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肺孢子菌肺炎（Pneumocystis carinii pneumonia，PCP）是一种多发生于免疫功能受损个体中的感染，严重时可能会危及患者生命。CD4细胞计数较低的人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者发生PCP的风险最高。风险较高的其他个体包括造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）和实体器官移植受者、癌症患者（尤其是血液系统恶性肿瘤患者）及使用糖皮质激素、化疗药物和其他免疫抑制剂的患者。随着接受免疫抑制剂的患者数量持续增加，PCP的发病率也在不断升高。非HIV感染者中，发生PCP的最显著的危险因素为糖皮质激素联用其他免疫抑制剂（如环磷酰胺）治疗，以及有细胞免疫介导的其他缺陷。PCP患者首选复方磺胺甲
唑（磺胺甲
唑-甲氧苄啶，sulfamethoxazole-trimethoprim，SMZ-TMP）治疗，然而临床有部分患者对磺胺过敏。本文讨论一例磺胺过敏患者的PCP治疗过程，对如何为该类患者提供个体化药学服务进行分析和探讨。
患者，男性，48岁。主诉“乏力半个月，发热、呼吸困难5～6日”，于2018年8月20日转入呼吸与危重症医学科。患者半个月前无明显诱因出现乏力、食欲减退，晨起明显，无咽痛、流涕、发热、咳嗽、腹泻等，自服“利巴韦林颗粒、阿奇霉素分散片”等药物，效果差。近5～6日患者出现发热，体温最高40℃，伴呼吸困难，感头晕、无力，无咳嗽、咳痰、流涕，无周身疼痛，未治疗。近3日出现腹泻，4～5次/d，稀水便，无脓血便，无腹痛，间断恶心，未呕吐。昨日就诊于当地县医院急诊科，血常规：WBC 7.89 × 10 9 /L，LYM 1.61 × 10 9 /L，N% 77.4%，Hb 116g/L，PLT 240 × 10 9 /L；尿常规：尿潜血（+++），尿蛋白（++）。予以抗感染治疗（具体药物不详），患者仍有发热、呼吸困难。今日就诊于上级医院急诊，动脉血气分析（吸氧 3L/min）：pH 7.52，PaCO 2 28mmHg，PaO 2 115mmHg，HCO 3 -22.9mmol/L，BE 0.8mmol/L，LAC 1.3mmol/L；血气分析（FiO 2 50%）：pH 7.48，PaCO 2 29.8mmHg，PaO 2 58.8mmHg，HCO 3 - 22.2mmol/L，碱剩余（base excess，BE）-0.1mmol/L，LAC 1.1mmol/L；血常规：WBC 6.48 × 10 9 /L，LYM 1.46 × 10 9 /L，N% 74.6%，Hb 123g/L，PLT 208 × 10 9 /L；PCT 0.69μg/L；凝血功能：PT 14.0秒，PTA 85%，APTT 36.6秒，D-D 4.62mg/L；血生化：GPT 20U/L，GOT 39U/L，ALB 25.3g/L，STB 21.95μmol/L，BUN 5.7mmol/L；心肌梗死四项：肌红蛋白（myoglobin，Mb）181.5μg/L，肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）1.33μg/L，心肌肌钙蛋白 T（cardiac troponin T，cTnT）0.04μg/L，氨基末端脑钠肽前体（ N -terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）704ng/L。胸部CT示双肺弥漫分布大片状模糊实变影，予以哌拉西林他唑巴坦4.5g、更昔洛韦350mg，静脉滴注。自发病以来，患者的精神、食欲欠佳，大、小便如常，近3个月体重减轻约15kg。
3个月前因双下肢水肿确诊为肾病综合征，口服泼尼松60mg q.d.、雷公藤20mg t.i.d.、来氟米特10mg t.i.d.；发现高血压3个月，收缩压最高150mmHg，口服氯沙坦0.1g q.d.、乐卡地平10mg t.i.d.、瑞舒伐他汀钙10mg q.d.、酒石酸美托洛尔25mg t.i.d.；发现血糖升高半年，近期口服二甲双胍缓释片0.5g b.i.d.。
