过量可导致神经系统反应，如头痛、意识模糊、幻觉、兴奋、抽搐和昏迷；文献亦有报道伐昔洛韦可诱发脑病，患者反应符合该药已知的不良反应类型。④患者应用的所有药物中，已有文献报道哌拉西林他唑巴坦、伐昔洛韦可诱发脑病，但该例患者脑病症状发生时哌拉西林他唑巴坦已停药3日，且用药剂量为血液透析患者的常规剂量，药物蓄积的可能性较小；伐昔洛韦片的给药剂量偏大，药物易蓄积，此外伐昔洛韦是阿昔洛韦的前药，阿昔洛韦引起脑病的报道很多，喷昔洛韦不易透过血脑屏障，脑脊液浓度更低，故伐昔洛韦导致脑病的可能性大。⑤患者停用伐昔洛韦片，未停用喷昔洛韦等其他药物，4日后症状好转。所以综合以上几点，判定患者脑病的发生很可能是由伐昔洛韦导致的。
该患者发生脑病的机制可能有以下3点：①给药剂量偏大，导致药物蓄积。伐昔洛韦在体内可迅速转化为阿昔洛韦，主要经肾脏清除。根据《热病》，血液透析患者应减量，减少至正常剂量的1/6，即50mg b.i.d.，透析后给药。该患者给予300mg b.i.d.，剂量偏大。②肾衰竭患者的血脑屏障和细胞膜通透性改变，游离药物易在神经系统蓄积。
患者的脑病不良反应主要为伐昔洛韦剂量过大所致，故停用伐昔洛韦片，为治疗带状疱疹，继续应用喷昔洛韦注射剂，患者的带状疱疹好转。伐昔洛韦说明书记载伐昔洛韦的血浆蛋白结合率低，且脑组织中的浓度低，血液透析1次可降低60%，因此加强血液透析可清除。治疗上停用伐昔洛韦片，加强血液透析，每日1次，必要时应用CRRT治疗。治疗4日后，患者神志转清，肢体震颤消失。
该例患者的带状疱疹较重，同时给予2种抗病毒药，但并未查到有相关指南及循证证据支持2种抗病毒药联合应用于重症疱疹患者，病情较重的患者是否应该联合抗病毒药还需进一步的临床观察数据的积累和循证证据的支持，在未有相关证据支持前不建议2种同类抗病毒药联合应用，该例患者出现脑病是否和2种抗病毒药同时应用有关也需进一步研究。本病例提示血液透析患者在使用伐昔洛韦等抗病毒药时要时刻注意其诱发脑病的风险，严格控制给药剂量和给药间隔时间，而早期诊断、及时停药、加强血液透析是治疗伐昔洛韦致血液透析患者脑病不良反应的关键措施。
[1]唐晓霞，朱雯雯，陈大奎，等．伐昔洛韦片致老年血液透析患者严重精神异常1例．药物流行病学杂志，2013，22（9）：523-524.
[2]段小军，谈平，曾翠青．伐昔洛韦片致血透患者严重精神神经异常1例及文献复习．中国中西医结合肾病杂志，2017，18（5）：442-443.
[3]王霞，王懿睿，晏妮，等．哌拉西林/他唑巴坦致慢性肾功能不全患者抗生素脑病1例．中国药师，2018，21（2）：311-312.
[4]赵业清，徐传新．哌拉西林/他唑巴坦致不良反应23例文献分析．中国药房，2014，25（16）：1501-1503.
[5]GILBERT D N，CHAMBERS H F，ELIOPOULOS G M，et al．热病：桑福德抗微生物治疗指南．范洪伟，主译．新译第48版．北京：中国协和医科大学出版社，2019.
[6]马立娟，赵尚懿，顾礼忠．大剂量伐昔洛韦治疗带状疱疹有效性和安全性的临床观察．中国处方药，2020，18（3）：94-96.
[7]汪坤．盐酸伐昔洛韦片和阿昔洛韦注射液治疗带状疱疹的临床疗效比较．世界最新医学信息文摘，2016，16（32）：105，107.
[8]王贞，胡光煦．1例带状疱疹伴神经痛患者治疗的用药监护．药物与临床，2019，22（4）：724-727.
[9]冉宇，肖阳，华容，等．伐昔洛韦与阿昔洛韦治疗带状疱疹疗效的Meta分析．实用疼痛学杂志，2016，12（6）：428-434.
[10]郑文亮．早期给予盐酸伐昔洛韦治疗带状疱疹对预防后遗神经痛的影响．中国医药科学，2017，7（4）：93-95.
[11]高谨，高艳．盐酸伐昔洛韦片和阿昔洛韦注射液对带状疱疹的治疗效果及不良反应分析．中外女性健康研究，2019，1（1）：98-99.
[12]韩丽．带状疱疹盐酸伐昔洛韦片和阿昔洛韦注射液治疗的临床效果对比分析．中国保健营养，2017，27（17）：362-363.
[13]SINGH N P，SHAH H R，AGGARWAL N，et al. Valacyclovir associated neurotoxicity in a patient on dialysis. Indian journal of nephrology，2014，24（2）：128-129.
[14]YOSHIMURA T，KAWASAKI T，SHIROTA A，et al. Valacyclovir-induced neurotoxicity in a patient with a preserved renal function. Internal medicine journal，2018，57（21）：3213-3216.
[15]MURAKAMI T，AKIMOTO T，OKADA M，et al. Valacyclovir neurotoxicity and nephrotoxicity in an elderly patient complicated by hyponatremia. Drug target insights，2018，12：1177392818782899[2021-08-15]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6043912/pdf/10.1177_1177392818782899.pdf.
[16]HUGUENEL C，FELTON D，BRUCCOLERI R，et al. Case files of the harvard medical toxicology fellowship：valacyclovir neurotoxicity and unintentional overdose. Journal of medical toxicology，2014，11（1）：132-136.
[17]KAMBHAMPATI G，PAKKIVENKATA U，KAZORY A. Valacyclovir neurotoxicity can be effectively managed by hemodialysis. European journal of neurology，2011，18（3）：e33.
（侯继秋）