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马尔尼菲篮状菌病为侵袭性真菌病，致病菌为马尔尼菲篮状菌（ Talaromyces marneffei ，TM），其致病过程具有温度依赖性，多见于温暖、潮湿的东南亚地区，其中我国以广东、广西、云南等南方地区为主。感染者多为免疫功能低下患者，尤其是人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阳性患者，但近年来HIV阴性患者的感染率逐渐上升。本文拟通过一例HIV阴性的健康患者感染TM的病例，分析其发病机制和临床表现特点，并通过文献检索相似的病例报道，对TM感染患者的用药方案进行分析，并归纳总结两性霉素B的药学监护点。
患者，女性，56岁。因“面部结节、红肿、破溃3年余，加重3个月”入院。患者于2015年无明显诱因右侧面颊出现皮下结节、背部散在痛性疱疹、左手大鱼际出现隆起性红斑，全身多处浅表淋巴结肿大，伴发热，最高39℃，伴咳嗽、咳痰、寒战，外院诊断为“播散性非结核分枝杆菌病（累及皮肤及肺部，龟分枝杆菌）”，予以莫西沙星、多西环素、利奈唑胺、克拉霉素、复方磺胺甲
唑等治疗后体温恢复正常，皮下结节消退。2017年皮疹反复发作，发作部位增加，伴破溃，流白色液体，再次给予上述药物治疗有效，皮疹及结节消退。2018年12月皮疹再次复发，外院给予上述药物治疗后体温有所下降，但皮疹未见好转。2019年2月25日为进一步治疗收入皮肤科，入院时患者的精神状态良好、食欲正常、睡眠正常。
高血压病史6年，血压最高达220/140mmHg，未规律服药；脑梗死病史6年，无后遗症。否认食物、药物过敏史。
体温36.9℃，脉搏86次/min，呼吸20次/min，血压131/76mmHg，身高160cm，体重45kg。神志清醒，查体合作。左侧耳前、下颌、颈部可见数个蚕豆至硬币大小的红色结节，融合成片状，边缘不规则，表面红肿、破溃，伴少量黄白色液体流出，上覆厚层棕黄色痂，触之较韧，皮温较高，压痛（+）。
血常规示 WBC 14.48 × 10 9 /L，N% 70.4%，RBC 2.52 × 10 12 /L，Hb 66g/L，CRP 44.91mg/L。血生化示TP 93.2g/L，ALB 28.5g/L。肺CT示①双下肺叶感染性病变可能；②右下肺叶近胸膜处多发小结节，考虑良性。
①皮肤感染（原因待查），寻常狼疮？瘰疬性皮肤结核？孢子丝菌病？深部真菌感染？②高血压病（3级，很高危）；③陈旧性脑梗死。
患者入院时RBC 2.52 × 10 12 /L，Hb 66g/L，为中度贫血，血压131/76mmHg，给予琥珀酸亚铁片0.2g p.o. b.i.d.。入院检查胸部CT提示双下肺叶感染性病变可能，右下肺叶近胸膜处多发小结节。超声示右颈部Ⅱ区、左侧锁骨上窝、双侧腋下、双侧腹股沟区多发低回声结节，脾脏囊肿。鉴于患者3年前于外院诊断为“播散性非结核分枝杆菌病”，发病时伴发热、咳嗽、咳痰，胸部CT提示肺部多发小结节，结核感染T细胞（T-SPOT.TB）试验阳性、结核菌素纯蛋白衍生物（tuberculin purified protein derivative，PPD）皮肤试验阴性，考虑不除外分枝杆菌感染。3月1日予以硫酸阿米卡星注射液0.4g i.v.gtt. q.d.、盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4g i.v.gtt. q.d.，患者述皮疹疼痛较前减轻。3月6号皮肤组织病理检查结果回报表皮大致正常，真皮内周围血管性及间质性淋巴细胞、中性粒细胞、组织细胞、多核巨细胞混合浸润，过碘酸希夫（PAS）染色（-），倾向感染性肉芽肿。