自述对“磺胺类药物”过敏。
体温38.9℃，心率105次/min，呼吸28次/min，血压123/61mmHg，无创持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）辅助呼吸，FiO 2 60%。身高167cm，体重80kg。患者神志清楚，双肺呼吸音清，双肺未闻及干、湿啰音。心律齐，腹软，无压痛，肠鸣音4次/min，双下肢不水肿。
动脉血气分析（FiO 2 50%）示pH 7.48，PaCO 2 29.8mmHg，PaO 2 58.8mmHg，HCO 3 - 22.2mmol/L，BE -0.1mmol/L，LAC 1.1mmol/L。血常规示WBC 12.5 × 10 9 /L，LYM 3.41 × 10 9 /L，PCT 0.7μg/L。凝血功能示 Fib 10.13g/L，D-D 4.04mg/L，血浆纤维蛋白（原）降解产物［fibrin（ogen）degradation product，FDP］11.72mg/L。血生化示GPT 54U/L，镁0.7mmol/L。
①重症社区获得性肺炎：肺孢子菌肺炎？②Ⅰ型呼吸衰竭；③肾病综合征；④高血压（1级，很高危）；⑤2型糖尿病。
患者长期使用较大剂量的激素、淋巴细胞低，属于免疫抑制人群，入院影像学表现不能排除PCP和巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染，且属于细菌感染高风险人群，根据CURB-65评分诊断为重症社区获得性肺炎，入住重症监护病房。初始抗感染治疗方案为复方磺胺甲
唑1.44g p.o. q.6h.（因患者自述过敏而暂未执行），更昔洛韦250mg i.v.gtt. q.d.，哌拉西林他唑巴坦4.5g i.v.gtt. q.8h.，卡泊芬净50mg i.v.gtt. q.d.。医生提请临床药学会诊。会诊发现患者的过敏史自述对“磺胺类药物”过敏，其过敏反应表现为“阴囊部红肿”，无全身严重症状出现。故建议患者进行磺胺脱敏试验，成功脱敏后可停用卡泊芬净，单用复方磺胺甲
唑1.44g p.o. q.6h.的治疗方案。入科第3日患者的BALF检查示肺炎支原体核酸检测、人肺孢子菌核酸检测、人巨细胞病毒核酸检测均为阳性。更改抗感染药物方案为复方磺胺甲
唑1.44g p.o. q.6h.，更昔洛韦250mg i.v.gtt. q.d.，莫西沙星400mg i.v.gtt. q.d.。入科第16日痰标本肺炎支原体核酸检测阴性，停用莫西沙星。入科第19日生命体征平稳，体温36.2℃，心率64次/min，呼吸20次/min，血压132/62mmHg，SpO
2
96%～98%，经鼻无创CPAP辅助通气（FiO
2
44%）。患者晨起时未诉呼吸困难，神志清楚，口唇无发绀，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音，心律齐，未闻及杂音，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。转入呼吸科普通病房继续治疗。
非HIV感染的PCP患者推荐使用SMZ-TMP作为首选治疗药物。肾功能正常患者的SMZ-TMP剂量为15～20mg/（kg·d），分3次或4次静脉给药或口服，该给药剂量以甲氧苄啶（TMP）成分计，并且TMP以mg/（kg·d）来表示。由于SMZ-TMP的口服生物利用度高，胃肠道功能正常的所有患者都适合口服给药。治疗PCP的其他药物主要是在HIV感染者中进行研究的。无法使用SMZTMP时，治疗PCP的其他方案包括克林霉素+伯氨喹、TMP +氨苯砜、阿托伐醌，以及静脉用喷他脒。对于重度疾病，优选克林霉素+伯氨喹，因为其毒性低于静脉用喷他脒。耶氏肺孢子菌囊壁含有β-D-葡聚糖，棘白菌素类（如卡泊芬净）能抑制其合成。然而，棘白菌素类在人类PCP的治疗中几乎没有已被证实的价值，并且已有使用棘白菌素类的患者出现PCP进展的报道。因此不推荐使用卡泊芬净替代磺胺类药物进行治疗，除非该患者有其他真菌感染的证据，需要使用卡泊芬净覆盖可能的病原体（如念珠菌血流感染）。考虑患者目前的情况，建议在磺胺脱敏试验后停用卡泊芬净，如患者在脱敏试验后仍无法耐受，可考虑使用克林霉素+伯氨喹，而非单用卡泊芬净。
