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军团菌是社区获得性肺炎（CAP）的第三大致病菌、重症肺炎的第二大致病菌，在高热、多器官受累、β-内酰胺类抗菌药物治疗无效时需要考虑该病原体的可能性。军团菌肺炎多为单独发生，治疗效果不佳时也存在混合感染的可能性。军团菌作为细胞内繁殖菌，临床治疗有效的药物为大环内酯类、利福平和氟喹诺酮类。对于免疫功能正常的轻、中症军团菌肺炎患者，可采用大环内酯类、氟喹诺酮类或多西环素单药治疗；对于重症、单药治疗失败、免疫功能低下的患者，建议氟喹诺酮类联合利福平或大环内酯类药物治疗，但应注意药品不良反应和相互作用。整体来说，氟喹诺酮类药物的临床疗效优于大环内酯类，主要表现在退热快和治疗时间缩短。
莫西沙星是近年来临床应用较为广泛的广谱、具有良好抗菌活性的氟喹诺酮类抗菌药物，但应注意对其不良反应如QT间期延长的监护。本文拟通过对一例重症社区获得性军团菌肺炎患者使用莫西沙星抗感染治疗的药学监护，探讨莫西沙星导致QT间期延长的相关危险因素、发生机制、防治措施，以期为重症、多脏器功能不全等特殊人群的个体化药学监护提供参考。
患者，男性，65岁，身高172cm，体重65kg。因“间断发热伴呼吸困难”入院。5日前患者无明显诱因出现发热、寒战，体温39.8℃，伴有乏力、食欲减退、呼吸困难，偶有咳嗽，当地医院治疗无效后于2018年4月21日到上级医院急诊就诊。体温36.0℃，血压110/58mmHg，血氧饱和度（oxygen saturation，SO 2 ）88%。血常规示WBC 14.24 × 10 9 /L，N% 95.9%。胸部CT示双肺斑片及实变影，较前加重。急诊考虑重症肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭，给予美罗培南1g q.8h.+左氧氟沙星0.5g q.d.+奥司他韦75mg q.12h.抗感染、氨溴索30mg q.8h.化痰等治疗。2018年4月22日0时15分，患者使用咪达唑仑、吗啡时出现气道痉挛表现，呼吸困难加重，氧合指数＜ 150mmHg，给予紧急经口气管插管接有创呼吸机辅助通气、甲泼尼龙40mg平喘后，于2018年4月22日收入ICU。发病以来患者神志清楚，精神欠佳，睡眠欠佳，小便无明显异常，平素便秘，需开塞露+口服乳果糖通便，体重无明显异常。
高血压病史20年，血压最高达160/87mmHg，规律服用硝苯地平控释片30mg q.d.、厄贝沙坦片150mg q.d.，血压控制在140/70mmHg。糖尿病病史10余年，服用二甲双胍片500mg b.i.d.，血糖控制不佳，未规律监测，近10余日自行停药。10余年前患脑梗死，遗留言语不清，饮水有时呛咳，间断服用阿司匹林。
体温35.5℃，心率90次/min，呼吸21次/min，血压140/70mmHg。患者神志清楚，能点头示意。保留经口气管插管有创呼吸机辅助通气［压力控制模式（PCV），压力支持呼吸模式（PSV）10cmH 2 O，呼气末正压通气（PEEP）6cmH 2 O，吸入气氧浓度（FiO 2 ）80%］。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿啰音。肠鸣音弱。
血常规示 WBC 15.92 × 10 9 /L，N% 97.4%。PCT 5.85μg/L，CRP 133mg/L。凝血功能示PT 15秒，INR 1.2，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）50.4秒，凝血酶时间（thrombin time，TT）15.5秒，D-D 4.7mg/L。血生化示 GPT 39IU/L，GOT 56IU/L，STB 22.04μmol/L，CB 14.32μmol/L，Cr 66.9μmol/L。尿常规示红细胞 300个/μl，红细胞（高倍镜视野）54个/HPF，尿蛋白0.5g/L，尿糖56mmol/L，血66/μl。T淋巴细胞亚群分析示淋巴细胞计数 240/μl，T 细胞 170/μl，辅助 /诱导性 T 细胞 93/μl，抑制 /杀伤性 T 细胞78/μl。ESR 97mm/h，糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）8.1%。
①重症社区获得性肺炎，重度急性呼吸窘迫综合征；②急性肾损伤（KDIGO 1级）；③肝功能不全；④低蛋白血症；⑤高血压（2级，很高危）；⑥2型糖尿病；⑦脑梗死后遗症。
患者入院后，急诊经验性给予的抗感染治疗方案为美罗培南1g i.v.gtt. q.8h.、左氧氟沙星0.5g i.v.gtt. q.d.、奥司他韦75mg p.o. q.12h.，覆盖社区常见细菌、非典型病原体和流感病毒。第2日根据患者症状情况，将美罗培南降阶梯为哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g i.v.gtt. q.8h.，其余治疗方案不变。第3日患者的支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）肺炎军团菌核酸检测阳性、流感病毒检测阴性。患者军团菌感染诊断明确，同时也不能除外社区获得性肺炎的常见病原体如肺炎链球菌。医生更改治疗方案为哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g i.v.gtt. q.8h.联合莫西沙星400mg i.v.gtt. q.d.。第4日床旁心电图示QT间期轻度延长（506毫秒），考虑为氟喹诺酮类药物对QT间期的影响，故将莫西沙星改为阿奇霉素0.5g i.v.gtt. q.d.，其余治疗方案不变。第7日患者的病情明显好转，转感染病科继续行阿奇霉素联合哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗。
