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多黏菌素是从多黏芽孢杆菌（ Bacillus polymyxa ）中分离出来的多肽类抗生素，于1947年被发现，根据菌种及化学结构有A～E共5种亚型，目前仅有多黏菌素B和多黏菌素E应用于临床，但由于其严重的副作用（尤其是肾毒性）而逐渐被氨基糖苷类及其他抗菌药物所取代。近年来，随着耐药革兰氏阴性菌的不断出现、新型抗菌药物的紧缺，使得多黏菌素再次受到重视。目前，多黏菌素B静脉制剂常用于治疗对其他抗菌药物泛耐药的革兰氏阴性菌严重感染（如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌）。本文通过对一例注射用多黏菌素B致皮肤色素沉着的不良反应进行分析，结合相关文献，以期临床医生能充分认识由其引起的药品不良反应，促进该药的合理使用。
患者，男性，19岁。因“发热、腹泻13日，呼吸困难5日”于2018年5月6日入院。患者因高热、腹泻伴呼吸困难于当地医院感染科住院治疗，给予面罩吸氧等治疗措施，SpO 2 仍在90%以下，随即转入ICU后给予气管插管，呼吸机条件（FiO 2 1.0、PEEP 16mmH 2 O），SpO 2 可维持在90%以上。胸部CT（2018年5月1日）示左下肺实变较前明显加重，左侧胸腔积液。给予美罗培南联合替加环素抗感染治疗。治疗后患者的体温有所下降，无明显腹泻，尿量明显下降，胸片（2018年5月2日）示双肺斑片状渗出影。血Cr（2018年5月3日）151.9μmol/L，给予CRRT治疗。支气管镜示镜下少量黄痰，黏膜充血。2018年5月5日SpO 2 持续维持在90%以下，加大呼吸支持力度不能改善。给予体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持治疗，于2018年5月6日携带ECMO转入上级医院ICU。
无。
体温36.7℃，心率100～105次/min，血压130～140/90～100mmHg，ECMO辅助治疗。神志清，贫血貌。双肺呼吸音粗，右肺底可闻及湿啰音。心律齐，心脏各瓣膜区未闻及病理性杂音。双下肢凹陷性水肿。
血常规（2018年5月2日）示WBC 1.15 × 10 9 /L，N% 69.3%，淋巴细胞（lymphocyte，LYM）0.29 × 10 9 /L，PLT 86 × 10 9 /L，GPT 309U/L，GOT 1 092U/L。PCT 9.8μg/L。动脉血气分析（FiO 2 1.0）示 pH 7.44，PaO 2 63.6mmHg，PaCO 2 34.1mmHg，LAC 3.1mmol/L。病原学检查示EB病毒衣壳抗体IgG（+）、单纯疱疹病毒IgG抗体（+）、腺病毒抗体（-）、嗜肺军团菌抗体（-）。
①重症社区获得性肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭；②急性呼吸窘迫综合征；③肾功能不全；④感染性休克。
患者收入ICU后继续予以ECMO及气管插管有创呼吸机支持治疗，BALF病原学检查示腺病毒、支原体核酸阳性，查血象及PCT均高。经验性给予美罗培南1g i.v.gtt. q.8h.联合左氧氟沙星0.5g i.v.gtt. q.d.抗感染治疗，西多福韦抗腺病毒治疗［4.6ml，每周1次（q.w.）］。此后多次行支气管镜检查留取气道分泌物及肺泡灌洗液送检，先后提示铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌混合感染；5月12日血培养及ECMO穿刺处分泌物培养，提示耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌，调整抗感染方案为硫酸多黏菌素B 50mg q.12h.、卡泊芬净50mg q.d.、阿米卡星0.6g q.d.、左氧氟沙星0.5g q.d.、替加环素100mg q.12h.，静脉滴注。5月16日查体发现患者前胸部皮肤出现较密集的针尖至粟粒大小的红色至暗红色小丘疹，个别顶端可见脓头，部分已消退，遗留暗红斑，压之褪色，无瘙痒感。5月18日皮疹较前增多，部分伴有色素沉着；皮肤科会诊后考虑为毛囊炎或输液反应，给予抗过敏治疗后患者皮疹有所消退，但皮肤色素沉着未改变且有逐渐加深的趋势。5月27日患者躯干部的皮疹有所减退，下肢皮疹仍较明显，皮肤色素沉着蔓延至全身（包括面部）。6月4日患者周身散在的皮疹已完全消退，但皮肤色素沉着未见变化。患者于6月14日撤除ECMO管路。因支气管胸膜瘘于6月22日行右侧胸腔镜手术并留置闭式引流管，持续胸腔冲洗及引流。西多福韦抗腺病毒治疗3剂后复查腺病毒转阴。6月25日停用所有抗菌药物，以强化痰液引流、支气管镜吸痰及胸腔冲洗引流治疗为主。病情稳定后于8月6日转出至普通病区继续治疗。
随访：2019年3月患者复查时，皮肤色素沉着较前减轻，但仍呈较深的肤色。
