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在19世纪和20世纪，左旋多巴替代疗法出现前，外科医生对已经手术治疗PD进行了大量探索。20世纪初，外科医生们对皮质到大脑脚的多个区域都进行了手术干预，发现有着不同程度的治疗效果，但产生较为严重的不良反应。20世纪40年代，Russel Meyers和Iring Cooper发现基底神经节区手术可以缓解PD的主要症状，标志着PD的手术治疗取得真正意义上的突破，尤其是丘脑底核（subthalamic nuclear，STN）、内侧苍白球（globus pallidus internus，GPi）及其投射区域作为潜在的手术靶点得到研究者们的关注。20世纪50年代和60年代，苍白球和丘脑的基底神经节毁损术用于治疗PD运动症状并盛极一时，但不久因为左旋多巴的面世使外科手术近乎绝迹。20世纪90年代，随着CT和MRI的出现、立体定向技术的改进以及基底节神经电生理的进展，同时左旋多巴治疗相关的运动并发症的增多，使得以苍白球毁损术为代表的外科手术重新兴起。但毁损术的并发症发生率较高，如双侧丘脑手术产生的认知障碍、平衡障碍高达40%，双侧苍白球毁损术后，大多数患者出现讲话声音降低、吞咽缓慢、流口水、乏力等症状。即使是分期进行手术（两次毁损手术之间间隔6个月以上），并发症也高达30%，因此毁损术存在明显缺陷，双侧毁损术风险更大，目前国内外已很少施行这种手术。
1989年法国Benabid教授团队首次报道了脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）治疗特发性震颤开创了神经调控的新纪元。随后该研究团队在20世纪90年代报道了丘脑底核（STN）电刺激治疗帕金森病。DBS具有微创、并发症少以及刺激的可调节性，渐渐取代了丘脑和苍白球毁损术，成为治疗运动障碍疾病外科治疗的首选，如今全世界已有超过14万PD患者接受该项植入手术。
因此我们在本章重点介绍DBS治疗PD的机制、病例选择标准、手术靶点的选择、手术流程、疗效和不良反应。
现代DBS治疗PD的原理主要基于由DeLong等研究者所提出的基底节直接及间接通路模型（图2-4-2-1）。在PD患者中，来自外侧苍白球（globus pallidus externus，GPe）的兴奋减少，从而使STN、GPi和黑质的兴奋增加。由于间接通路中GPe活动的异常增加及直接通路中GPi活动的异常减少，丘脑的活动被过分抑制，从而导致了皮质细胞长期的激活不足，产生一系列运动症状。因此目前较为流行的假说是，在STN-DBS和GPi-DBS中，高频脑深部电刺激使靶点区域的神经元放电减少，抑制了STN和GPi神经元的活动。
图2-4-2-1 基底节的直接与间接通路模型
基底节的直接与间接通路模型（A），在PD患者中因失去黑质多巴胺能神经元而发生的改变（B），及通过DBS抑制底丘脑神经元活性后产生的调节效应（C）。蓝色箭头表示兴奋性连接，橙色箭头表示抑制性连接。箭头的粗细表示神经活动的强弱（越粗的箭头表示越强的神经活动），虚线表示连接受损。GPe，苍白球外侧部；GPi，苍白球内侧部；STN，丘脑底核（改编自Parsanejad M，Bourquard N，Qu D，et al.DJ-1 interacts with and regulates paraoxonase-2，an enzyme critical for neuronal survival in response to oxidative stress［J］.PLoS One，2014，9（9）：e106601.）
为了最大限度地提高患者从手术中获益，外科医师需要选择最合适的患者进行手术。2016年，DBS国际协作小组共同确定了一套帮助DBS手术患者选择的重要工具：EARLYSTIMULUS。此项工具可在线上免费获取与应用，医务工作者们可根据推荐等级来决定是否进行手术。在术后程控方面，中华医学会神经外科分会功能神经外科学组联合中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组等专家组织为PD患者DBS的调控制定了指南，全面讨论了DBS植入后不同阶段、不同设备、针对不同症状的参数调整方法，为广大一线程控医师提供了参考。基于既往研究，DBS治疗PD的适应证与禁忌证可概括如下：
1.临床确诊的PD，排除非典型或帕金森综合征（路易体痴呆、血管性帕金森综合征、进行性核上性麻痹、多系统萎缩或其他神经系统疾患）。
