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培训目标
1.掌握IgA肾病的临床特点、分型、诊断、治疗。
2.掌握IgA肾病的病理特点、分型。
3.熟悉国际和国内IgA肾病的指南要点。
IgA肾病是最为常见的一种原发性肾小球疾病，特指肾小球系膜细胞增生，基质增多，伴广泛IgA沉积或以IgA沉积为主，伴或不伴有其他免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积的原发性肾小球病。1968年，Berger首先描述本病，故又称Berger病。IgA肾病也可解释为肾活检免疫荧光检查肾小球系膜区有大量颗粒状IgA沉积为特征的原发性肾小球疾病。临床表现为反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，可伴有不同程度蛋白尿，部分患者可以出现严重高血压或者肾功能不全。
IgA肾病病因不明，可分为原发性IgA肾病和继发性IgA肾病，前者由肾脏本身疾病引起，后者由肾脏以外的疾病引起，如紫癜性肾炎、HIV感染、血清阴性脊柱关节炎、肿瘤、麻风病、肝脏疾病等。此外，也有家族性IgA的报道。
世界各地报道的发病率有很大差别，似以西太平洋地区为最高。日本报道占活检证实的肾小球疾病的50%，而欧洲约为10%～30%，美国则不到2%。我国各地报道也不尽相同，约在20%～30%左右。这种差别显然也受到各地肾活检指征和尿液普查的影响，例如英国一般报道在5%左右，然而苏格兰地区，一组无症状血尿活检中则达到37%。本病以男性为多见，男女比例约为2∶1。种族间存在着差别，例如美国新墨西哥地区印第安人中占35%，黑种人中却十分罕见。虽然发现黑种人中IgA明显低于白种人，但未能证明这与发病率低有肯定关系。自1978年以来，有一些报道提示本病有家族中高发倾向，提示至少在某些IgA肾病病人中存在着基因的易感性。HLA分析发现与 Bw35 和 DR4 有关。最近的一组因IgA引起的终末期肾衰中的分析提示 B27 和 DR1 频度增高而 DR2 频度下降。
本病发病机制并未阐明，目前认为IgA是一种血管炎性疾病之一，抗原的沉积，伴或不伴细胞介导的免疫应答，IgA复合物形成速度和具有IgAFc受体的系膜细胞或中性粒细胞的清除效率参与了整个发病机制，而细胞因子和生长因子则主要参与了系膜增生和硬化的机制。
典型病例常在上呼吸道感染后数小时～3天内出现肉眼血尿，通常持续数小时至数天，个别可达1周。这类病人约占总数的40%～50%，儿童中略高。个别可有严重的腰痛和腹痛，可能与肠道IgA血管炎有关。本病另一常见表现为无症状血尿和/或蛋白尿，约占总数的30%～40%。其中20%～25%病例在病程中可发生1次或数次肉眼血尿。肾病综合征可见于5%～20%的病人中，以儿童和青年病例为多，常属弥漫性增生型伴或不伴肾小球硬化。此外，有时系膜IgA沉积为主的现象也可以出现在以足突融合为特征的微小病变肾病中。约不到10%患者可呈急性肾衰竭表现，通常能自行缓解。其中20%～25%则可能需要透析，病理多为新月体肾炎。在病程活动期有氮质潴留者并不少见，约占25%。起病时即有高血压约占10%，然而在30岁以后起病者中显著增多；随病程延长，伴高血压者超过40%。
国际上没有明确的临床分型建议。鉴于本症临床表现的多样性，为便于临床实践中结合临床特点进行治疗和随访，参照中华医学会儿科学分会肾脏病学组2000年修订的小儿原发性肾小球疾病临床分类标准和2007年全国小儿原发性IgA肾病调查报告，目前建议将我国儿童原发性IgA肾病临床表现分为以下7种类型：