PCP的疗程：考虑到非HIV感染者可能出现暴发性表现和不良结局，建议治疗持续21日。至治疗的第7日时，未HIV感染的PCP患者应该开始出现临床改善。治疗7日后没有改善的患者被认为是治疗失败。治疗失败的患者应考虑二线药物，如克林霉素+伯氨喹。大约15%的PCP患者存在不止1种机会性感染，因此治疗失败的患者应评估是否伴随其他感染。本例患者初始经验性治疗使用哌拉西林他唑巴坦，后因肺炎支原体阳性换用莫西沙星，均可有效覆盖CAP的常见细菌性病原体，同时应注意加强感染控制，避免院内感染。
磺胺类药物的过敏反应发生率在1%～3%，临床表现为药疹，甚至可出现渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疱性表皮松解萎缩性皮炎等严重不良反应。固定性药疹好发于外生殖器、口唇和手背等处，具有一定的潜伏期，如重复用药，机体处于致敏状态，则会迅速发生。固定性药疹的特点是先有局部瘙痒，继而出现圆形或椭圆形红斑，颜色为鲜红色或紫红色，具水肿性，发作越频则颜色越深，愈后可见遗留色素沉着。此皮疹与其他皮疹症状的明显区别在于每次服用同样的药物后常在同一部位发生。既往有过敏史的患者，往往说明患者的易感性较高。如果患者存在用药禁忌，但因病情需要而无更好的替代药物时，要根据患者既往对磺胺类抗菌药物的过敏反应情况来判断。若患者既往为严重或威胁生命的过敏反应，如速发型超敏反应、中毒性表皮坏死和肝毒性等，则不应使用；若患者既往反应为轻至中度，在没有其他更好的替代药物的前提下，可在密切监护下从小剂量开始使用。一旦有过敏症状产生，立即停用可疑致敏药物，大量饮水或输液促进体内药物的排泄；轻症者可应用抗组胺药、维生素C及钙剂抗过敏，重症者加用糖皮质激素，如遇严重的药疹及早采用各种治疗措施。
考虑磺胺类药物在PCP治疗中的重要性，一些有单纯性磺胺类皮肤反应而无全身反应过敏史的患者可尝试再次使用SMZ-TMP。通常采用逐级递增的剂量进行SMZ-TMP脱敏，专家共识建议采用SMZ-TMP小儿混悬液（含TMP 8g/L和SMZ 40g/L）进行脱敏。虽然大部分患者在再次使用全剂量的SMZ-TMP时也许能够耐受，但用1～2周的时间逐渐增加剂量可降低发生不良反应的风险。考虑本例患者病情危重，故建议采取快速剂量递增的方法进行脱敏。患者于8月21日17时开始进行磺胺脱敏试验，0小时将复方磺胺甲
唑片（每片含磺胺甲
唑400mg、甲氧苄啶80mg）1片溶于2 000ml温开水中，口服2ml；第1小时再口服20ml；第2小时将复方磺胺甲
唑片1片溶于20ml温开水中，口服2ml；第3小时口服0.5片；第4小时口服1片；第5小时口服2片。每次口服后均口服180ml温开水。试验过程中，患者未诉任何不适，基本生命体征无明显变化，无皮疹、风团、水疱等皮肤反应，无消化道不适。之后给予3片p.o. q.6h.的治疗方案，并加强药学监护，整个治疗过程中患者未出现皮疹等过敏反应。
磺胺类药物除过敏反应较为常见外，还可能有恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、头痛、乏力等症状，偶见中枢神经系统毒性反应。一般抗PCP所需的疗程长，磺胺类药物的剂量较大，可能引起中性粒细胞与血小板减少，应当定期检测血常规、尿常规，若出现结晶尿或其他肾损伤情况，要时及时调整剂量；同时需要补充叶酸、维生素B。使用磺胺类药物同时可服用碳酸氢钠碱化尿液，并建议给予足够的液体量。
随着接受免疫抑制剂的患者数量持续增加，PCP的发病率也在不断升高。PCP患者首选SMZ-TMP治疗，然而临床上有部分患者对磺胺过敏。若患者既往磺胺过敏反应为轻至中度，在没有其他更好的替代药物的前提下，可在密切监护下从小剂量开始使用，即进行脱敏试验。本例患者在密切的药学监护下进行快速剂量递增的磺胺脱敏试验，反应良好，整个后续治疗过程中未出现药物相关不良反应。临床药师在治疗过程中对脱敏试验的操作方式进行指导，加强对患者的密切监护，提供个体化的药学服务。
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（陈玥）