2.PD病程4～5年以上。
3.使用左旋多巴冲击试验确认左旋多巴反应性，UPDRS的第Ⅲ部分得分至少提高30%～40%。
4.对多巴胺能药物治疗无效的严重静止性震颤的患者。
5.左旋多巴药物治疗导致的运动并发症，并且经过药物调整也无法改善、持续时间超过25%清醒时间的具有致残症状关期（如疼痛、肌张力障碍和惊恐发作等）或不可预测关期的患者，对多巴胺能药物不耐受的年轻患者。
6.发病年轻、严重震颤、需要减少药物使用以及夜间运动不能的患者。
1.存在确定的临床合并症（如冠状动脉疾病、活动性感染、显著的皮质下动脉硬化性脑病、其他致残性脑血管疾病、恶性肿瘤和预期寿命较短的相关器官衰竭等）。
2.严重的精神病或神经行为障碍。
3.痴呆。
4.未确诊的PD。
5.磁共振成像提示严重脑室扩大或脑萎缩。
6.左旋多巴治疗无效的严重轴性症状，如构音障碍、吞咽困难、姿势不稳或步态改变。
尽管DBS没有明确限制手术年龄，但对75岁以上的患者要慎重对待。老年患者可能出现严重的手术并发症、康复所需时间较长以及老年患者运动症状迅速恶化，但一些包含老年患者的临床试验表明，这些患者仍可以从手术中获益，而没有明显的手术风险。
虽然DBS手术是微创手术，但对具有高危手术并发症风险的患者，在手术前应认真评定。有心绞痛或冠状动脉血管病史的患者应首先由心脏病专家进行评定，手术前要暂停服用抗血小板以及抗凝剂等药物，或者应用可逆性药物进行适当的过渡。还应充分控制高血压和糖尿病等基础疾病，以避免术中和术后并发症的发生。
期望值的管理是DBS术后PD患者获得满意结果的最重要因素之一。首先需确认患者致残最严重的症状并评定患者的术后期望。其次还需对术后结果进行最合理的解释，包括对可能改善的症状、改善程度以及手术后哪些症状可能无法改善甚至恶化的解释。应强调DBS不能作为一种治愈方式提供给患者，尽管可通过调控达到最佳的症状控制效果，但PD病情会进展。
植入DBS装置的手术过程包括立体定向头架安装、磁共振或CT扫描、术前定位、麻醉和立体定向电极植入、刺激器植入。DBS植入的关键步骤是：①在目标区域中精确植入颅内电极；②植入皮下连接导线；③植入脉冲发生器（IPG）。
第一阶段，在局麻下安装立体定向头架，然后进行脑部磁共振或CT扫描成像。随后使用手术计划软件来规划电极植入的靶点和穿刺路径。手术时患者处于半卧位，采用局部麻醉或全身麻醉，按照计算好的坐标数据，切开头皮暴露额骨并钻孔、切开硬脑膜，进行微电极记录以验证手术靶点位置或直接植入刺激电极。第二阶段，患者需在全麻下将植入颅内的电极经耳后皮下隧道内的延长导线延伸到胸部，在锁骨下方制作胸部的皮下囊袋植入IPG。手术结束后患者通常留院观察1天至1周，根据患者情况在术后1天或4周后进行第一次程控。
DBS治疗PD的主要手术靶点包括STN、GPi、丘脑腹中间核（ventrointermediate nucleus，Vim）、脚桥核（pedunculopontine nucleus，PPN）等，其中以STN和GPi最为常用。
丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）是位于中脑和间脑之间的一个重要核团，在脑冠状面上呈双凸透镜形结构。在轴位切面自前内走向后外、冠位切面自外上延伸至内下、矢状位切面上由前上走向后下，其长轴与冠状面呈40°～45°角，与矢状面呈50°～60°角，其在空间亦具有复杂的三维形态解剖特点，在轴位切面呈正“八”字形、冠位切面呈倒“八”字形、矢状位切面上呈雨滴形。（图2-4-5-1）
图2-4-5-1 一名PD患者双侧STN-DBS术后电极触点的定位
A.基底节区核团后斜位的三维影像，展示电极触点（黄色，激活电极；蓝色，失活电极）；B.磁共振影像冠状位切面，示电极触点（黄色）、视束（橙色）；C.包含右侧激活电极的冠状面，示电极触点（黄色）、红核（橙色）；D.包含右侧激活电极的矢状面，示电极触点（黄色）、视束（橙色）。共同标注：尾状核（蓝色）、壳核（蓝色）、STN（粉色）、黑质（黑色）、丘脑（绿色）（改编自Sébastien Ourselin，Bardinet E，Dormont D，et al.Fusion of Histological Sections and MR Images：Towards the Construction of an Atlas of the Human Basal Ganglia［C］.Berlin Heidelberg：Springer，2001.）