（1）孤立性血尿型（包括复发性肉眼血尿型和孤立性镜下血尿型）。
（2）孤立性蛋白尿型（24小时尿蛋白定量＜50mg/kg）。
（3）血尿和蛋白尿型（24小时尿蛋白定量＜50mg/kg）。
（4）急性肾炎型。
（5）肾病综合征型。
（6）急进性肾炎型。
（7）慢性肾炎型。
蛋白尿定量和分型对IgA肾病病情判断、估计预后很重要。蛋白尿＜1g/24h者常为轻微及病灶性系膜增生为主。中～重度蛋白尿多为弥漫性系膜增生，常伴新月体及肾小球硬化。血尿：尿RBC形态呈多形性，提示血尿来源是肾小球源性。
镜下血尿者，尿红细胞以畸形者为主。尿免疫球蛋白测定无特殊意义。
50%的患儿血清IgA水平升高，但与病情活动无关。37%～75%患儿测到含有IgA的特异性循环免疫复合物。血补体成分大多正常。某些补体成分或因子可能减少，主要见于有家族高发倾向患儿中，但不具有诊断价值。约半数患儿IgA-纤维连接蛋白聚集物测定值可有一过性增高，虽然有助于与其他肾病鉴别，但其与本病活动无关，故并无诊断价值。10%～15%患儿可有IgA循环免疫复合物增高，32%病人有IgA类风湿因子水平增高。多项免疫学指标，包括病毒和食物抗原、抗体、T细胞亚群、HLA位点抗原等测定结果可有改变，但均无诊断价值。50%患儿前臂掌侧皮肤活检中可见毛细血管内有IgA和C3等沉积。
IgA肾病是基于免疫病理的临床、病理和病因诊断名称，诊断必须要有肾活检病理，但也要结合临床表现和病程进展情况。其诊断特点是：光镜下常见弥漫性系膜增生或局灶节段增生性肾小球肾炎；免疫荧光可见系膜区IgA或以IgA为主的免疫复合物沉积，并排除过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、慢性肝病等疾病所致IgA在肾组织沉积者。
目前国际上有多种版本的IgA肾病病理分级的标准：1982年，Lee等倡导的五型分级，1997年Haas提出病理学分级以及1997年WHO公布的病理分级标准，其中以1982年Lee分级系统采用最为普遍。1982年，Lee分级标准具有着重肾小球急性损伤程度、有利于选择治疗方法的特点，现阶段我国儿童原发性IgA肾病病理分级参照次标准。
Ⅰ级：绝大多数肾小球正常，偶见轻度系膜增宽（节段）伴/不伴细胞增殖。
Ⅱ级：半数以下肾小球局灶节段性系膜增殖或硬化，罕见小的新月体。
Ⅲ级：轻～中度弥漫性系膜细胞增殖和系膜基质增宽，偶见小新月体和球囊粘连。
Ⅳ级：重度弥漫性系膜细胞增殖和基质硬化，部分或全部肾小球硬化，可见新月体（＜45%）。
Ⅴ级：病变性质类似Ⅳ级，但更严重，＞45%肾小球伴新月体形成。
牛津分型内容包括5项独立影响预后的病理指标（表7-1）：
系膜细胞增生（M0/1）
内皮细胞增生（E0/1）
节段性硬化或粘连（S0/1）
肾小管萎缩或肾间质纤维化（T 0 /1/2）
新月体（C01112）
表7-1 IgA肾病牛津病例分型
肾病理及免疫病理与IgA肾病相同，但发病前常有典型的肾外表现，如皮肤紫癜、关节肿痛、腹痛和黑便等，可资鉴别。
也可以表现为感染后发作性肉眼血尿，但其潜伏期长，自愈倾向，实验室检查（如C3下降、ASO升高）以及肾脏病理（毛细血管内增生性肾小球肾炎），可资鉴别。
常为持续性镜下血尿，常有阳性血尿家族史，肾免疫病理表示IgA阴性，电镜下弥漫性肾小球基底膜变薄，基因突变分析可有 COL4A3 或 COL4A4 致病性突变可资鉴别。