感染病科随访：患者入科后继续给予阿奇霉素0.5g i.v.gtt. q.d.联合哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g i.v.gtt. q.8h.抗感染治疗，治疗3日后停用哌拉西林钠他唑巴坦钠，出院带药为阿奇霉素0.5g p.o. q.d.，治疗期间未再出现心脏不良事件。
随着莫西沙星在临床中日益广泛的应用，其不良反应报道也日益增多，其中受到较多关注的是莫西沙星可诱发心脏QT间期延长及心律失常。美国FDA已明令要求在莫西沙星说明书上注明其心脏毒性的警语标示。唐铭婧等收集并分析1999—2013年关于莫西沙星引起心脏毒性的文献后发现，莫西沙星所引发的心脏毒性主要以心血管和QT间期延长所导致的不良反应为主，分别在莫西沙星的心脏安全性总例数中占35.1%和40.4%，是莫西沙星心脏安全性的主要影响因素；且静脉给药的不良反应发生率大于口服给药。同时其研究也发现，连续4日给予健康受试者莫西沙星后可引发有意义且与血药浓度呈正相关的QT间期延长事件。患者静脉滴注莫西沙星后出现QT间期轻度延长，考虑为氟喹诺酮类药物对QT间期的影响，同时为了保证对军团菌的疗效，权衡大环内酯类药物中阿奇霉素的不良反应发生率较低，故将莫西沙星改为阿奇霉素治疗，之后再未发生过QT间期延长的不良反应。本患者用药时间和不良反应发生时间与报道的莫西沙星心血管不良反应大多发生在用药1日内相符。根据Naranjo的APS评分法，通过文献检索该不良反应，以前已有报告；本不良反应是在使用莫西沙星后出现的；当停用莫西沙星后，直至出院时该患者未再发生上述症状；该不良反应通过床旁心电图客观检查予以确认，因而评分为5分，关联性评价为“很可能有关”。根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》中的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）因果判定方法，该患者用药与反应发生时间关系密切，有文献资料佐证，但原发病感染未控制的影响不能排除，因此判断为“可能”。
氟喹诺酮类药物几乎都可以引起QT间期延长，发生机制为药物进入心肌细胞后抑制钾通道，使心室肌细胞动作电位（action potential，AP）时程延长，心室复极减慢，QT间期延长。但有文献报道称氧氟沙星、左氧氟沙星诱发尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes，TdP）的发生率低于百万分之一。欧洲药品管理局药物警戒工作组于2011年对氟喹诺酮类药物导致QT间期延长的风险进行评估，将氟喹诺酮类药物按照引起QT间期延长的可能性分成3组：组1为可能引起QT间期延长的氟喹诺酮类药物，属于该组的有吉米沙星和莫西沙星；组2为引起QT间期延长的可能性较低的氟喹诺酮类药物，属于该组的有左氧氟沙星、诺氟沙星和氧氟沙星；组3为引起QT间期延长的可能性非常低，或者因为没有进行体外电生理学研究而无法评估其可能性的氟喹诺酮类药物，属于该组的有依诺沙星、培氟沙星、普卢利沙星和芦氟沙星。
对于需要使用莫西沙星的患者，在用药前应详细了解患者的既往疾病及用药史、既往药品不良反应/不良事件史和家族疾病史等；对于已知的QT间期延长的患者、低钾血症和接受抗心律失常ⅠA类药物或Ⅲ类药物的患者，应避免使用莫西沙星。对于军团菌肺炎患者，可考虑使用阿奇霉素，同时也要加强对心脏不良事件的监护。阿奇霉素具有很强的细胞内穿透作用，对细菌生物被膜及非典型病原体有杀灭作用，该药的安全性相对较高，每日1次用药，依从性较好，但仍需关注胃肠道反应等情况。本例患者换用该药后治疗效果良好，未再出现不良反应。
用药过程中，应结合莫西沙星的药动学及QT间期变化的特点，慎重考虑用药尤其是有基础心脏疾病史的患者的用药；并且在静脉给药时应密切关注莫西沙星所引发的心脏不良事件。不应超过药品说明书的推荐剂量或滴注速度（滴注时间应为90分钟），且应密切观察患者的临床体征。用药期间密切监测患者的心电图、电解质、血糖、血压等指标，如出现异常情况，应考虑立即停药或改用其他抗感染治疗方案，并进行恰当的对症处理，以避免对患者造成严重损伤。
莫西沙星引起心脏不良事件的风险不容忽视，特别是对重症、合并脏器功能不全、既往有基础疾病、电解质紊乱及合并使用其他有引起该不良事件风险的药物等情况的患者需要重点关注。临床药师在本例患者的治疗中，针对患者出现的不良反应找到可疑药物，并在保证治疗效果和安全性的前提下，推荐相对更适宜的有效药物，治疗期间密切监测患者的心电图，并做好患者教育，及早发现不良反应并给予相应的干预措施，保障了患者用药安全。
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（陈玥）