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骨折不愈合又称骨不连，经临床或X线证实骨折已停止愈合且估计不会再连接时诊断为骨不连。1986年FDA的一个专门小组为研制检测骨折愈合的装置，将骨不连定义为“损伤和骨折后至少9个月，并且已有3个月没有进一步愈合的倾向”。研究表明，骨折内固定术后感染是感染性骨不连的主要原因。骨折内固定术后感染一直是骨科中的难题，尽管可以应用手术清创术和长期抗生素治疗，但是复发率高达30%，且病程长、易复发，仍是创伤骨科治疗的难题。感染可由血源性微生物引起，也可以从感染组织扩散而来，包括置换关节的感染、污染性骨折及骨科手术术后感染等，最常见的病原体是革兰氏阳性菌。随着医疗技术的发展，临床上对骨折内固定术后感染的治疗方法也有较大发展。本文通过对一例股骨骨折内固定术后感染的患者的药学监护，为骨折内固定术后感染治疗的药学服务提供参考。
患者，女性，藏族，27岁，身高164cm，体重68kg，BMI 25.3kg/m 2 。患者于2016年1月因车祸致左股骨颈骨折伴髋关节脱位、双侧股骨干骨折、骨盆骨折、右桡骨远端骨折，在当地医院行右股骨颈空心钉固定、股骨干钢板螺钉固定。2016年12月右大腿发现感染，给予取出内固定并用外固定架固定，置管冲洗引流治疗，术后抗感染治疗。2017年4月予以外固定架调整，断端清理，人工骨植入术，伤口愈合后出院。2018年1月再次在外院行外固定架拆除、股骨髓内钉植入、植骨术治疗，伤口一直未愈合。2018年3月12日为进一步治疗入院。
既往体健。否认食物、药物过敏史。
体温37.1℃，脉搏78次/min，呼吸19次/min，血压128/79mmHg。神志清醒，查体合作。右大腿皮肤窦道形成，有少量黄色脓性液体流出；右大腿未见明显肿胀，右股骨干有压痛、叩击痛。其余查体未见明显异常。
X线片和CT示右股骨干见髓内钉固定，中段可见骨不愈合，植骨痕迹。2018年3月13日实验室检查示WBC 6.7 × 10 9 /L，RBC 4.83 × 10 12 /L，Hb 146g/L，N% 56.8%，PLT 171 × 10 9 /L，CRP 14.9mg/L，ESR 44mm/h，GPT 46U/L，ALB 48.6g/L，ALP 130U/L，余正常。
①右股骨干骨折术后感染性骨不连；②左股骨颈骨折术后；③左股骨干骨折术后；④右桡骨远端骨折术后。
患者入院后于3月14日留取4份窦道分泌物培养，3月18日培养结果均回报为大肠埃希菌，ESBL（+），对阿米卡星、复方磺胺甲
唑、四环素、亚胺培南、美罗培南、氯霉素敏感；对氨苄西林、哌拉西林、头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟、氨曲南、左氧氟沙星、环丙沙星、庆大霉素耐药；对阿莫西林克拉维酸和哌拉西林他唑巴坦中介。创伤骨科请临床药学室会诊，建议初始治疗方案为注射用头孢哌酮舒巴坦3g i.v.gtt. q.12h.，但头孢哌酮舒巴坦皮试阳性，换用注射用美罗培南1g i.v.gtt. q.8h.。3月22日患者在全麻下行扩创、内固定物取出术，美罗培南抗生素骨水泥珠链植入，术中出血约500ml。扩创前后留取细菌培养，3月23日体温 36.3℃，WBC 12.06 × 10
9
/L，Hb 114g/L，N% 79.4%，CRP 85.7mg/L，ESR 55mm/h。3月28日细菌培养结果回报大肠埃希菌，对阿米卡星、氯霉素、亚胺培南、美罗培南、复方磺胺甲
