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正常情况下，尿中含有极微量的蛋白质。蛋白尿是指尿中的蛋白含量超过正常范围的状态，一般是指尿蛋白定性为阳性，24小时尿蛋白定量＞150mg，＞4mg/（m 2 ·h），或尿蛋白/肌酐＞0.2（≥2岁），＞0.5（＜2岁）的状态。
引起蛋白尿的原因很多，常见的分类有以下几种：
往往在其他疾病就诊时或常规检查时发现尿蛋白暂时性阳性，经过短期后复查尿蛋白恢复正常范围。其具体机制目前仍然不清楚，可能与多种因素有关。多发生在发热、抽搐、应激、运动、寒冷等情况下，随着影响因素的解除尿蛋白转为正常。还有部分一过性蛋白尿没有明确的影响因素，尿蛋白定性一般很少超过+1～+2。
是指在卧位时尿蛋白的排泄在正常范围，直立后尿蛋白排泄明显增加超过正常。其原因不是非常明确。直立性蛋白尿多发生于学龄期儿童，特别是青少年期。24小时尿蛋白定量很少超过1g。往往除蛋白尿外无任何症状，无血尿、高血压、低蛋白血症、水肿、肾功能不全等，部分可能与左肾静脉受压综合征相关。但体位性蛋白尿也可能是很多慢性肾脏疾病的早期表现，需定期随访，不可掉以轻心。
是指各种原因致肾小球滤过膜受损，血浆中蛋白通过受损的滤过膜滤出增加，超过了肾小管的重吸收，导致尿中蛋白含量增多。各种原发性或继发性肾小球疾病都可以有肾小球性蛋白尿，如微小病变、局灶节段性肾小球硬化、系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、膜增生性肾炎、IgA肾病、先天性肾病综合征、Alport综合征、狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、乙肝病毒相关性肾炎等。蛋白尿可以为突出或唯一的症状，也可以伴随其他症状出现。
是因为肾小管功能受损，对正常滤过的蛋白重吸收障碍所产生的蛋白尿。其多见于原发性或继发性肾小管疾病、代谢性疾病、遗传性疾病、中毒等，如范可尼综合征、Dent病、肾小管酸中毒、半乳糖血症、糖原累积症、Wilson病、镉中毒等。24小时尿液总蛋白量往往不高，并且以小分子量蛋白为主。
又称肾前性蛋白尿，是指血浆中某些可滤过蛋白浓度增高，滤过的蛋白超过了肾小管重吸收能力所致的蛋白尿。主要见于血红蛋白尿、肌红蛋白尿、骨髓瘤时的轻链蛋白尿等。
是指肾、泌尿道或其他组织分泌或破坏引起的蛋白尿。如Tamm-Horsfall蛋白（T-H蛋白）是由髓袢升支分泌，当肾小管受损时T-H蛋白排泄增加。还有分泌型IgA、纤维蛋白原及其降解产物等。
肾小球滤过屏障由3层构成，毛细血管内皮细胞、基底膜、脏层上皮细胞（足细胞，podocytes）。内皮细胞层具有窗孔结构，为直径50～100nm的过滤孔。血浆中很多物质可直接通过该窗孔结构与基底膜接触。基底膜由内疏松层、致密层、外疏松层构成，具有粗筛器作用，成分主要为糖蛋白和Ⅳ型胶原，可阻止大分子量蛋白（分子量＞150kD）的通过。上皮细胞有很多足突，足突间相互交叉，其间有裂隙，裂隙上有隔膜，能阻止蛋白的通过，起细筛器作用。可阻止中分子量蛋白（分子量50～150kD）的通过。系膜细胞及细胞外基质包绕在肾单位周围，有助于维持肾小球滤过屏障的正常结构及功能。正常情况下血浆中的IgM、白蛋白等无法通过滤过膜，而小分子量蛋白（如溶菌酶、β 2 -微球蛋白）可自由通过滤过膜。但当各种原因引起滤过膜结构受损，孔隙变大时，中分子量或大分子量蛋白可通过，进入肾小囊。
