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感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）是由细菌、真菌和其他微生物（如病毒、立克次体、衣原体、螺旋体等）直接感染而产生心瓣膜或心室壁内膜的炎症，其中瓣膜为最常受累的部位。IE治愈的关键在于清除赘生物中的病原微生物，常见的病原体包括葡萄球菌、链球菌、肠球菌，以及需氧革兰氏阴性杆菌等。达托霉素是一种新型环脂肽类抗生素，对耐药革兰氏阳性致病菌具有强力杀菌作用。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）分别于2003年和2006年批准达托霉素用于治疗革兰氏阳性菌引起的复杂皮肤感染和结构性皮肤感染，以及金黄色葡萄球菌导致的伴发右侧IE的菌血症。本文拟通过对一例疑似菌血症伴发左侧人工瓣膜IE的患者使用达托霉素的药物治疗方案制订，探讨该药的超说明书用药实践过程，以及合并连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）时药物剂量的选择策略，以期为IE患者使用达托霉素的个体化治疗提供参考。
患者，男性，44岁。主诉“主动脉夹层术后意识障碍伴无尿14日”，于2019年5月23日由外院转入我院ICU。患者因“主动脉夹层（A3C型），主动脉增宽，主动脉瓣关闭不全（重度）”于2019年5月9日在外院行“主动脉根部替换+全主动脉弓人工血管置换并支架象鼻手术”治疗。次日患者出现尿少、血红蛋白进行性下降，床旁胸片提示左侧大量胸腔积液，予以胸腔穿刺置管引流，考虑胸腔内活动性出血。当日下午行心脏术后开胸探查术，术后患者始终未清醒。5月13日头颅CT检查提示右侧小脑半球、双侧半卵圆中心及额叶凸面多发腔隙性脑梗死灶，双侧侧脑室前后角旁、放射冠、半卵圆中心多发缺血脱髓鞘改变。予以脱水、抗感染等对症治疗约1周。5月20日行气管切开术，给予呼吸机辅助呼吸。外院住院期间单次血培养示人葡萄球菌（5月19日），多次痰培养结果提示大肠埃希菌（5月15—18日）、铜绿假单胞菌及肺炎克雷伯菌（5月23日）。患者持续无尿14日，为行血液滤过治疗于5月23日下午18时转入我院ICU。
高血压病史8年余，血压最高可达180/140mmHg，间断口服抗高血压药治疗（具体不详），平素未规律监测血压；高脂血症多年。否认药物、食物过敏史。
体温37.8℃，脉搏101次/min，呼吸30次/min，血压116/77mmHg，身高166cm，体重65kg。昏迷状态，格拉斯哥昏迷评分E2V1M1，查体欠合作。双侧呼吸动度对称，气管切开状态，呼吸机辅助呼吸，无胸膜摩擦感，双肺呼吸音略粗，可闻及湿啰音。胸部正中可见一长约20cm的手术切口，已拆线，有少许渗液。心界不大，心尖及心前区无异常搏动，无震颤，心率101次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。其余查体未见明显异常。
WBC 30.51 × 10 9 /L，N% 90.9%，Hb 80g/L，总蛋白（total protein，TP）52.8g/L，A 21.5g/L，STB 50.1µmol/L，CB 47.8µmol/L，GPT 44.8U/L，GGT 86.8U/L，ALP 229.4U/L，钠123.0mmol/L，磷2.61mmol/L，Glu 16.46mmol/L，BUN 46.6mmol/L，Cr 491.9µmol/L，PT 17.5秒，PTA 47.0%，INR 1.58，CRP 235.5mg/L。
①缺氧缺血性脑病；②肺部感染；③急性肾功能不全；④主动脉夹层术后；⑤低钠血症；⑥气管切开状态；⑦高血压3级（很高危）；⑧高脂血症。
患者入院后处于昏迷状态，痰液多、黏稠、土黄色，呼吸机维持呼吸。术区有少许渗出液，清创引流顺畅。医嘱给予抑酸、化痰、抗感染、降血糖、促醒、保肝、抗凝、纠正低蛋白血症及电解质紊乱、CRRT等治疗措施。其中抗感染方案为万古霉素1g i.v.gtt. q.12h.、美罗培南1g i.v.gtt. q.12h.联合阿米卡星0.3g i.v.gtt. q.d.。万古霉素的滴注时间为2小时，在第2剂滴注过程中因患者出现红人综合征而停药。治疗后患者的体温、血象、感染指标逐渐下降，5月26日患者意识好转，尝试脱机锻炼。5月27日患者的体温再次升高到38.5℃，WBC 19.10 × 10 9 /L，N% 85.4%，PCT 16.57μg/L，CRP 126.5mg/L，G试验阴性，痰培养回报铜绿假单胞菌（阿米卡星敏感）。及时留取血培养、尿培养标本，并给予物理降温，抗感染治疗暂未做调整。
