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第三节
帕金森病的药物治疗

目前,各种药物治疗虽然不能阻止疾病的进展,但能使患者的症状在一定时间内获得不同程度的缓解,是PD治疗的首选方法。

一、用药原则与目标

(一)用药原则

1.早期用药原则

一旦早期诊断,即应尽早开始治疗,争取掌握疾病的修饰时机,对今后PD的治疗成败起关键性作用。

2.“剂量滴定”原则

PD的药物治疗,通常从最小剂量开始,逐渐增加剂量,到达预定的治疗目标后便维持用药。

3.小剂量原则

力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则,避免或降低运动并发症,尤其是异动症的发生率。

4.个体化原则

不同患者的用药选择需要综合考虑患者的疾病特点(是以震颤为主,还是以强直少动为主)和疾病严重程度、有无认知障碍、发病年龄、就业状况、有无共病、药物可能的副作用、患者的意愿、经济承受能力等因素,尽可能避免、推迟或减少药物的副作用和运动并发症。

5.持续用药原则

进行抗PD药物治疗时,特别是使用左旋多巴时,不能突然停药,以免发生撤药恶性综合征。

(二)治疗目标

有效改善症状、提高工作能力和生活质量。

二、治疗药物

(一)抗胆碱能药物

苯海索适用于有震颤的患者。长期应用有导致认知功能下降的风险,对60岁以上的患者尽可能不用或少用。对有认知功能障碍者不能用此药或停药。

(二)金刚烷胺

适用于轻症患者,口服100mg,每天2~3次,末次在下午4时前服用。晚期患者若单服此药,几周后药效可减退,若合用左旋多巴可维持疗效。对于左旋多巴引起的异动,金刚烷胺有着良好的效果。不良反应有恶心、失眠、头晕、幻觉、精神错乱、皮肤网状青斑及足踝水肿等。剂量过大可引起抽搐,故有癫痫病史者禁用。

(三)复方左旋多巴(左旋多巴苄丝肼、复方卡比多巴)

左旋多巴是目前治疗PD最有效的药物。目前临床上单纯的左旋多巴制剂已极为少见,多为左旋多巴和多巴胺脱羧酶的复合制剂。苄丝肼和卡比多巴都是多巴脱羧酶抑制剂。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、轻度血压降低、心脏症状、各种不随意运动(如舞蹈样动作、手足徐动)、“开关(on-off)”现象和精神异常等。胃肠道不良反应在治疗初期多见。不随意运动及“开关”现象在长期治疗中多见,减量或停药后这些不良反应均可消失。

1.左旋多巴苄丝肼

是左旋多巴和苄丝肼的复方制剂。美多巴“250”含左旋多巴200mg和苄丝肼50mg。初始用量为1/4片每次,一天2~3次,根据病情逐渐增加剂量至疗效满意并维持,餐前1小时或餐后1.5小时服药。

2.复方卡比多巴

是左旋多巴和卡比多巴的复方制剂,如为控释片,可延长左旋多巴有效血药浓度时间。初始用量为1/2片每次,一天2~3次,根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意并维持,餐前1小时或餐后1.5小时服药。

(四)多巴胺受体激动剂

早期PD患者可单用多巴胺受体激动剂。在长期服用左旋多巴类药物出现疗效减退和/或“开关”现象、每剂末症状恶化加重等情况时可与上述左旋多巴复方制剂合用。常用多巴胺受体激动剂大致按其化学结构分为麦角碱(溴隐亭、培高利特、卡麦角林)、非麦角碱(普拉克索、吡贝地尔、罗匹尼罗、罗替高汀、阿扑吗啡、N丙基去甲阿扑吗啡)两大类。多巴胺受体激动剂对多巴胺D 2 受体激动起主要作用。长期应用培高利特等麦角碱类药会引起心脏瓣膜病和脏器纤维化,现基本不用。多巴胺受体激动剂均应从小剂量开始,逐渐加量,一直到出现满意疗效而无不良反应为止,并长期维持。较易出现恶心、食欲减退、足踝水肿、嗜睡、精神症状和直立性低血压等不良反应。常用的有以下几种:

1.普拉克索

有常释剂和缓释剂2种剂型。常释剂型起始用0.125mg,每天3次,每周增加0.125mg,每天3次,最大剂量不超过4.5mg/d。缓释剂用法:每天的剂量与常释剂相同,但为每天1次服用。均为餐后服用。