50%～90%的酒精性肝硬化患者肾组织可表示以IgA为主免疫球蛋白沉淀，但仅很少数患者有肾受累的临床表现，且依据肝硬化存在病史等，可资区别。
目前，原发性IgA肾病发病机制尚未完全清楚，尚无特异性治疗。目前主要针对临床主要表现以及肾脏病变程度，采用多药联合（即“鸡尾酒式治疗”）、低毒性、长疗程（一般1～2年以上）的治疗原则。主要药物包括：肾上腺糖皮质激素和多种免疫抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、鱼油以及抗凝药物等，旨在抑制异常的免疫反应、清除免疫复合物、修复肾脏损伤、延缓慢性进展以及对症处理（降压、利尿）。
（1）持续性镜下血尿：
目前多数观点认为孤立性镜下血尿、肾脏病理Ⅰ级或Ⅱ级无需特殊治疗，但需定期随访，如随访中出现病情变化（如合并蛋白尿、持续性肉眼血尿、高血压等）应重新评价。针对此症国内临床见有中（成）药的实际应用，但有效性尚缺乏循证证据支持。
（2）肉眼血尿：
对与扁桃体感染密切相关的反复发作性肉眼血尿，可酌情行扁桃体摘除术，但是否确能减少肉眼血尿的发生还有待于多中心、大样本的前瞻性研究证实。对临床持续2～4周以上的肉眼血尿者，专家建议可试用甲泼尼龙（MP）冲击治疗1～2疗程。
（1）轻度蛋白尿：
指24小时蛋白尿定量＜25mg/kg，以及肾脏病理Ⅰ级、Ⅱ级是否需要药物治疗并未达成一致看法。可以考虑应用ACEI如依那普利0.2mg/（kg·d），每天一次，最大剂量＜20mg/d治疗。抗氧化剂维生素E有降尿蛋白的作用，尚缺少来自多中心的大样本临床试验的证实。
（2）中度蛋白尿：
指24小时尿蛋白定量25～50mg/（kg·d），或肾脏病理仅显示中度以下系膜增生，建议应用ACEI类药物降低尿蛋白，也可以联合应用ACEI和ARB以增加降低蛋白尿的疗效。注意当内生肌酐清除率＜30ml/（min·1.73m 2 ）时慎用。对于应用鱼油控制IgA肾病中度蛋白尿、延缓疾病进展的临床研究结果不一，但新近来自多中心、随机、对照临床试验的结果，每天ω3脂肪酸（03FA）组和隔日泼尼松治疗组并没有显示出优于安慰剂组的疗效，因此专家并不推荐在临床治疗中为了控制蛋白尿、延缓肾脏病进展而单独应用03FA。
（3）肾病综合征型或伴肾病水平蛋白尿：
指24小时尿蛋白定量＞50mg/kg体重，或肾脏病理显示中度以上系膜增生，在应用ACEI和/或ARB基础上，采用长程激素联合免疫抑制剂治疗。关于免疫抑制剂的应用问题，首选环磷酰胺（CTX）；也可以采用多种药物联合治疗：硫唑嘌呤（AZA）或联合糖皮质激素、肝素、华法林、双嘧达莫，其疗效显著优于单独应用糖皮质激素的疗效。激素为泼尼松口服1.5～2mg/（kg·d）4周后可改为隔日给药并渐减量，总疗程1～2年。此外，关于吗替麦考酚酯（MMF）、来氟米特、雷公藤多苷等药物的应用尚缺少多中心大样本的随机对照临床试验的证据，需结合临床实际酌情应用。
这类IgA肾病并不少见，尤其是伴新月体形成者，但目前尚无来自大宗的临床随机对照试验的研究结果。专家认为当新月体肾炎或肾病理中新月体形成累及肾小球数＞25%～30%时，可以考虑首选大剂量甲泼尼龙冲击治疗，15～30mg/（kg·d）连续3天，继之服泼尼松（用法同上），并每月予以0.5g/m 2 CTX冲击共6个月；也可试用CTX（冲击治疗或每天口服1.5mg/kg）联合小剂量泼尼松龙（0.8mg/kg）治疗。
此外，目前还关注到其他一些肾脏病理表现的治疗问题，如以弥漫性毛细血管内增生为主的IgA肾病等，但目前尚没有来自随机对照临床试验的结果，因此如何治疗此类IgA肾病有待于进一步探索；未见有关针对慢性肾小球肾炎/病理改变类型治疗的循证证据。