STN是目前治疗PD患者核心运动症状最常用的靶点，STN-DBS对震颤和强直的效果最好，运动迟缓和异动症的效果其次，虽然对轴性症状作用甚微，但步态、姿势和平衡也有少量改善的报道。该靶点的副作用较少，并可以降低药物的有效剂量，从而降低药物导致异动症的发生率。
在解剖结构上，内侧苍白球（globus pallidus internus，GPi）的大小约为STN的3倍，因此对GPi的电刺激需要更高的强度，因此电池消耗快。自1992年首次应用于临床以来，GPi-DBS被普遍证明可以显著减轻运动波动和异动症，但在关期运动症状的改善不稳定，手术后药物的剂量也没有明显减少，相比于STN-DBS，目前GPi-DBS主要用于异动症为主的PD患者。
丘脑腹中间核（ventrointermediate nucleus，Vim）是最早应用于PD震颤治疗的核团，短期随访发现，80%的患者得到了良好的控制，疗效持久，仅5%左右出现了轻度的副作用。但大多数临床数据并不支持Vim可用于PD患者除震颤外其他症状的治疗，因此Vim近年来在临床上用于治疗PD已逐渐减少。
脚桥核（pedunculopontine nucleus，PPN）是目前研究较多的用于治疗PD轴性症状的核团，其位于脑干被盖小脑上脚的内侧，为一柱形区域。该核团和基底节、大脑、丘脑及脑干核团有广泛的联系。一些开放标签、双盲性的临床试验研究结果初步提示PPN-DBS对PD患者的步态失调和姿势不稳（postural instability and gait difficulty，PIGD）等轴性症状具有肯定疗效，但患者间的反应存在差异，仍需大样本的研究进行证实。
在最优靶点的选择上，目前尚未有定论。总体来说，使用GPi-DBS时运动障碍的改善略胜一筹，而STN-DBS的药物减少更加显著，而两种方式在非运动症状（认知或精神评分）的长期治疗效果上作用相似。
STN是目前刺激最常用的靶点，在短期随访中，STN-DBS对药物关期UPDRS的改善可达48%～71%，关期时间减少了35%～65%，左旋多巴每天剂量减少了65%，左旋多巴诱导的运动障碍的发生频率也明显下降。在STN-DBS的长期随访中，患者在药物关期的UPDRS评分均较术前有显著下降，强直、震颤的改善效果可以保持5年以上，而对运动减少和轴性症状的效果只能保持1年，且这种对运动症状的改善程度整体上都是随时间的延长而逐渐递减的；患者在药物开期的UPDRS评分虽然在DBS植入1年后较术前有少许改善，但在更长期的随访中仍然较基线水平呈现逐渐恶化的趋势。UPDRS Ⅳ评分证明STN-DBS可显著改善运动障碍和运动波动，并且这些改善大多持续超过5年。
另外，STN-DBS可减少晚期PD患者的每天用药量。在平均基线左旋多巴每天等效剂量为1 106mg的人群中，接受STN-DBS治疗后药物用量在第1年减为基线的52%，在第5年减为45%。用药的减少意味着药物带来的副作用减少，特别是运动障碍和高多巴胺能行为的问题，是STN-DBS的一个显著优势。
GPi-DBS的研究相对STN-DBS较少。早期结果表明其具有良好的治疗效果，患者的UPDRS Ⅲ评分改善率从39%～56%不等，运动障碍症状可减少89%。到目前为止，仅有两项研究评定了在GPi-DBS术后5年以上的随访结果：在一项纳入11位患者的研究中，6名患者在关期的UPDRS Ⅲ评分得到改善，并维持了3年（减少43%），但是5年随访时仅强直症状有所改善；在另一项对16名患者的研究中，GPi-DBS对UPDRS Ⅲ整体评分的改善作用持续了6年以上。此外，与接受STN-DBS治疗的患者相比，GPi-DBS的患者出现认知能力下降、言语困难或步态和平衡障碍的更少。总体来说，GPi-DBS对左旋多巴引起的运动障碍有持续的改善作用，但在关期症状改善的程度具有可变性。鉴于研究缺乏和相互矛盾的发现，需更多长期随访研究阐明其疗效。
STN-DBS在改善药物开期步态、吞咽、语言和平衡等轴性症状中的作用目前仍不明确。有临床研究和荟萃分析发现STN-DBS可以在患者电极植入后改善药物关期状态下的步态（步长、步速等）和冻结步态。调整刺激频率可能是实现对轴性症状控制的一种方法，有三项研究发现，在长期随访中使用低频（60Hz）刺激可缓解64.3%的患者的步态冻结和/或言语障碍。
DBS手术可明显改善PD患者的运动症状，对部分非运动症状有研究报道可能有效。一项长期研究表明，在平均随访6年的69例PD患者中，STN-DBS治疗后，高多巴胺能行为，如轻躁、赌博和冲动购物均有所减少。另外，STN-DBS患者的淡漠和疲劳评分往往高于未接受手术的PD患者，并且长期保持较高水平。