肾小球基底膜内富含有阴离子，在毛细血管内皮细胞、足细胞表面也富含有多阴离子的表面糖蛋白（如唾液酸蛋白），多糖-蛋白复合物是由蛋白多糖及其相关糖胺多糖组成的一层薄层结构，以一种凝胶样隔膜的形式覆盖在内皮细胞层及其窗孔的表面，共同构成了滤过膜的电荷屏障。血液循环中带阴性电荷的物质（如白蛋白等），因同性相斥的原理，在通过滤过膜时受到阻碍。当肾小球疾病影响滤过膜电荷屏障时，其带有的阴离子减少，对带阴性电荷物质的排斥作用减弱，导致白蛋白等容易进入肾小囊。
除了滤过膜结构和电荷屏障外，肾血流动力学改变也影响到蛋白的滤过。如肾小球毛细血管内静水压升高时，对蛋白的通透性改变，滤过增加。还有可能因为有效滤过面积的增加，导致蛋白滤过增加。
在正常情况下，肾小球滤出的蛋白（主要为小分子量蛋白）99%以上被肾小管重吸收。吸收主要在近曲小管，并且是一主动吸收过程。蛋白进入肾小管上皮细胞后，水解为多肽、氨基酸，再进入血液循环。当疾病影响肾小管功能时，重吸收障碍，正常滤过的小分子量蛋白无法重吸收，形成肾小管性蛋白尿。
和其他蛋白质一样，白蛋白被肾小球滤过后，在近端肾小管刷状缘通过受体Megalin及其结合伴侣Cubilin介导的胞吞途径实现再摄取，一旦在胞内囊泡中内化之后，白蛋白便脱离Cubilin-Megalin复合物，Megalin被再循环到细胞顶膜再利用，而白蛋白则被转运到溶酶体内发生降解。
但是，有众多研究表明，肾小管过度再摄取白蛋白对肾脏是有害的，如果白蛋白的滤过浓度过高，肾小管重吸收系统就会出现超负荷，会诱发多种细胞毒性信号的激活，这些信号影响间质、成纤维细胞和邻近的血管，可导致肾小管间质功能障碍、纤维化、容量扩张和高血压，从而导致肾脏病变进展恶化。因此，蛋白尿不仅是各类肾脏疾病常见的临床表现，其本身就是肾脏疾病进展为终末期肾病及各类心血管事件的主要危险因素。过去几十年内有众多证据表明，蛋白尿，特别是白蛋白尿，可真正影响肾脏内多种细胞的功能，在促进各类肾脏疾病进展中起到重要作用。
蛋白尿只是一种症状及临床表现，故蛋白尿的发病率同样与地区、人种、年龄段等有关。尿液样本的不同收集、检测方法会影响蛋白尿的阳性率。随机尿样本与晨尿样本的蛋白阳性率不同，点尿样本与24小时尿样本的蛋白阳性率也不同。有研究发现对学龄期儿童用普通尿常规测试，蛋白尿的阳性率可达10%，但在重复留取标本检测后阳性率降至0.1%。随着年龄的增加，蛋白尿的发病率上升，到青少年期达到高峰，并且女性发病率比男性高。新加坡尿液筛查蛋白尿检出率1.3%，血尿合并尿蛋白的检出率为0.7%。上海市46 171名中小学生晨尿标本筛查发现，单纯尿蛋白阳性检出率为0.42%～0.58%，血尿合并尿蛋白阳性检出率为0.06%～0.07%。厦门市34 455例儿童尿常规筛查，有蛋白尿者占0.20%。
（1）定性方法：
试纸法是通过试纸条上蛋白指示区与尿液接触后颜色的变化来判断尿蛋白浓度的方法，通过与标准色码比色或用机器读出结果。主要对白蛋白敏感。当考虑有白蛋白以外的其他蛋白存在，而试纸法阴性时，可以选用磺基水杨酸法（均能与白蛋白、球蛋白、糖蛋白和本-周蛋白等发生反应，敏感度高，但有一定的假阳性）。
（2）定量方法：
目前主要为留取24小时尿液。测定法包括比浊法、比色法、染料结合法、免疫测定法、红外测定法、电阻法、高效液相色谱法等。每种方法有不同的优缺点，选用试剂的不同也会对结果有影响。对检验结果，应在了解其方法基础上作出判断。结果＜4mg/（m 2 ·h）为正常，＞40mg/（m 2 ·h）为肾病综合征水平蛋白尿。
（3）尿蛋白 /肌酐：