IgA肾病是基于免疫病理的临床、病理和病因诊断名称，诊断必须要有肾活检病理，如果仅有临床呼吸道感染后发作性肉眼血尿，随后持续性镜下血尿伴蛋白尿，临床只能诊断肾小球肾炎，在没有肾脏病理尤其是免疫病理时，临床不能诊断IgA肾病。
单纯从肾脏病理发病机制上来看，两者属于同一种病，但临床过程并不相同。首先，紫癜性肾炎通常发病前有过敏性紫癜病史，因此可以临床诊断。其次，两者的预后可能有所差异，通常认为紫癜性肾炎预后相对IgA肾病较好。
在过去的近二三十年里，病理学家提出了一些IgA肾病的病理分级标准，有些是半定量的分级方法，有些是单一的分级评价系统，这些分级标准是根据专家意见提出来的，都有一定的优点，但同时又存在各自的局限性，故一直没有被全世界广泛接受和推广。为改变上述现状，2009年，IgA肾病国际协作组织与肾脏病理协会制定了一个统一的具有良好重复性和预测预后作用的新型IgA肾病病理分型，即牛津分型（the oxford classification of IgA nephropathy），目前在全世界多个国家进行验证。
在制定牛津分型的过程中，全球共10个国家的肾科医师和病理医师参与，平均随访时间超过5年，共265例原发性IgA肾病患者（其中59例为儿童），每个肾病理标本肾小球数必须不少于8个，中位数为18个。工作组通过回顾性分析，确定了可用于预测IgA肾病预后的6个病理学变量，即系膜细胞增生（M）、肾小球硬化（S）、毛细血管内增生（E）、毛细血管外增生（C）、间质纤维化/肾小管萎缩（T）、动脉硬化（A），经统计学分析后未发现C和A对肾脏预后有不良影响，因此最后确定组成牛津分型的为M、E、S、T 4个病理指标，后又增加了新月体（C）。
牛津分型的优点在于它的可重复性，在既往的研究中一直被肾病科医师所忽略，因此，牛津分型最大的贡献可能不在于找到了可能能预测IgA肾病肾脏预后的几个病理指标，而在于提出了病理指标的可重复性概念，并首先做出了初步的研究。这种可重复性研究为将来制定国际通用的IgA肾病病理分级奠定了基础，有必要开展广泛的验证性研究（包括回顾性和前瞻性研究）界定牛津分型中的5个病理指标对肾脏长期预后的独立预测价值。
牛津分型的局限性在于入选患者的选择及种族、地域的差异，入选病例除去了极轻及极重的两类患者，另一方面亚洲入选人群仅占不到1/5，但是从IgA肾病发病率来看，亚洲所占比例最大，因此，能否将这一病理分型广泛应用于亚洲国家所有IgA肾病患者，有待进一步研究证实。牛津分型的研究均是回顾性研究，目前尚没有根据牛津分型设计或选定不同的治疗方案的前瞻性研究。
本病发病机制并未阐明。由于本病病人皮肤和肝脏中都能检测到IgA沉积，提示为系统性疾病。由于在肾小球系膜区和毛细血管均可有颗粒状IgA和C3沉积，提示其免疫复合物性发病机制。现在的研究围绕着抗原通过黏膜的能力、黏膜屏障是否存在缺陷；IgA结构是否有缺陷和免疫调节功能是否有缺陷等方面展开。早年的研究曾提示本病所沉积的IgA可能是黏膜源性的。然而近年的研究使用了高度专一性的技术，证实本病所沉积的是IgA1，主要是系统源性的，主要由骨髓和淋巴系统所产生；黏膜源性的IgA2则主要见于肝源性肾小球硬化症中的IgA沉积中。在本病患儿循环中也可见到总IgA1和含IgA1的免疫复合物增高，骨髓中产生IgA1的浆细胞增多并形成多聚体为主。在本病的肾组织中可发现存在J链，故提示沉积的IgA是多聚体；而分泌块则十分罕见。尽管如此，现有资料尚不能最终确定本病的IgA沉积物的来源。