3月7号脓液和组织培养均提示为TM感染，临床药师会同医生查阅相关指南及文献书籍，确定两性霉素B序贯伊曲康唑的治疗方案。考虑两性霉素B的不良反应较多，临床药师建议应用注射用两性霉素B脂质体，并制订用药监护方案，包括逐渐增量、预处理、常见不良反应监测及应对措施等。当日给予静脉输注注射用两性霉素B脂质体10mg（对乙酰氨基酚片、盐酸异丙嗪注射液预处理），3月8日起给予静脉输注注射用两性霉素B脂质体30mg q.d.。3月12日患者诉疼痛减轻。3月15日GPT上升至68.3U/L，考虑两性霉素B引起肝损伤，予以保肝药复方甘草酸苷注射液、多烯磷脂酰胆碱注射液。3月19日患者的血钾降至2.92mmol/L，考虑两性霉素B引起低血钾，给予氯化钾缓释片、枸橼酸钾口服液补钾。3月20日GOT上升至51.1U/L，GPT上升至80.1U/L，血钾3.16mmol/L，加用保肝药注射用谷胱甘肽。3月21日氨基转移酶开始下降，GOT 50.0U/L，GPT 78.3U/L。3月21日两性霉素B使用已2周，经治疗患者的皮疹破溃处已无渗出，疼痛明显减轻；停用两性霉素B并换用伊曲康唑胶囊0.2g p.o.b.i.d.。3月22日患者出院，出院带药嘱继续服用伊曲康唑胶囊0.2g p.o. b.i.d.联合保肝药、铁剂、氯化钾缓释片。2周后复查，患者的肝功能及血钾恢复正常。后临床药师多次门诊随访，患者连续口服伊曲康唑胶囊6个月，皮损完全消退。
TM主要侵犯人体的单核吞噬细胞系统，细胞免疫为人体抵抗真菌侵袭的主要免疫机制，故在免疫力低下的人群中较为常见，以HIV阳性人群为主。在HIV阴性人群中抗干扰素γ（INF-γ）自身抗体、患系统性红斑狼疮、长期应用免疫抑制剂和激素为感染的高危因素，在免疫力正常的人群中较为罕见。
TM有2种形态，在不同的温度下可实现形态转变，这是TM感染的重要机制之一。25℃时TM为菌丝相，37℃时转变为酵母菌相，菌丝相的真菌产生分生孢子，通过皮肤伤口、呼吸道、消化道等途径进入人体，转变为酵母菌相。吞噬细胞特异性识别病原真菌细胞壁上的病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP），激活免疫反应，从而实现对病原真菌的识别和杀伤作用。而研究表明，酵母菌相缺失部分PAMP成分，有助于逃脱免疫细胞的识别，使真菌在吞噬细胞中存活。TM通过分泌抗氧化分子、热激蛋白和高度特异性的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）级联来对抗吞噬细胞中的杀伤作用。此外，研究显示酵母形态的真菌可通过巨噬细胞在人体内传播形成播散性感染。
TM感染以发热、咳嗽、皮肤损伤、淋巴结肿大为常见症状，全身表现以贫血和消瘦为主。以咳嗽、咳痰、肺部病变为主的呼吸系统症状是常见的早期临床表现，临床上易误诊为肺结核、肺癌等疾病，需以实验室检查加以鉴别；皮肤损伤如皮疹、皮下结节为特征性表现之一，常成为播散性病例首先引起注意的体征，常累及面部、耳部和四肢；该病还侵犯淋巴系统致全身多处淋巴结肿大；影响血液系统导致贫血，贫血为最常见的实验室表现之一。该患者最初以面部皮下结节起病，伴随咳嗽、咳痰、发热，被误诊为“非结核分枝杆菌病”，随病程进展出现皮肤破溃流脓、中度贫血，均为TM感染的典型表现。
