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手术部位感染（surgical site infection，SSI）是骨科择期手术后的严重并发症之一，尤其对于关节置换术或脊柱内固定术更是灾难性的后果，将严重影响患者的术后康复。因此，加强骨科手术部位的感染预防是实施骨科择期手术加速康复的重要环节。伤口感染常发生在手术切口，轻者影响愈合，导致相关的功能障碍；严重者可能会引起全身性感染，继而危及生命。外科手术后，由于局部皮肤的屏障功能被破坏，使皮下组织直接暴露于污染环境中，从而有接触细菌的机会。伤口是否发生感染，取决于细菌的数量、细菌的毒力、伤口局部的血液循环和机体的整体免疫功能状态等因素，因此正确处理伤口感染至关重要。本文通过临床药师参与一例颈椎病术后手术切口感染患者的治疗，探讨该类手术切口感染的高危因素、病原菌分布、抗感染方案的选择及发生万古霉素MIC漂移时的处理原则等，以期为此类患者的抗感染治疗方案优化和药学服务提供参考。
患者，男性，47岁，身高175cm，体重70kg，BMI 22.9kg/m 2 。2018年9月13日患者因“右下肢无力2年，加重伴双手麻木1个月”行颈椎手术治疗，出院后感颈部手术切口红肿，局部发热。2018年10月14日手术切口出现渗出物，2018年10月16日门诊以“颈椎病术后感染”收入院。
患者既往体健。否认食物、药物过敏史。
体温36℃，脉搏93次/min，呼吸18次/min，血压153/97mmHg。血常规示 WBC 6.06 × 10 9 /L，Hb 154g/L，N% 70.1%，CRP 5.57mg/L，ESR 15mm/h。血生化未见明显异常。颈部可见手术切口长约10cm，切口周围红肿，皮温较高，伴黄色清亮渗出物。
颈椎X线片示颈椎管狭窄症术后改变。
颈椎管狭窄症术后感染。
2018年10月16日患者于全身复合麻醉下行“颈椎伤口清创扩创术”。电刀切开颈部组织，可见伤口深部的脓性分泌物，由浅入深彻底清除坏死组织，留取切除组织送检。10月16日术前选择头孢呋辛作为围手术期抗感染治疗药物，但患者头孢呋辛皮试阳性，改用克林霉素1.2g i.v.gtt.，术后选择克林霉素1.2g i.v.gtt. q.12h.（10月17—21日）。10月17日血常规：WBC 10.36 × 10
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/L，Hb 131g/L，N% 79.5%，CRP 15.89mg/L，ESR 24mm/h。术中观察感染部位较深、污染较重，不排除革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌混合感染的可能性，经咨询临床药师后，主诊医生联合使用依替米星0.3g i.v.gtt. q.d.。10月21日血常规：WBC 8.47 × 10
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/L，Hb 138g/L，N% 72.2%，CRP 4.61mg/L，ESR 26mm/h。10月 22日术中取伤口内的炎性组织进行微生物培养，结果报：①溶血葡萄球菌，药敏试验结果为β-内酰胺酶（+），红霉素诱导克林霉素耐药（+），头孢西丁筛选试验（-），对苯唑西林、复方磺胺甲
唑、替加环素、万古霉素、利奈唑胺敏感；②金黄色葡萄球菌，药敏试验结果为β-内酰胺酶（+），红霉素诱导克林霉素耐药（+），头孢西丁筛选试验（+），对庆大霉素、复方磺胺甲
唑、万古霉素（MIC = 2mg/L）、利奈唑胺敏感。临床根据药敏试验结果停用克林霉素和依替米星，临床药师会诊建议换用万古霉素1g i.v.gtt. q.12h.，并监测万古霉素的治疗药物浓度。10月 26日血常规：WBC 7.90 × 10
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/L，Hb 141g/L，N% 66.2%，CRP 3.01mg/L，ESR 22mm/h；万古霉素的谷浓度为11.1mg/L。10月29日复查万古霉素的谷浓度为12.9mg/L。10月 31日血常规：WBC 7.79 × 10
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/L，Hb 142g/L，N% 68.3%，CRP 3.67mg/L，ESR 23mm/h；患者切口感染明显好转，出院。
一项纳入29篇临床试验共18 486名患者的meta分析结果提示，与脊柱术后SSI相关的危险因素有男性、年龄＞ 60岁、肥胖、糖尿病、感染史、美国麻醉师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）评分＞ 2分、尿失禁、脑血管疾病、异物植入、融合节段＞ 3个。综上，该患者有3个风险因素：男性，同种异体骨植入，融合节段＞ 3个。