众多的抗原，包括多种病毒和多种食物的抗原可在本病病人的系膜区中被检出，并常常伴有IgA1沉积。这些抗原的抗体也属IgA1。由于这些抗体也可存在于正常人的循环中，上述抗原并无专一性或特征性。
有证据提示本病存在免疫调节异常。本病的含IgA1循环免疫复合物中，发现有多聚的IgA1类风湿因子；抗α重链Fab片段的IgG抗体增多而IgM抗体减少。有趣的是HIV感染者也存在类似的抗免疫球蛋白模式，却不发生肾脏IgA沉积。这证明单单这些循环的自身抗体存在，并不是系膜IgA沉积的原因。此外，目前还发现了2种抗内皮细胞的自身抗体（属IgG）。本病肾组织中常有C3沉积，提示激活了补体旁路途径。然而IgA本身无激活补体的能力，IgA免疫复合物虽可激活补体旁路途径，但它结合补体和C3b的能力很弱。通常认为在肾脏发生补体激活和形成膜攻击复合物，需有IgG-IgA复合物，但是本病肾组织中有IgA和C3沉积而没有IgG或IgM沉积却很常见。因此，本病补体激活的机制尚不清楚。细胞免疫也参与了发病机制。已发现本病可有T辅助细胞（CD4）增加和T抑制细胞（CD8）减少；具有转换IgM合成为IgA合成的Ta4细胞增加，与之有关的Sa1等位基因的频度也增加；引起IgA同型转换的TGFβ、促进产生IgA的B淋巴细胞分化的IL-5和介导IgA产生的IL-4形成均有增加。虽然T细胞和B细胞均参与了增加IgA合成的过程，但IgA合成增多并不是系膜区IgA沉积的原因，因为在IgA多发性骨髓瘤病人中罕见有组织IgA沉积。因此，结构-免疫学/理化异常才可能是系膜IgA沉积的原因。
本病病人血清和系膜中可检出抗牛血清白蛋白多克隆基因型抗体，其滴度与血尿相关。最近，有人用从病人肾皮质和肾小球中获得的IgA得到了5种单克隆抗基因抗体，它们与病人血清或浆细胞反应差，而与其肾脏组织有很高的反应率，提示肾脏的沉积是与这些多克隆IgA抗体的异常性质有关。此外，在本病病人中发现有β1，3-半乳糖转移酶缺陷，改变了IgA1或含IgA1的复合物清除率，导致IgA1在系膜区沉积。
迄今为止，本病尚无满意的治疗方案。对本病伴有进行性肾功能减退者使用肾上腺皮质激素伴或不伴免疫抑制剂的结果并不一致。最近的资料提示对蛋白尿超过1g/d者，施以隔日用药的肾上腺皮质激素对蛋白尿的改善有益。对有IgA沉积的微小病变肾病则有可能缓解蛋白尿。合并使用环磷酰胺、双嘧达莫和华福林可减轻蛋白尿而对肾小球滤过率无影响；合并使用环孢素A也可减少蛋白尿，然也降低肌酐清除率。苯妥英钠、抗血小板药物、色甘酸二钠、二苯基海因等药物的疗效不肯定。虽有报道尿激酶可有保护肾小球滤过率的作用，但远不能定论。反复发作扁桃体炎者，扁桃体切除可能是有益的；抗生素预防和治疗感染对一些以急性肾炎综合征和急性肾衰为表现者可能有帮助。一个较小系列观察发现使用鱼油制剂具有减少蛋白尿和增加肾小球滤过率的作用。严重IgA肾病（肾小球滤过率每月下降2～4ml/min）使用大剂量免疫球蛋白静脉滴入期间，可停止肾小球滤过率下降，改善血尿和蛋白尿，可是停药后常复发。对有高血压和重度蛋白尿的病例，使用转换酶抑制剂可减慢肾小球滤过率下降速率和减少蛋白尿，所以在重症IgA肾病中，转换酶抑制剂是首选降压药。对血压正常者转换抑制剂能否有效尚不清楚。