指尿蛋白（mg/dl）除以尿肌酐（mg/dl）。比值＜0.2（≥2 岁），＜0.5（＜2岁）提示尿蛋白排泄正常。比值＞2.0提示肾病综合征水平的蛋白尿。晨尿的尿蛋白/肌酐更为可靠。尿蛋白/肌酐结果与24小时尿蛋白定量结果有较高的相关性。因其标本留取方便，在很多方面逐渐替代24小时尿蛋白定量。
引起蛋白尿的原因很多，需要详细的询问病史，仔细的体格检查，相关的实验室检验与检查，部分病例需要病理明确。有些需要长期的随访才能明确病因。
对蛋白尿首先应该明确是一过性、体位性还是持续性。随机尿蛋白阳性，可以检查晨尿尿蛋白、尿蛋白/肌酐、24小时尿蛋白定量等。一过性、体位性蛋白尿往往缺乏相应的症状与体征，24小时尿蛋白定量很少超过1g。考虑体位性蛋白尿时，还可以进行直立试验，B超检查。
对持续性蛋白尿应明确是肾小球性还是肾小管性等类型。对尿蛋白成分的分析有助于明确病因，但有时为多种因素共同引起蛋白尿，无法完全区分小球性、小管性蛋白尿。临床上大量小球性蛋白尿的患儿往往也伴有小管性蛋白尿，这可能是由于进入小管的大分子蛋白影响了小管对小分子蛋白的重吸收，从而导致患儿出现小球性蛋白尿及小管性蛋白尿混杂的真正原因，并非每个小球性蛋白尿患儿都伴有小管功能的受损，但有时这种情况会对临床鉴别诊断带来极大的困难。
对明确具体病因需要进一步的检查，根据相关疾病特点作出判断。观察有无水肿、少尿、血尿、高血压、生长发育迟缓等，有无听力、眼部异常，有无皮疹等其他系统受累表现，有无肾脏疾病的家族史。实验室检验可以进行：全血细胞计数、肾功能、血清蛋白、血沉、血电解质、抗链球菌溶血素O滴度、免疫球蛋白与补体、抗核抗体系列、抗中性粒细胞胞质抗体、乙肝和丙肝血清学检查等。全面的尿液分析，显微镜检查是必需的。肾影像学检查主要为超声波检查，必要时磁共振、CT、核素扫描等。肾活检并不是蛋白尿的常规选项，但对以下情况可考虑肾活检：持续伴有血尿、高血压、低补体血症、肾小球滤过率下降等，系统性疾病，尿蛋白逐步升高等。
蛋白尿的治疗主要是针对原发病的治疗。对一过性、体位性蛋白尿无须特异的治疗，但应定期地随访。对无症状持续性蛋白尿也应规律随访、评估。
很多研究表明，某些目前无法根治病因的疾病，如糖尿病肾病，应用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）抑制剂可以有效减少蛋白尿包括微量白蛋白尿，延缓肾小球滤过率降低及肾脏病变的进展，并降低心血管事件（cardiovascular event）的发生率和死亡率，尽管不能从根本上逆转病情的进展。传统的RAAS抑制剂包括血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARBs）等。
近年来有很多大型的临床研究证实，应用ACEI和/或ARBs制剂可以有效减少蛋白尿，延缓肾脏病变的进展，改善患儿预后。尽管如此，仍有30%～40%的患儿在使用传统RAAS抑制剂后血浆醛固酮的水平没有降低，甚至有所上升（醛固酮逃逸现象，aldosterone breakthrough），影响了RAAS阻断剂的疗效，因此，近年来国际上还出现了肾素抑制疗法（inhibition of renin）以抑制所有血管紧张素的产生。据文献报道，作为一种直接的肾素抑制剂，阿利吉仑（aliskiren）等药物在抑制血管紧张素生成的同时，还可以更好地抑制醛固酮的活性，达到更好的临床疗效。