5月28日患者的体温38.4℃，脱机情况良好，肺CT回报双肺散在少许炎性灶伴少量胸腔积液。5月29日患者的体温38.3℃，红疹基本消退，肺部听诊呼吸音清、痰液少，氧合指数可。感染指标进一步升高，WBC 31.22 × 10 9 /L，N%83.0%，PCT 22.35μg/L，血培养结果回报阴性，超声心动图未提示明显异常，尿培养阴性。血压波动在88～168mmHg/50～85mmHg，盐酸去甲肾上腺素泵入维持，心率90～112次/min，呼吸22～35次/min。医生结合患者的临床表现，考虑此次行主动脉瓣膜置换，不能排除血流感染伴发IE的可能性，拟加用达托霉素。然而达托霉素说明书仅批准该药用于右侧IE，与该患者的情况不符，故而咨询临床药师是否可选用达托霉素、给药频次和剂量如何确定。临床药师通过查阅文献资料，认为达托霉素可以作为万古霉素不耐受的左侧IE及人工瓣膜IE患者的替代治疗，但由于涉及超说明书用药，应充分做好患者家属知情同意告知。同时，结合患者的CRRT治疗情况及经济因素，建议给予达托霉素0.5g i.v.gtt.，每48小时1次（q.48h.），与血液滤过治疗交叉进行，可选择在血液滤过下机后即刻给药。医生采纳该方案后，患者的体温、血象及感染指标呈稳定下降的趋势。6月10日患者的体温37.2℃，WBC 10.71 × 10 9 /L，N% 75.7%，PCT 1.01μg/L，病情较前明显改善，转入高压氧科继续治疗。
本例患者在肺部感染控制良好的情况下，再次出现体温超过38℃、血象和感染指标显著升高，循环波动，结合患者的人工瓣膜置换手术史，医生怀疑存在血流感染伴发IE。IE的诊断主要基于临床、超声心动图和微生物学结果的Duke标准，具有较高的灵敏度和特异度。但近年来在国内外指南中多次提到，当存在血培养阴性、感染累及人工瓣膜等情况时，Duke诊断标准的灵敏度和准确度下降，超声心动图在30%的情况下是正常或者不确定的，此时诊断IE主要依靠临床判断。故《2015年欧洲心脏病学会关于特殊临床背景感染性心内膜炎治疗指南》指出，如果人工瓣膜手术患者术后早期阶段持续发热，应该怀疑IE的可能性。
本案例患者在留取血培养前应用大量广谱抗菌药物，可能是血培养结果阴性的重要原因，虽然超声心动图结果也不能明确支持IE的诊断，但在排除其他感染源和疾病后，仍然持续出现超过38℃的体温，符合指南中提到的疑似人工瓣膜IE的诊断标准，此时经验性治疗需要综合考虑的因素包括感染的严重程度、受累心瓣膜的类型、可能的病原菌、耐药菌感染的高危因素及患者对药物的耐受程度等多个方面。具体分析如下：①患者此次病情加重伴有体温、血象明显升高，呼吸、血压、心率等波动范围较大，且为非择期手术入院，结合肝、肾功能及电解质指标情况，评估该患者的病情严重程度为重症。②结合患者的人工瓣膜置换手术史，最常见的致病菌为金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌，且有外院血培养凝固酶阴性葡萄球菌阳性史，故而考虑该患者目前发生感染的最可能的致病菌为葡萄球菌。③患者留置静脉导管、导尿管、术区引流管，机械通气支持治疗，3个月内应用广谱抗菌药物，以上均为耐药菌感染的高危因素，因此经验性治疗需首先考虑覆盖耐甲氧西林葡萄球菌。④对于耐甲氧西林葡萄球菌引起的菌血症伴发IE，国内外指南均推荐首选万古霉素；当万古霉素发生耐药或者不耐受时，可选择达托霉素作为其合理替代药物。该例患者入院初始治疗中出现万古霉素不耐受（滴注2小时的情况下出现红人综合征），故而换用达托霉素治疗是合理的。但由于该药说明书只批准了右侧IE的适应证，而患者为左侧心脏瓣膜置换术后疑似引发的感染，因此涉及超说明书用药。
美国FDA早在2006年就批准达托霉素用于金黄色葡萄球菌导致的菌血症和右侧IE，并在说明书中指出，对于金黄色葡萄球菌引起的左侧IE患者，尚未证实其有效性；在人工瓣膜IE患者中，尚未对其进行评价。因为上市前研究显示，金黄色葡萄球菌引起的左侧IE患者达托霉素治疗组和对照药物组的预后均很差，但由于入组病例数极少，参考价值是有限的，而在人工瓣膜IE方面当时还未做过相关研究。
