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鲍曼不动杆菌为医院获得性脑膜炎或脑室炎的常见病原体，为神经外科术后感染的重要病原体之一。中国细菌耐药监测网（CHINET）2022年统计数据中，脑脊液标本分离菌种第1位为表皮葡萄球菌（18.5%），第2位即鲍曼不动杆菌（11.5%）。考虑到临床上表皮葡萄球菌有部分为标本污染，而鲍曼不动杆菌多为致病菌，部分研究认为鲍曼不动杆菌有可能成为神经外科术后颅内感染的首位病原体。同时，我国不动杆菌耐药率高，CHINET 2022年统计数据中其对亚胺培南、头孢他啶和头孢哌酮舒巴坦的耐药率分别为65.8%、66%和52.1%，临床治疗非常困难，严重影响患者的预后和生存质量，并增加患者的经济负担。血脑屏障导致常用抗菌药物很难在颅内达到有效的治疗浓度，进一步增加治疗的难度。本文报道一例巨大听神经瘤切除术后多重耐药鲍曼不动杆菌（multidrug resistance Acinetobacter baumanii ，MDR-AB）颅内感染患者的抗感染治疗过程，以期为临床治疗提供参考。
患者，女性，44岁，身高167cm，体重55kg。以“左桥小脑角区占位”入院，于2019年11月29日在气管插管全麻下行左侧枕下乙状窦后入路巨大听神经瘤切除术，次日行左侧小脑、脑桥内血肿清除术。
肝炎病史10余年（具体不详）；1994年行乳腺淋巴瘤手术；1995年行自体骨髓移植后进行全身放化疗共20余次；2016年复发胃肠道淋巴瘤，行放化疗治疗。
神志清楚，格拉斯哥昏迷评分（GCS）15分，张口向右侧歪斜，额纹不对称，鼓腮漏气，示齿口角右偏，左耳听力初测下降，余神经查体未见明显异常。
头颅MRI提示左侧桥小脑角区巨大占位。
左桥小脑角区占位。
患者术后转入神经外科监护室，发热，胸部CT提示肺部感染，脑脊液检查提示颅内感染，给予美罗培南1g i.v.gtt. q.8h.联合万古霉素1g i.v.gtt. q.12h.经验性治疗。12月8日测定万古霉素的血药浓度，结果为13.12mg/L，达药物治疗浓度，但患者仍持续高热。12月9日停用万古霉素，改为利奈唑胺600mg i.v.gtt. q.12h.，并增加美罗培南的剂量至2g q.8h.。12月11日脑脊液培养结果回报为多重耐药鲍曼不动杆菌，药师建议治疗方案改为头孢哌酮舒巴坦3g i.v.gtt. q.8h.联合舒巴坦1g i.v.gtt. q.6h.、米诺环素100mg p.o. q.12h.。12月13日患者仍然意识不清并高热，入手术室内镜下清理颅内菌斑及沉积物，行第三脑室及透明隔造瘘并双侧脑室置入Ommaya囊。此时患者的肺部感染也有加重，多次痰培养均为产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamase，ESBL）的肺炎克雷伯菌。药师查阅文献后，根据医院可供应的药品目录，考虑患者中枢神经系统及肺部感染，以及当前的血小板、肝功能情况，建议美罗培南2g q.8h.持续4小时静脉泵入，联合替加环素100mg q.12h.静脉给药，并结合替加环素5mg q.12h.双侧脑室内给药（每侧2.5mg）。此后患者的情况逐渐好转，2020年1月8日停用替加环素和美罗培南，继续应用头孢哌酮舒巴坦3g q.8h.巩固治疗，后患者转院康复治疗。
国内外指南均指出，对于中枢神经系统鲍曼不动杆菌感染，可选择美罗培南静脉泵入，对于碳青霉烯类耐药菌株可考虑使用头孢哌酮舒巴坦、舒巴坦联合米诺环素，必要时可联合鞘内给药，如使用黏菌素。本例患者的治疗中，需要考虑的因素较多：患者既往用药先后使用万古霉素、利奈唑胺联合美罗培南，且美罗培南的初始剂量对于颅内感染来说偏小，治疗效果不佳。在中枢神经系统感染脑脊液病原菌培养结果明确为鲍曼不动杆菌后，药师建议使用高剂量舒巴坦联合米诺环素的方案，考虑患者同时有肺部感染，病原菌为产ESBL的肺炎克雷伯菌（头孢哌酮舒巴坦敏感），故采用头孢哌酮舒巴坦联合舒巴坦、米诺环素的方案。然而用药3日后治疗效果不明显，且患者出现肝损伤、血小板降低等不良反应。在积极行外科手术控制感染灶的基础上，综合考虑药物的治疗效果和不良反应，药师建议可使用高剂量美罗培南静脉泵入，联合替加环素，此方案可兼顾多重耐药鲍曼不动杆菌和产ESBL的肺炎克雷伯菌。但该方案静脉给药不能保证中枢神经系统内替加环素的药物浓度，检出病原菌为美罗培南MIC≥16mg/L的耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌，美罗培南不能达到良好的治疗效果，美国感染病学会（IDSA）医院获得性脑膜炎和脑室炎指南推荐黏菌素或多黏菌素B，静脉联合鞘内/脑室内给药。由于患者所入医院并无黏菌素、多黏菌素B可供临床使用，在查阅文献、获得患者家属知情同意的基础上，药师建议临床采用替加环素脑室内给药的方案。