试纸法检查尿蛋白根据结果可分为：阴性，±（100～200mg/L），1+（300mg/L），2+（1 000mg/L），3+（3 000mg/L），4+（≥10 000mg/L）。假阳性情况：尿 pH 值＞8，浓缩尿（比重＞1.030），肉眼血尿，脓尿/菌尿，试纸在尿中放置时间过久，尿中有季铵化合物或非那吡啶等。假阴性情况：尿pH值＜4.5，稀释尿（比重＜1.010），尿中蛋白为非白蛋白等。
尿蛋白成分的分析有助于了解蛋白来源。小分子量蛋白：β 2 -微球蛋白（分子量11.8kD）、溶菌酶（分子量15kD）、视黄醇结合蛋白（分子量21kD）、游离轻链（分子量25kD）、α 1 -微球蛋白（分子量33kD）等。中分子量蛋白：白蛋白（分子量69kD）、转铁蛋白（分子量77kD）等。大分子量蛋白：免疫球蛋白IgG（分子量160kD）、免疫球蛋白IgM（分子量900kD）等。选择性蛋白尿是指尿中仅含有白蛋白与小分子量蛋白，非选择性蛋白尿是指大分子量蛋白（分子量＞150kD）也出现在尿中。
但是，正如前所述，某些小管性疾病的患儿（如Dent病）可能出现白蛋白尿，甚至出现大量白蛋白尿，部分患儿肾活检发现肾小球硬化等病理改变，这个机制尚未明确。与此同时，很多肾小球病变的患儿，在出现大量肾小球性蛋白尿的同时，尿液中同样可能出现β 2 -微球蛋白、α 1 -微球蛋白、视黄醇结合蛋白等小管性蛋白明显升高，肾小球病变的患儿为何会出现小管性蛋白尿？这个现象同样没有定论，有人认为，这个可能是因为小球性蛋白如白蛋白在小管上皮细胞的重吸收竞争抑制了其他小管性蛋白的重吸收，导致这些患儿同时出现小管性蛋白尿；但也有人认为，大量小球性蛋白在肾小管上皮细胞的重吸收，可以导致小管上皮细胞变性、坏死及功能受损，所以会同时出现小管性蛋白尿，是小管上皮细胞病理改变的临床表现。无论如何，不管是肾小管上皮细胞轻度的功能异常，还是显著的病理损害，这种小球性蛋白尿与小管性蛋白尿混杂出现的现象可能会对临床鉴别诊断带来很大困难。
按要求留取标本对检测结果有重要意义。晨尿标本要求入睡前排空膀胱，第二天晨起马上排尿接取样本。标本建议尽快处理。如需冻存，标本留取至冻存不能超过4小时，否则需加入防腐剂以防止被微生物污染，应避免标本反复冻融，应在37℃下解冻。24小时尿液的留取也应在第一次留尿时加入防腐剂。
直立性蛋白尿的诊断主要依据晨尿与直立后尿蛋白变化来明确。晨尿蛋白定性为阴性，尿蛋白/肌酐＜0.2。在直立4～6小时后接取尿液，尿蛋白定性为阳性，尿蛋白/肌酐＞0.2。连续3天的测试对直立性蛋白尿诊断更为准确。也可行腰椎前突试验协助，晨起尿蛋白阴性，其后靠墙站立，脚跟离墙头靠墙，腰椎前突15分钟左右，1小时后再排尿，蛋白≥2+。其原因不明，可能与直立时肾血流动力学改变及左肾静脉受压有关。在儿童比较常见，是学龄期与青少年期蛋白尿的主要原因之一。预后良好，但需要长期随访，注意观察有无血尿、高血压、水肿、肾功能下降、24小时尿蛋白定量超过1g等情况的发生。
无症状持续性蛋白尿是指尿中蛋白超过正常，而无其他异常。不伴有血尿、高血压、水肿，肾小球滤过率、血沉、血生化、肾功能等相关检查均正常。对其诊断应慎重，它可能为某种疾病的早期表现。应尽可能查找病因，密切随访。当出现新变化时应及时评估，重新判断，必要时肾活检协助诊断。