上市后的更多研究发现，达托霉素对于金黄色葡萄球菌引起的左侧IE和右侧IE治疗有同样的疗效。德国莱比锡大学研究纳入2006—2010年378名使用达托霉素治疗的IE患者，进行回顾性分析，其中左侧IE患者259例、右侧IE患者119例，结果显示当给药剂量＞ 8mg/（kg·d）时治疗的成功率高达90%。另一项由国际心内膜炎合作组织发起的前瞻性队列研究纳入2008—2010年的178例左侧IE患者，致病菌包括金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及粪肠球菌。该研究比较高剂量达托霉素［中位剂量为9.2mg/（kg·d）］与标准抗菌药物治疗的有效性和安全性，结果显示两组的住院死亡率和6个月死亡率相似，达托霉素组对于MRSA菌血症的清除时间更快，结论为高剂量达托霉素可能是替代标准抗菌药物治疗左侧IE的有效且安全的方法。
Sowjanya S Mohan等学者报道了一例由MRSA引起的人工瓣膜IE伴发持续性菌血症的患者在万古霉素治疗无应答的情况下，采用达托霉素6mg/（kg·d）清除菌血症，并缩小主动脉瓣周围脓肿。Burke A. Cunha则报道了一例大剂量达托霉素12mg/（kg·d）联合头孢洛林成功治疗MRSA引起的主动脉人工瓣膜IE的病例。虽然以往报道多为个案，但是近年来在国内外指南和共识中，对于人工瓣膜IE患者均推荐达托霉素作为万古霉素的合理替代药物，但是为了增加达托霉素的疗效和降低耐药性，建议与氨基糖苷类或利福平联合治疗，也有推荐与β-内酰胺类药物进行联合。本例患者前期已经应用美罗培南1g i.v.gtt. q.12h.和阿米卡星0.3g i.v.gtt. q.d.，因此医生加用达托霉素后未再调整其他联合用药。
综上所述，近年来达托霉素用于左侧IE和人工瓣膜IE的临床实践证明其具有较好的临床疗效，但由于说明书内容更新滞后等因素，并不能满足临床实践的需要。2021年颁布的新版《中华人民共和国医师法》中明确规定，在尚无有效或更好的治疗手段等特殊情况下，医生取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。临床药师在参与本例患者治疗的过程中，经过充分评估患者病情、用药指征、循证医学证据等因素后，建议医生应按照医院管理规定及时完成超说明书用药备案，并向患者或家属、监护人告知用药理由及可能出现的风险，征得患者或其家属知情同意后方可施行。用药过程中应加强监测、动态评估，及时处理可能出现的不良反应。
达托霉素主要经肾脏清除，患者接受CRRT治疗时达托霉素的清除率会同时受到体内和体外清除率的双重影响。胡琳璘等学者观察了10例接受CRRT并发感染性休克的患者单次静脉滴注6mg/kg达托霉素后药动学的变化，结果显示与健康志愿者相比， C max 和AUC 0～24 分别降低为相同给药剂量下的50%和60%。究其原因一方面是血液流经滤膜时清除约16%的达托霉素；另一方面是感染性休克使得患者产生全身炎症反应，导致毛细血管通透性增加、组织间隙水肿，从而造成药物的分布容积上升，血中的游离药物浓度降低。因此，虽然药品说明书与《热病》均推荐患者接受CRRT治疗时应给予6mg/kg q.48h.的剂量用于菌血症和IE的治疗，但国内外也有部分专家推荐单次剂量可增加至8～10mg/kg。2015年欧洲心脏病学会IE治疗指南更是推荐达托霉素的单次给药剂量可给予≥10mg/kg。
该患者属于重症，若采用高剂量方案10mg/kg（患者体重65kg）则需单次给药0.65g，临床药师考虑达托霉素的规格为0.5g/支，且价格昂贵，如采用高剂量则会造成药物浪费。此外，患者目前为隔日行CRRT（每次持续24小时，暂停24小时），对药物清除的影响是有限的。因此建议单次给药0.5g（相当于7.8mg/kg），每48小时1次；同时为了最大限度地降低血液滤过对药物的影响，建议在每次血液滤过下机后即刻给药。这样既做到适当提高剂量，又避免不必要的经济损失。最终方案为达托霉素0.5g i.v.gtt. q.48h.，与CRRT隔日交叉给予。患者应用该治疗方案后感染症状得到明显改善，证明目前的剂量选择是恰当的。
由于更新药品说明书内容的审批过程复杂，因此其更新往往滞后于临床实践的发展。新版《中华人民共和国医师法》的颁布为临床超说明书用药提供了法律保障，同时提出了明确而严谨的适用情况。临床药师在临床实践过程中，应以患者利益为第一考虑因素，以充分的文献报道、循证医学研究结果为依据，仔细评估超说明书用药的必要性和合理性，谨慎提出临床用药建议。此外，在方案制订、剂量选择方面，应在说明书、指南、专家共识的指导下，从药物的有效性、安全性和经济性等多个方面综合考虑，制订适用于患者病情、符合患者切身利益的治疗方案，从而实现药学服务的个体化和精准化。
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（李树）