唑及四环素敏感。4月9日体温36.6℃，WBC 9.01 × 10
9
/L，Hb 127g/L，N% 70.4%，CRP 3.9mg/L，ESR 39mm/h。抗感染治疗疗效较好，停用美罗培南，序贯给予米诺环素100mg p.o. b.i.d.联合复方磺胺甲
唑0.96g p.o. b.i.d.。4月10日口服序贯治疗后出现过敏，全身荨麻疹伴瘙痒。对症予以氯雷他定10mg p.o. q.d.，地塞米松5mg i.v.。抗感染治疗方案再次更换为美罗培南，4月11日输注美罗培南于11时结束后，11时30分再次出现全身风团样荨麻疹，伴严重瘙痒。予以西替利嗪10mg p.o. q.d.，晨服；氯雷他定10mg p.o.，每晚 1次（q.n.）。4月17日 CRP 4.60mg/L，ESR 29mm/h。患者术后恢复顺利，无发热，伤口干燥、愈合好，出院予以依替米星0.3g i.v.gtt. q.d.× 2周。治疗期间嘱患者多饮水，定期复查血常规、CRP、ESR，监测肝、肾功能。
一项国内的回顾性研究分析3 728例患者四肢创伤性骨折术后的细菌感染率为1.37%（51/3 728）。革兰氏阴性菌感染以大肠埃希菌9例（16%）、阴沟肠杆菌4例（7%）、肺炎克雷伯菌2例（4%）为主。刘颖等报道，1 006例创伤感染患者共检出121种1 257株致病菌，其中大肠埃希菌中ESBL检出率为70%。2个独立点深部组织培养标本或内置物表面标本发现同样的细菌，以及术中取出的深部组织标本经组织病理学检查确认存在微生物，是诊断骨折内固定术后感染的重要依据。该患者虽然只留取4份窦道分泌物标本，但培养均为同一结果，对于诊断而言同样具有重要的临床意义。若血培养阴性，须做骨组织培养，窦道分泌物培养不能预测骨组织培养结果。随后术中取坏死组织培养，证实初期的窦道分泌物细菌培养结果（大肠埃希菌）具有临床意义，然而该株大肠埃希菌的高耐药性为后期临床治疗带来很多困扰。
《热病》中推荐的经验性治疗方案：在留取血、感染骨标本进行病原学检查后开始经验性治疗；首选方案应覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，万古霉素15～20mg/kg i.v.gtt. q.8h.或q.12h.联合头孢他啶或头孢吡肟2g q.8h.，万古霉素的谷浓度维持在15～20mg/L。备选方案：利奈唑胺600mg i.v.gtt.或p.o. q.12h.联合头孢他啶或头孢吡肟2g q.8h.。
该患者培养结果明确，为产ESBL大肠埃希菌，感染患者的严重程度是选用抗菌药物的重要参考依据之一，同时药物在骨组织中的分布也是需要重视的因素。β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合药物中，头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦在体外药敏试验敏感的情况下临床有效率在80%以上。但该患者头孢哌酮舒巴坦皮试阳性，而碳青霉烯类抗菌药物对产ESBL菌株具有高度抗菌活性，是目前治疗产ESBL肠杆菌科细菌所致各种感染的最为有效和可靠的抗菌药物，因此根据该株大肠埃希菌选择碳青霉烯类的美罗培南是非常合适的。目标治疗可以采用注射和口服给药的序贯疗法。骨折愈合后常需取出内固定物才能清除感染灶。抗感染药治疗的持续时间为4周～6个月不等：最初手术广泛清创后进行抗感染治疗，持续4～6周是非常必要的。若无法通过手术去除内置物，这种感染的情况由于有细菌生物被膜的形成，抗感染的总体应用时间推荐延长到3～6个月。该患者行扩创、内固定物取出术，美罗培南抗生素骨水泥珠链植入，临床药师建议总的抗感染药治疗疗程应持续4～6周。