替加环素是第一个静脉注射用甘氨酰四环素类抗生素，抗菌谱广，被批准用于治疗复杂腹腔内感染、皮肤及软组织感染和社区获得性肺炎，其对多重耐药或广泛耐药不动杆菌具有较强的抗菌活性。替加环素由于中枢神经系统透过率低，所以临床上并没有充分的证据证明替加环素可以用于治疗多药耐药/广泛耐药（multiple drug resistant/extensive drug resistant，MDR/XDR）的耐药菌引起的中枢神经系统感染。使用较高剂量的替加环素（100mg，q.12h.）相比于常规剂量能够提高脑脊液内的药物浓度，但患者可能会出现全身性不良反应而导致不能耐受。关于替加环素鞘内、脑室内注射的文献多为个案报道，尚无大规模的临床研究。替加环素为米诺环素衍生物，作为一个脂溶性较强、分布较广的药物，推测该药可能与米诺环素有类似的性质，具有一定的血脑屏障通透能力，但由于血药浓度过低，导致没有足够的药物剂量能够进入中枢神经系统。通过脑室内给药，可以使药物直接进入中枢神经系统，发挥其组织分布广的特性，在脑膜和脑组织中达到足够的浓度，也可能避免该类药物作为一个抑菌剂而导致的治疗效果不佳的问题。文献报道的替加环素脑室内/鞘内给药剂量各异，2.5～10mg，每日1次或2次均有报道。由于本例患者双侧植入Ommaya囊，为给药带来一定的便利，故药师建议从较小剂量但相对高频次给予，以便观察疗效和不良反应。患者经此方案治疗25日后疗效较好，各项炎症指标和临床症状缓解，影像学恢复，病原学培养转阴，意识状态清楚，考虑治疗有效，且未出现不良反应，故考虑降阶梯治疗。由于患者为长期卧床的医院获得性肺炎高危患者，结合既往病原体检出和药敏试验结果，给予头孢哌酮舒巴坦继续巩固治疗。但需注意的是，头孢哌酮舒巴坦无法透过血脑屏障，故中枢神经系统感染单独使用该药的常规剂量疗效不佳，所以应在患者中枢神经系统感染治疗疗程足够后再考虑换用该药，避免感染复发。一般革兰氏阴性菌的中枢神经系统感染治疗应至少21日，根据耐药菌情况延长，对于经适当抗菌治疗后重复培养阳性的患者，治疗应持续至最后一次阳性培养后的10～14日。
本例患者既往有肝炎、淋巴瘤病史，在前期使用利奈唑胺、头孢哌酮舒巴坦治疗的过程中出现明显的肝功能异常（GPT、GOT均大于300U/L）、血小板降低（一度降低至小于50 × 10 9 /L），除感染、原发病外，无法排除可能有药物相关不良反应，故在制订抗感染方案时需综合考虑疗效和不良反应。由于该患者脑脊液培养鲍曼不动杆菌（美罗培南的MIC≥16mg/L，替加环素纸片法提示敏感，多黏菌素未测，其余均耐药）、痰培养产ESBL肺炎克雷伯菌（β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂和美罗培南敏感），故替加环素为患者必须选择的治疗药物之一，然而标准剂量的替加环素可能导致医院获得性感染治疗失败，而高剂量的药物患者可能不易耐受。由于患者病情危重，在获得知情同意后，采用高剂量替加环素（100mg q.12h.）静脉联合脑室内给药，并联合美罗培南静脉泵入的方案。由于此方案抗菌药物的剂量较高，预测可能会出现肝损伤、胃肠道反应、抗生素相关性腹泻等常见不良反应，故同时给予保肝药、益生菌、适宜的肠内营养制剂等辅助治疗，并密切监测患者的肝功能、血液系统和胃肠道功能变化情况。由于采用超说明书的脑室内给药方案，也对患者的中枢神经系统不良反应进行密切监测，特别是可能出现的精神异常、意识状态改变、癫痫等情况。患者在治疗过程中对药物的耐受性较好，并未出现不能缓解的严重不良反应，脑室内给药也未出现中枢神经系统不良反应。
对于中枢神经系统感染的治疗，脑室外引流和彻底的外科清创是比药物更加重要的治疗手段，感染灶的控制是治疗的根源。本例患者可以治疗成功，与及时的脑室清创和Ommaya囊植入有直接关系。Ommaya囊能长期或永久性地留置，其管较粗短，相比腰大池引流管不易堵塞，且更不易脱落，有利于反复穿刺囊或经囊穿刺持续外引流，直至达到完全治疗的目的，极少出现逆行感染。文献报道中替加环素局部给药有脑室内给药和鞘内给药2种方案，但考虑鞘内给药存在颅内压较高、渗透压梯度、药物浓度弥散不均匀等问题，仍建议通过脑室内给药的方案，而Ommaya囊能够很好地实现这种给药方式，给本例患者带来获益。
本文报道了一例通过Ommaya囊脑室内给药治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染案例的药物治疗经过。通过高剂量替加环素静脉联合脑室内给药，联合使用高剂量美罗培南静脉泵入的方案，成功治疗了美罗培南MIC≥16mg/L的多重耐药鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染。鲍曼不动杆菌颅内感染为神经外科最棘手的术后并发症之一，各医疗机构可获取的药物有所不同，期望本方案能为临床增加更多的治疗选择。同时，也需更多的研究进一步证明替加环素脑室内给药对颅内感染的治疗价值。
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（陈玥）