以“马尔尼菲篮状菌”为关键词检索中国知网，以“ Penicillium marneffei ”或“ Talaromyces marneffei ”为关键词检索PubMed，收集近5年来HIV阴性患者的治疗方案和治疗效果，排除无关、重复、不详报道后，共30篇文献，涉及92例病例，主要治疗药物为两性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑。采取两性霉素B序贯到伊曲康唑或伏立康唑（42.39%），有效率为89.5%；单药治疗包括伏立康唑（21.74%）、伊曲康唑（11.96%）、两性霉素B（9.78%），有效率为85%。抗真菌治疗后多数患者的症状好转，少数患者复发，原治疗方案用药仍有效。
TM感染的症状不典型，易误诊，导致治疗不及时，死亡率高达91.3%；即使及时进行抗真菌治疗和护理，6个月内死亡率仍高达11.3%～29.4%。目前针对HIV阳性患者，《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》推荐静脉注射两性霉素B［0.5～0.7mg/（kg·d）］诱导治疗2周，续以口服伊曲康唑（200mg q.12h.）巩固治疗10周。对于HIV阴性患者的TM感染治疗方案尚无推荐。《热病》推荐两性霉素B［0.5～1mg/（kg·d）］连用2周，HIV阴性患者接着用伊曲康唑400mg/d连用10周，然后200mg/d；HIV阳性患者需长期服用伊曲康唑。
体外研究表明，TM对三唑类药物的敏感性从高到低依次为泊沙康唑、伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑，提示泊沙康唑可能为治疗TM的潜在药物，但临床数据缺乏，仍需进一步进行临床研究。虽然在体外两性霉素B对TM的MIC高于三唑类，但两性霉素B的早期抗菌活性高于伊曲康唑。且在临床治疗中两性霉素B的疗效优于伊曲康唑，其差异性主要表现在治疗的第9～24周，使用伊曲康唑的患者死亡率为两性霉素B的2倍，考虑抗菌药物的早期抗菌活性可能对疾病进展有持续影响。由此可见，该患者早期应用抗菌活性高的两性霉素B诱导治疗至皮损好转、疼痛减轻，后期应用安全性相对较好的伊曲康唑长期维持治疗直至皮损完全消失，治疗方案兼顾有效性和安全性，治疗方案合理。
虽两性霉素B对TM感染疗效显著，但其不良反应（如肝、肾损伤，电解质紊乱，贫血）是限制其临床应用的原因之一，而短期（5～7日）使用可大大降低不良反应发生率。加强两性霉素B用药期间的药学监护可有效减少药品不良反应对患者造成的伤害。药学监护点主要包括：①预处理，给药前30分钟给予解热镇痛药、抗组胺药或糖皮质激素；②稀释用葡萄糖注射液的pH应在4.2以上，滴注时间在6小时以上；③小剂量递增至目标剂量；④密切监测输液反应，心、肝、肾功能，电解质（血钾、血磷），视力，血压等。
该患者HIV阴性，不存在明显的免疫缺陷，明确TM感染后，采用两性霉素B序贯伊曲康唑的方案。用药第4日皮损疼痛开始减轻，用药2周后皮损明显好转、渗出消失。口服伊曲康唑治疗6个月后皮损完全消退，治疗有效。患者使用两性霉素B后出现氨基转移酶升高、血钾降低，给予对症治疗后好转。
马尔尼菲篮状菌感染在健康人群中少见，本例患者为HIV阴性的健康人群，以面部皮疹发病，伴发热、咳嗽、咳痰，易误诊，致病程延长、病情反复。确诊后采用注射用两性霉素B脂质体序贯伊曲康唑治疗，疗效显著，患者未再复发。注射用两性霉素B脂质体应用中，临床药师全程药学监护，预处理得当，有效降低了用药风险。
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（马亮）