终末期IgA肾病者接受肾移植后，移植肾很快发生系膜区IgA沉积；若供肾者有亚临床IgA肾病，植入非IgA肾病尿毒症者后，供肾系膜区IgA沉积物常迅速消失。移植肾伴复发性IgA肾病并不必然发生进行性肾衰，然而肾移植后所施免疫抑制治疗，包括环孢素A也并不能阻止其发展。对尸体肾移植而言，1年和3年移植肾存活率可达87%和77%，然而个别有抗HLA抗原的IgA抗体的IgA肾移植者，2年移植肾存活率可达100%，有理由认为这些抗HLA抗原的抗体对增加移植肾存活率起了有益的作用。
IgA肾病有明显的家族聚集性倾向，Werra于1973年报道了首个IgA肾病家系，随后家族性IgAN在全球范围内被广泛报道，所有IgAN患者的10%～15%，提示IgAN有明显的遗传易感性。以往研究提示，家族性IgA肾病和散发性IgA肾病具有不同的致病机制，但较少研究对比家族性IgA肾病的临床和预后特征。有研究发现与散发性IgA肾病患者相比，家族性IgA肾病患者有高血压发生率较低、尿蛋白较少等特点，多因素回归分析提示，控制其他变量后，家族性IgA肾病患者肾脏存活情况优于散发性IgA肾病患者。
IgA 肾病是一种临床及预后异质性很大的疾病，临床医师的挑战之一是如何及时发现那些易进展至ESRD 的高危IgA 肾病患者，对这部分患者早期积极治疗可能使其受益。Schena 等研究首次报道合并肾脏病家族史IgA 肾病预后可能更差，该小样本量研究仅纳入39例家族性IgA 肾病患者（来自19个家系）和25例散发性IgA肾病患者。家族性IgA肾病患者20年肾脏存活率为41%，而散发性IgA肾病患者却达到94%（ P =0.003）。该研究入选的25 例散发性IgA肾病患者是从768 例患者中挑选随访时间长的患者纳入研究，这可能会导致入选偏倚。另一项小样本量研究发现家族性IgA肾病（11例）和散发性IgA肾病（17例）患者肾脏预后差异无统计学意义，两组患者起病及肾活检年龄、镜下血尿严重程度、肉眼血尿、蛋白尿、肾组织免疫球蛋白和C3沉积严重程度类似。Izzi等对589例散发性IgA肾病患者和96例家族性IgA肾病患者（来自于40个家系）平均随访77个月。该研究发现，散发性IgA肾病患者肾活检时血肌酐较高、病理损伤较重、蛋白尿较多、高血压发生率较高。多因素分析显示，男性、基线GFR较低、蛋白尿较多和较严重病理评分为疾病进展的独立危险因素。国内有学者报道了18例（9个家系）汉族人家族性IgA肾病患者（定义为每个家系有2个或以上肾活检确诊的Ig肾病患者）的临床及预后特点，结果提示，与家族史阴性的患者相比，家族性IgA病患者的临床病理表现不具有特征性。另有学者研究发现，与散发性患者比较，家族性IgA肾病患者肾活检时高血压的发生率较低、尿蛋白较少、白蛋白较高，提示患者处于疾病较早期；家族性IgA肾病患者服用激素治疗的比例低于散发性患者可能和这部分患者尿蛋白较少有关。家族性IgA肾病患者肾活检时年龄较轻、GFR较高，但差异无统计学意义。生存分析提示家族性IgA肾病患者的平均肾脏存活时间要高于散发性患者，更为重要的是，当校正其他变量后，家族性IgA肾病患者肾脏存活情况要优于散发性IgA 肾病患者。家族性IgA肾病患者肾脏预后较好的原因可能与如下因素有关：①家族性IgA 肾病在致病机制以及疾病转归上可能和散发性IgA肾病有所不同；②家族性IgA肾病患者诊断时年龄较小；③家族性IgA肾病患者肾活检时处于疾病较早期，家族性IgA肾病患者肾活检时高血压的发生率和严重程度较低、蛋白尿较少、人血白蛋白较高、GFR较高均提示本组家族性IgA肾病临床表现较轻。家族性IgA肾病患者相对早期诊断可能和家族性疾病患者对肾脏病警惕性较高有关。
（张宏文 丁 洁）
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