蛋白尿不仅是各类肾脏疾病的常见的临床表现，其本身就是肾脏疾病进展为终末期肾病及各类心血管事件的主要危险因素，因此精细测定临床有意义的蛋白尿对诊断和管理肾脏疾病十分重要。现广泛使用点尿样（晨尿或随机尿）进行测定，包括尿蛋白/肌酐值（urine protein / creatinine ratio，uPCR）和尿白蛋白/肌酐值（urine albumin / creatinine ratio，uACR）。目前许多研究和指南指出，在预测慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的风险时，uACR比uPCR要好。但也有人发现，在预测24小时尿总蛋白上uPCR比uACR要好；尽管理论上uACR在技术上优胜，但它存在某些不足，如检测费用较贵，在预测患儿相关结果时并不更为有效，并且无法检测非白蛋白尿等。对糖尿病肾病，评估尿白蛋白比尿蛋白更有意义。对非糖尿病肾脏疾病和对普通人群筛查上，尿白蛋白与尿蛋白的评估各有其作用。
微量白蛋白尿是指尿中白蛋白超过正常水平，而常规的试纸法检测却为阴性。通常可以用尿白蛋白排泄率（albumin excretion rate，AER）或uACR来表示。在成人尿微量白蛋白是指20～200μg/min或30～300mg/g肌酐。目前研究发现，尿微量白蛋白可以用于监测多种肾损害（如高血压肾损害、糖尿病肾损害）与心血管疾病等。
Erin等分析了多项研究，平均AER值为2～6μg/min，随年龄增加而上升，第95百分位AER值变化大，4.5～28μg/min；＞6岁儿童，uACR平均值为8～10mg/g肌酐。尿白蛋白分泌在人种上有不同，非裔美国青少年比白种人的白天尿AER值高。有研究对原发性高血压青少年，uACR与左心室体积指数有相关；在用氢氯噻嗪与ACEI药物治疗1年后，uACR下降，并且uACR改变可预测左心室体积指数的改变。肥胖儿童uACR比正常儿童高，而在肥胖儿童中空腹血胰岛素增高、糖耐量降低或高胆固醇血症者uACR较高。肥胖儿童有微量白蛋白尿者，在糖耐量试验中有更高的葡萄糖及胰岛素水平。对糖尿病儿童，尿微量白蛋白可作为预测糖尿病肾病的指标。糖尿病肾病的发生与晚期糖基化终末产物有关，它们的堆积导致靶器官的损害，还可能与遗传倾向有关。一项10年的随访研究，26%（135例）的1型糖尿病儿童有微量白蛋白尿（持续性微量白蛋白尿65例，间断性17例，短暂性53例）；糖尿病持续时间、平均糖化血红蛋白水平在持续性微量白蛋白尿组最高。
总之，尽管还存在争议，目前已有越来越多的证据支持将微量白蛋白尿作为肾脏替代标志物的有效性。很多大规模的临床研究表明，白蛋白尿与肾脏终点相关，白蛋白尿水平的降低（与使用的药物类别无关）可降低肾脏事件的风险，白蛋白尿的下降还可降低炎性分子和促纤维化分子的暴露水平，从而延缓肾单位结构的恶化，更好地保护肾功能。
肾小球滤过屏障由两种细胞-内皮细胞与足细胞及两者之间的基底膜（一种特殊的细胞外基质）组成。基底膜主要由层粘连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白、巢蛋白、硫酸类肝素蛋白多糖等组成。层粘连蛋白和Ⅳ型胶原蛋白对基底膜结构和功能的维持非常重要。在基底膜合成初期层粘连蛋白为同型体LM-111，在合成后期为LM-521（α5β2γ1），它们都共同来源于内皮细胞与足细胞；在早期Ⅳ胶原α1α2α1同样来源于内皮细胞与足细胞，而成熟基底膜中的α3α4α5是足细胞单独产生的。