多黏菌素B致皮肤色素沉着为说明书中未标注的不良反应，根据Naranjo的APS评分法，通过文献检索该不良反应，以前已有报告；患者为使用多黏菌素B的过程中出现皮肤色素沉着；当停用多黏菌素B后，直至出院时患者的皮肤色素沉着情况未再加重；该不良事件无法用患者的原发病解释，但合并用药可能有影响，因而评分为4分，关联性评价为“可能”。
重症感染患者通常合并使用多种药物，特别是多黏菌素在治疗中不推荐单药使用，需要联合其他抗感染药。在抗感染药中，替加环素为米诺环素衍生物，已有相关报道称可能引起皮肤色素沉着，所以在2007年首次报道多黏菌素和替加环素联合治疗引起皮肤色素沉着时，作者认为替加环素是该不良反应的第一怀疑药品。然而随着报道数量增多，特别是2016年和2017年的2个回顾性病例对照研究发现，未合并使用可能引起该类不良反应的药物，仅使用多黏菌素，也可能发生皮肤色素沉着。当然，不可忽视合并使用可以发生同类不良反应的药物的情况下更容易导致其发生。
多黏菌素B所致的皮肤不良反应的表现呈多样性，既可表现为皮疹、瘙痒、荨麻疹，也可表现为皮肤色素沉着（skin hyperpigmentation，SH）。研究显示，成人和新生儿单独或联合静脉注射多黏菌素B治疗后均可观察到SH，同时面部皮肤颜色的第一次变化是最明显的，且在整个治疗过程中均保持不变。文献报道中病例多无体重相关数据，但从日剂量判断，多数未超过推荐剂量。多黏菌素导致皮肤色素沉着多出现在治疗前期，报道最早出现在给药后第3日，最晚出现在20余日，由于对皮疹严重程度的判读不同，可能造成对该类不良反应发生时间的判断差异，但总体来看，多发生在治疗前期。该类不良反应主要首发于头面部、颈部和胸部等部位，个别患者四肢也会出现。初期表现为暗红色丘疹样皮疹，无疼痛、无瘙痒，之后颜色不断加深并蔓延至全身，出现色素沉着样改变，随着治疗进行，皮肤色素沉着不断加重。停药之后皮疹有所缓解，但色素沉着减轻很慢，多数患者在数月后仍未能恢复原貌，仅有1例报道在6个月后完全恢复，多数未能完全恢复或未继续追踪。目前对于多黏菌素B致皮肤色素沉着的相关报道多为个案报道，缺乏大规模相关研究，所以机制尚不明确，可能的机制包括：①多黏菌素B诱导组胺的释放和黑色素的合成，组胺可以激活黑素细胞的H 2 受体，上调酪氨酸酶和蛋白激酶A的活性，促进黑色素生成，这也解释了为何色素沉着多发生在头颈部，因为这里的皮肤含有更多的黑素细胞；②患者皮肤活检的组织病理学结果发现表皮朗格汉斯细胞和真皮树突状细胞增殖，朗格汉斯细胞在慢性炎症性皮肤病中起着至关重要的作用，因此意味着患者可能处于炎症后病理进展阶段；③Choi H.等研究发现白细胞介素-6可以抑制黑素细胞的增殖和黑色素的生成，而Mattos K. P. H等发现多黏菌素B导致皮肤色素沉着的患者中白细胞介素-6的表达较低，两者之间可能有一定的关系。
多黏菌素为一大类药物，包括作为多黏菌素类的前体药物的黏菌素（colistin）或多黏菌素E甲磺酸钠（colistimethate sodium，CMS），代谢为活性产物多黏菌素E；多黏菌素E本身［以黏菌素的基本活性（colistin base activity，CBA）测定］是由超过30种组分（多黏菌素A和多黏菌素B为主要组分）组成的；以及多黏菌素B。除多黏菌素B外，其他均无相关不良反应的报道，而黏菌素在国外的应用更广，特别是在2007年首次报道后，直到2015年才有再次报道，也可能与此期间使用多黏菌素B较少有关，由此或许可以推断皮肤色素沉着为多黏菌素B的独特不良反应，具体机制有待进一步研究，可能与多黏菌素B与多黏菌素E化学结构上的差异有关。
由于机制不明确，尚无预防或治疗该类不良反应的很好的方法，有文献认为累积剂量和急性肾损伤与皮肤色素沉着的发生有关。然而从临床治疗角度考虑，由于皮肤色素沉着并不会导致患者的不良预后，且患者本身无疼痛、瘙痒等不适感觉，感染的控制才是治疗的关键，因此不会考虑因为此类不良反应而减停多黏菌素B。但是，从患者日后的生存质量考虑，可以采用减少黑色素沉积的一般方法，如避免日光或紫外线照射、皮肤美白剂、局部光疗等方案可能也有一定效果。
多黏菌素B是治疗对其他抗菌药物广泛耐药细菌的严重感染的常用药物，近几年在国内才被广泛应用，临床医生对其不良反应并不是十分了解，或者有时容易忽视。除皮肤色素沉着外，多黏菌素B还能引起其他多种不良反应，在临床使用过程中应密切监测患者的生命体征及病情变化，尤其需警惕肾毒性、神经毒性，也需注意鉴别皮肤色素沉着与药疹等过敏性皮疹，保证患者用药安全。在一线工作的临床药师也应关注，并用自己所掌握的药学知识帮助医生甄别药品不良反应，给予适当的处理或监测建议，将药品不良反应对患者的危害降至最低。
[1]TRAN T B，VELKOV T，NATION R L，et al. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of colistin and polymyxin B：are we there yet? International journal of antimicrobial agents，2016，48（6）：592-597.