根据假体周围感染的治疗经验，抗生素骨水泥作为一种有争议但具有临床疗效的治疗方法，被广泛应用于骨折内固定术后感染的治疗。根据骨感染的病原微生物分布、局部药物高浓度的需要及骨水泥在凝固和聚合反应中放热等因素，用于制备骨水泥的抗生素需要抗菌谱广、产生抗菌作用的药物浓度相对较低、天然耐药菌株较少、不易产生细菌耐药性、蛋白结合率低、过敏性低、对骨水泥的机械性影响相对较小、化学稳定性与热稳定性高、水溶性好、能够从骨水泥中较好地释放。由于抗菌药物注射液可能对骨水泥的机械性产生较大影响，临床应用多选用注射用粉针。为了增加释放的表面积，可做成抗生素珠链。有证据表明，当抗生素加载不超过骨水泥的10%对骨水泥的机械性影响不大，因此推荐每袋40g骨水泥中可以加入4g抗生素。美罗培南制剂属于注射用粉针剂，对热的稳定性较好，对骨水泥的固化时间和力学强度影响较小，是本例患者骨水泥中添加抗生素非常合适的选择，临床药师建议每袋骨水泥中加入不超过4g美罗培南制作抗生素骨水泥。
患者开始口服序贯治疗后出现过敏，全身荨麻疹、风团，伴瘙痒感，高度怀疑药物导致的荨麻疹，给予停药和对症处理后缓解。换回以前的美罗培南治疗方案，仍然出现荨麻疹，而在之前的美罗培南治疗过程中，患者并未发生过敏反应。患者再次发生过敏反应的情况属于连带过敏反应。连带过敏反应是指正常情况下患者仅对一种药物产生过敏反应，但是机体如果处在高敏状态下，可能会对几种药物同时产生过敏反应。当机体恢复正常状态时，则只对某一种药物仍产生过敏反应。因此机体在高敏状态下对任何药物均可能产生并加重过敏反应。对荨麻疹的一线治疗首选第二代非镇静性或低镇静性抗组胺药。常用的第一代抗组胺药包括氯苯那敏、异丙嗪、酮替芬等；第二代包括西替利嗪、氯雷他定等。二线治疗可选择更换品种或获得患者知情同意的情况下增加2～4倍的剂量；联合第一代抗组胺药，可以睡前服用，以降低不良反应；联合第二代抗组胺药提倡同类结构药物联合使用，如氯雷他定联合地氯雷他定，以提高抗炎作用；或联合白三烯受体拮抗剂。该患者应用氯雷他定联合西替利嗪，虽不是同类结构药物，但仍起到良好的抗组胺作用，实际情况也证实其疗效确切。
骨折内固定术后感染的常见病原微生物有金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、革兰氏阴性杆菌、铜绿假单胞菌等。该患者的分泌物细菌培养结果为产ESBL大肠埃希菌，临床药师在患者对头孢哌酮舒巴坦皮试阳性的情况下根据抗菌药物的PK/PD特性，选择骨组织浓度较高，且对产ESBL大肠埃希菌疗效较好的碳青霉烯类药物美罗培南静脉全身给药，再应用美罗培南加入骨水泥局部给药，“里应外合”取得良好的治疗效果。临床药师会诊建议口服序贯治疗选择复方磺胺甲
唑联合米诺环素，但患者出现荨麻疹被迫停药换回原先的美罗培南治疗方案，持续治疗6周。换回美罗培南治疗方案后，患者仍然出现荨麻疹。药物治疗过程中部分患者会出现连带过敏反应，机体如果处在高敏状态下，可能会对几种药物同时产生过敏反应，甚至对之前刚使用过的药物产生过敏反应，经2种抗组胺药治疗，患者的过敏情况明显好转，继续抗感染治疗，随访半年后患者未复发，治疗效果良好。
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（刘浩）