细菌感染是脊柱手术后伤口感染的重要原因，随着抗菌药物的广泛和不合理使用，医院感染的病原菌耐药性越来越严重，为临床治疗增加了难度，因此耐药菌感染是骨科手术后感染治疗中的一个难题。《抗菌药物临床应用指导原则》（2015年版）提及，脊柱手术可能感染的微生物包括金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌等。韩国卫生部门统计了2017年全年42家公立医院SSI的发生率、类型和危险因素，在所包括的3 080例脊柱手术患者中，30例显示感染，总体SSI发生率为1.0%，深切口感染是最常见的SSI类型（46.7%）。80%的感染是由革兰氏阳性菌引起的，凝固酶阴性葡萄球菌包括表皮葡萄球菌占革兰氏阳性细菌的58%。综上，革兰氏阳性球菌是脊柱术后最常见的引起SSI的致病微生物。
抗感染方案选择需要覆盖常见的病原微生物，如金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球、链球菌等，第一和第二代头孢菌素是很好的选择。但该患者头孢呋辛皮试阳性，选择克林霉素作为治疗用药是可以的。但根据CHINET 2018报告，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（methicillin resistant coagulase-negative Staphylococcus，MRCNS）的检出率分别高达34.4%和82.6%，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和MRSA对克林霉素的耐药率分别达26.6%和61%，甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌对克林霉素的耐药率分别为18.4%和40.8%。因此，根据我国的耐药情况，选择克林霉素作为术后切口感染的经验性治疗药物是有较高的耐药风险的，该患者术中留标本进行的微生物培养结果提示两株葡萄球菌均对克林霉素耐药，也印证了以上流行病学调研结果。主诊医生根据术中情况，发现局部感染较为严重，联用依替米星，覆盖革兰氏阴性菌，是术后较为谨慎的选择。临床药师最后根据微生物培养和药敏试验结果建议目标性抗感染治疗方案为万古霉素1g i.v.gtt. q.12h.。临床药师及时提醒临床医生对该患者进行万古霉素的治疗药物监测，该患者的万古霉素治疗药物监测结果的谷浓度应该达到10～15mg/L，10月26日用药3日后测万古霉素的血药谷浓度为11.1mg/L，未发生药品不良反应，结合外科清创、换药治疗，疗效满意。
大规模的细菌耐药性监测显示万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌仍然具有很好的抗菌活性。但有些地区报道，体外药敏试验发现在敏感折点范围内的万古霉素MIC出现上升，称为万古霉素MIC漂移现象。国内对于MRSA对万古霉素耐药性漂移的研究较少，特别是缺少基于MIC变化的系列研究。该患者培养结果中的金黄色葡萄球菌对万古霉素的MIC = 2mg/L，这样的药敏试验结果是否会对万古霉素的治疗效果产生影响，而针对该患者的药敏试验结果，是否需要调整万古霉素的给药方案而达到较高的万古霉素治疗药物监测浓度。美国感染病学会《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗临床治疗指南》中提到，万古霉素的疗效评价需要以AUC/MIC≥400来判定，需要进一步的研究去验证AUC/MIC≥400的作用。但以目前可提供的资料来看，若靶器官的MIC≤1mg/L，需要15～20mg/L谷浓度的万古霉素才能达到此值；当万古霉素的MIC = 0.5mg/L时，可实现AUC/MIC ＞ 400的可能性为100%；而MIC = 2mg/L时，即便使用强有力的给药方法，AUC/MIC≥400的可能性也微乎其微。一项来自台湾的回顾性队列研究发现，大多数MRSA分离株对抗生素的敏感性降低，包括万古霉素MIC≥1.5mg/L（79.9%）。MRSA与万古霉素的MIC≥1.5mg/L和不适当的初始治疗是2个最重要的死亡危险因素。吕小艳等通过研究万古霉素MIC漂移对MRSA感染治疗效果的影响发现，MRSA对万古霉素的MIC≥2mg/L和MIC≤1mg/L两组只在抗菌药物使用时间的差异上有统计学意义，而治愈率、临床有效率、细菌清除率均无统计学意义。
综上所述，学术界对万古霉素的MIC与临床疗效之间的关系有不同的观点，MRSA对万古霉素MIC的高低分布与临床治疗的预后是否相关，不同研究机构的研究结果不一，不同地域报道的数据也不尽相同。因此，在临床实践中，当发生MRSA引起手术切口的深部皮肤软组织感染时，还是应根据指南推荐首选万古霉素，如发生疗效不佳时，不管MIC高低，均应考虑换用其他抗菌药物代替。虽然患者切口感染的培养结果提示这株MRSA对万古霉素的MIC = 2mg/L，但是万古霉素的治疗效果良好，患者顺利出院并无复发。临床药师总结认为可能与手术清创彻底，术中冲洗充分有较大的关系。
脊柱手术术后切口感染的发生率约为1.0%，临床药师需要掌握常见病原菌的分布，根据手术类型可能存在的致病菌和耐药情况向临床医生提出合理的抗菌药物经验性治疗方案，再及时根据培养结果和体外药敏试验结果进行有针对性的目标治疗，有利于提高临床治疗效果，改善患者的预后。万古霉素MIC漂移对临床治疗疗效的影响尚不可确定，若疗效不佳应及时换用其他抗感染治疗药物。
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（刘浩）