[2]NATION R L，LI J，CARS O，et al. Framework for optimisation of the clinical use of colistin and polymyxin B：the Prato polymyxin consensus. Lancet infectious diseases，2015，15（2）：225-234.
[3]SHIH L K，GAIK C L. Polymyxin B induced generalized skin hyperpigmentation in infants.Journal of Pediatric Sciences，2014，6：e215.
[4]GOTHWAL S，MEENA K，SHARMA S D. Polymyxin B induced generalized hyperpigmentation in neonates. Indian journal of pediatrics，2016，83（2）：179-180.
[5]ZAVASCKI A P，MANFRO R C，MACIEL R A，et al. Head and neck hyperpigmentation probably associated with polymyxin B therapy. Annals of pharmacotherapy，2015，49（10）：1171-1172.
[6]KNUEPPEL R C，RAHIMIAN J. Diffuse cutaneous hyperpigmentation due to tigecycline or polymyxin B. Clinical infectious diseases，2007，45（1）：136-138.
[7]ZAVASCKI A P，SCHUSTER L F，DUQUIA R P. Histopathological findings of pigmented lesion and recovery of natural skin colour in a patient with polymyxin B-associated diffuse hyperpigmentation. International journal of antimicrobial agents，2016，48（5）：579-580.
[8]MATTOS K P H，LLORET G R，CINTRA M L，et al. Acquired skin hyperpigmentation following intravenous polymyxin B treatment：a cohort study. Pigment cell ＆ melanoma research，2016，29（3）：388-390.
[9]LAHIRY S，CHOUDHURY S，MUKHERJEE A，et al. Polymyxin B-induced diffuse cutaneous hyperpigmentation. Journal of clinical and diagnostic research，2017，11（2）：FD01-FD02.
[10]MATTOS K P H，CINTRA M L，GOUVEA I R，et al. Skin hyperpigmentation following intravenous polymyxin B treatment associated with melanocyte activation and inflammatory process. Journal of clinical pharmacy and therapeutics，2017，42（5）：573-578.
[11]ZHENG G H，CAO L，CHE Z Q，et al. Polymyxin B-induced skin hyperpigmentation：a rare case report and literature review. BMC pharmacology and toxicology，2018，19（1）：41.
[12]KASSAMALI Z，DANZIGER L. To B or not to B，that is the question：is it time to replace colistin with polymyxin B? Pharmacotherapy，2015，35（1）：17-21.
[13]VANDECASTEELE S J，DE CEULAER J，WITTOUCK E. Tigecycline induced hyperpigmentation of the skin. Open forum infectious diseases，2016，3（1）：ofw033.
[14]DEREURE O. Drug-induced skin pigmentation：epidemiology，diagnosis and treatment. Am J Clin Dermatol，2001，2（4）：253-262.
[15]MIORI L，VIGNINI M，RABBIOSI G. Flagellate dermatitis after bleomycin. A histological and immunohistochemical study. American journal of clinical dermatology，1990，12（6）：598-602.
[16]CHOI H，KIM K，HAN J，et al. Kojic acid-induced IL-6 production in human keratinocytes plays a role in its anti-melanogenic activity in skin. Journal of dermatological science，2012，66（3）：207-215.
[17]KRAUSE W. Drug-induced hperpigemntation：a systematic review. Journal der deutschen dermatologischen gesellschaft，2013，11（7）：644-651.
（陈玥）