过去几十年间，随着分子、细胞、动物等方面新技术的应用，足细胞的研究得到很大的发展。足细胞是高度分化的上皮细胞，覆盖在肾小球基底膜的外侧。足细胞由细胞体、初级突起、足突构成。足突与足突间的裂隙中有隔膜。足细胞功能与其特殊结构体系有关，如支撑肾小球毛细血管、维持滤过屏障、调节肾小球滤过、免疫功能等。它们构成阻止蛋白滤过的最后屏障。足细胞通过跨膜细胞受体（包括整合素）锚定在基底膜。α3β1整合素是足细胞中最丰富的类型，也是LM-521中α5链的主要受体。不管缺乏α3或β1整合素或α3β1的配体层粘连蛋白均可导致肾病综合征；大量的细胞骨架蛋白talin1不仅使整合素激活，也是整合素直接链接于细胞骨架的关键；足细胞缺乏talin1可表现严重蛋白尿，足突消失，肾衰竭。跨膜四蛋白CD151侧向与α3β1整合素相互作用，对足细胞黏附于基底膜非常重要。ILK（integrin-linked kinase）可在足细胞的底面（基底膜侧）和侧面（裂孔隔膜面）传递信号，其缺乏可致在两个方向信号传递受影响。
在病理状态下，足细胞可出现各种改变，其中足突消失是足细胞形态变化的典型特点。足突的分子骨架由肌动蛋白细丝和肌动蛋白相关蛋白（如α-actinin-4、synaptopodin、肌球蛋白、Myo1e等）组成。足细胞内肌动蛋白骨架网络的破坏可能导致足突融合并消失。足突间的裂孔隔膜（slit diaphragm，SD）是一种跨度相对恒定（20～50nm），由多种蛋白复合体组成，桥接相邻的超级结构，近年来，人们已先后发现数十种相关分子，如nephrin、podocin、NEPH1-3、Fat1、VE-cadherin、P-cadherin等表达在SD结构上。裂孔隔膜通过连接蛋白CD2AP、NCK等与肌动蛋白骨架连接，裂孔隔膜分子的表达及功能异常导致肾小球滤过膜完整性受损，并引起蛋白尿。
迄今为止，人们发现，足细胞内与蛋白尿及肾小球滤过膜功能、结构完整性相关的分子共有五类：SD 分子（Nephrin、Podocin、FAT、ZO-1、P-Cadherin、Neph1、Neph2、β-catenin等），足细胞骨架及骨架相关蛋白（α-actinin-4、synaptopodin、Myo1e等），以 α3β1整合素（α3β1-Integrin）、Dystroglycan、Megalin为代表的足细胞 -基底膜连接蛋白，以 Podocalyxin、Podoplanin为代表的足细胞顶端膜蛋白，以及位于足细胞胞质内的某些功能蛋白（如TRPC6）等。足细胞结构及功能的异常不仅仅是遗传性肾小球疾病的基础，也是众多后天性肾小球疾病的关键事件及重要表现。目前临床上已经发现很多病理类型为局灶节段性肾小球硬化（FSGS）及弥漫性系膜硬化的肾病综合征患儿，包括先天性肾病综合征及较迟发的原发激素耐药型肾病综合征患儿，存在这些基因的突变。同时，动物模型也证实，这些基因的表达缺失往往可以导致动物出现蛋白尿及肾小球结构病变。
但是，在那些已经发现具有某一个基因突变的肾病综合征患儿，如何确立一个突变基因与蛋白尿及肾病综合征发病的因果关系，还是一个巨大的难题和挑战，现有的条件及方法并不能使每一个患儿都得以明确。有些患儿可以确立两者之间的因果关系，有些则不能明确，有些目前已经确立了因果关系，将来还可能被认为是错误的，这样的困境也给遗传咨询带来很多难题。
总之，蛋白尿是各类肾脏疾病常见的临床症状，其出现往往提示着肾小球和/或肾小管结构及功能的受损，与此同时，蛋白尿也是肾脏疾病进展为终末期肾病及多种心血管不良事件发生的危险因素及重要指标，因此，明确蛋白尿的发生机制，积极治疗蛋白尿本身及相应的病因，对缓解病情症状，延缓疾病进展，改善患儿预后具有十分重要的临床价值。蛋白尿的发生机制及其治疗策略也是近年来肾脏疾病领域的研究热点及今后可能出现重大突破的主要方向之一。
（毛建华 傅海东）
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