在一个为期8年由24名PD患者组成的队列研究中，STN-DBS持续改善了与PD相关的疼痛症状。在另一个研究中，睡眠日记显示，接受STN-DBS的患者在植入后5年的夜间睡眠时间比基线时更长。
总体来说，在术后1～3年的随访中，DBS具有改善一部分非运动症状的潜力，如抑郁、睡眠障碍、便秘、肌张力障碍性疼痛、胃部不适、膀胱激惹征等。但目前关于非运动症状的报道以STN为靶点的居多，研究所得结论存在差异，且关于其他靶点的研究较少，关于DBS对PD患者的非运动症状的影响未来还有待更多的临床研究进行阐释。
DBS具有改善患者生活质量的作用，但与对运动症状的改善相似，这种效果也随着时间延长而逐渐递减。在DBS术后第1年和第2年，PD患者生活质量问卷（Parkinson's Disease Questionnaire，PDQ）得分可分别改善32%和40%。但在长期随访中，DBS对生活质量的改善程度逐渐减少，有研究报道，UPDRS-Ⅱ在术后第5年和第11年较基线得分更低。这可能与PD的疾病发展、轴性症状及非运动性的恶化导致的生活质量下降有关。
有系统回顾表明，DBS的严重不良事件发生率为1%～2%（与脑出血有关的死亡或永久性神经功能缺损），19%的患者出现过刺激引起的可逆性副作用，而硬件相关不良事件（感染、电极和脉冲发生器问题）的发生率为9%。
在接受DBS的PD患者中，国外报道的硬件相关并发症约为14.37%，主要有感染（约5.84%）、脉冲发生器功能异常（约3.30%）、电极移位（约2.47%）、脉冲发生器移位（约0.89%）、皮肤腐蚀（约0.83%）和电极断裂（约0.41%）等。接受手术的患者中感染率为1.2%～15.2%。
植入手术有颅内出血的风险，但发生率较低（0.5%～5%），且通常为无症状的出血，可自行缓解。癫痫发生率为0～13%，74%的癫痫发作发生于电极植入时，其中DBS电极放置相关的癫痫发作风险低于2.4%。
主要包括轻度躁狂或抑郁、言语损害、认知功能下降等，但绝大多数是术后初期短暂性改变，主要机制可能为对丘脑底核外侧缘的刺激引起情绪的变化。另外，DBS对额叶有抑制作用，也可导致患者认知功能轻微下降，因此DBS对认知功能的影响需要关注。值得注意的是，大多数研究中观察到语言流畅性的下降，相较没有接受手术的对照患者，DBS术后的PD患者言语的可理解性下降得更快，在8年内可相较基线水平下降63.5%。体重增加也可能是DBS导致的一种副作用，有研究报道47例接受STN-DBS治疗的患者术后4.7年平均体重增加7.2kg，超重或肥胖患者较术前从34%增加到57.4%。戒断综合征是DBS的一种严重并发症，在病程和刺激持续时间较长的患者中，停用DBS可能危及生命，因为它可能导致严重的PD状态，药物通常不足以控制这种状态，应及时重新启动DBS刺激。
虽然DBS已成为一种治疗PD的常规疗法，但DBS的硬件和软件仍在不断完善。在手术时机上，以往认为DBS是中晚期PD患者在药物治疗效果不佳时不得不用的备选方案，但后来研究发现，中期（≤3年）患者出现运动症状时进行DBS干预后，生活质量也能得到很大改善，并且目前美国FDA正在进行早期PD患者STN-DBS治疗的Ⅲ期临床试验，如果结果良好并获得批准，DBS手术时机选择范围将更为宽泛。
在刺激硬件上，若干设备制造商开发的远程程控系统，大大方便了患者的程控，特别是那些外地患者或活动不便的患者。上海瑞金医院报道了64例患者的随机对照临床试验，无线遥控DBS的结果与传统DBS基本一致，证明了这种新技术的可行性。另外，近年来研发的“方向性电极”可以优先选择电流设置，以产生多样化和选择性的电场和有效刺激区域，能克服环形触点电刺激产生的类球形激活域带来的不良反应。目前的DBS治疗以连续脉冲的形式输送刺激，但许多患有PD的人整天都有症状波动，人们正在努力创建能够检测病理性大脑活动并在存在这些特征时提供反馈的DBS系统，即自适应DBS（adaptive DBS）设备。这种治疗策略有可能进一步改善PD的症状，同时最大限度地减少持续刺激的潜在并发症。
在刺激模式上，低频刺激（60Hz）对包括步态在内的中轴症状改善明显，但对典型的PD运动症状如震颤、强直改善差，而高频刺激对典型的运动症状改善效果好，但对中线症状效果不明显。变频刺激技术可克服高频和低频刺激的缺点，保留各自优点，更全面地控制PD运动症状。
尽管目前临床应用的PD药物治疗和手术治疗方法很多，但还都是针对症状的治疗，并不能阻止疾病的进展，我们寄希望于能够达到神经功能修复的PD基因治疗和干细胞治疗的研究。
（李殿友 赖伊杰 孙伯民）