2.吡贝地尔

起始用50mg/d,以后每周增加50mg,有效剂量范围为150~250mg/d。每天剂量分2~3次在餐后服用。

3.罗匹尼罗

国内在售的盐酸罗匹尼罗缓释片规格为2mg剂量。起始2mg/d,逐渐增加剂量。常用治疗量为4~10mg/d。最大剂量24mg/d。餐后服用。

4.罗替高汀贴片

罗替高汀贴片是受体激动剂的经皮吸收剂型,根据释药剂量,其规格包括2mg/贴(4.5mg/10cm 2 )、4mg/贴(9mg/10cm 2 )、6mg/贴(13.5mg/10cm 2 )、8mg/贴(18mg/10cm 2 ),每片贴片药效可维持24小时。早期PD患者的初始治疗剂量多为2mg/24小时,后可逐渐加量至6mg/24小时;中晚期PD患者治疗的初始剂量多为4mg/24小时,后可逐渐加量至8mg/24小时。可以作为单药治疗方案,也可以与左旋多巴制剂合用。

(五)B型单胺氧化酶抑制剂

B型单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase B inhibitor,MAOBI)是能选择性不可逆地抑制多巴胺降解成高香草酸的神经元内外的B型单胺氧化酶(MAOB),阻止多巴胺的降解,增加多巴胺的蓄积,以期延长外源性及内源性多巴胺的作用时间而加强左旋多巴的疗效。它还能减少DA的再摄取,促进DA的释放。

1.司来吉兰

用法为2.5~5mg,每天2次,在早晨、中午服用,午后用药会引起夜间失眠,过量时则变为非选择性MAOB抑制剂,也会抑制MAOA,引起高血压。司来吉兰的不良反应还包括直立性低血压、轻度心律失常、骨骼肌不适感、轻度AST与ALT升高等,在中重度PD患者中还可能引起幻觉、焦虑或精神错乱。对中重度患者,加用司来吉兰后可减轻左旋多巴引起的轻度症状波动,但可能会加重左旋多巴诱导的异动症状。本药也不应与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI)合用,如氟西汀。如果患者病情必须要用SSRI类药物,则应在开始应用SSRI之前先停用司来吉兰满6周。

2.雷沙吉兰

可与人脑内MAOB不可逆地结合,其对MAOA的抑制较司来吉兰强17~65倍。对MAOB的抑制比司来吉兰强5~10倍。雷沙吉兰治疗PD的剂量为每天1mg,早晨服用。

3.沙芬酰胺

是一种可逆的MAOB抑制剂,在出现“开关”现象的患者中,作为多巴制剂的补充治疗。治疗剂量为50~100mg/d。

(六)儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂

左旋多巴通过COMT脱羧为多巴胺,多巴胺也通过COMT酶最后降解成高香草酸。应用该酶抑制剂均可阻止多巴胺的降解而加强多巴胺的疗效。

1.恩他卡朋

本药不通过血脑屏障,只抑制脑外的COMT,故可减少左旋多巴在外周的代谢,更多地进入到脑内合用,单用无效。用量为每次200mg,在疾病中晚期出现疗效减退时,恩他卡朋与左旋多巴复合制剂合用可加强左旋多巴的疗效。

2.恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴复合制剂

目前国内上市的剂量为:左旋多巴100mg/卡比多巴25mg/恩他卡朋200mg。

(七)帕金森非运动症状的相关药物

多巴胺替代疗法对于某些PD非运动症状效果并不明显,甚至会有所加重。除了多巴胺能递质相关的受体和作用通路,PD的症状还与多种区域、不同种类递质的代谢有关,包括谷氨酸能、去甲肾上腺素能、5-羟色胺能、GABA能、阿片能、胆碱能以及组胺能相关通路。

1.痴呆

在改善认知功能方面,相比于阿尔茨海默病(AD)患者,胆碱酯酶抑制剂对帕金森病性痴呆(PDD)效果更为明显。其中,卡巴拉汀(rivastigmine)是循证证据最为充分的药物。随机、双盲、对照的临床研究证明卡巴拉汀能够中等程度地改善PDD患者的认知功能。另一种中枢胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可能对PD患者的认知功能有一定改善,但其临床试验的结果多有矛盾。

2.幻觉

晚期PD患者常伴发幻觉等精神症状,氯氮平(clozapine)是改善PD患者精神症状的首选药物(需要监测血粒细胞),并且对改善“异动”有一定的帮助。喹硫平也可以选用。其他非典型的精神类药物可加重帕金森症候群,故不推荐应用。

3.抑郁

抑郁对不同的PD患者而言并非是一种统一、均质的症状。普拉克索是改善PD抑郁循证医学证据最多的药物。虽然多种抗抑郁药物均可改善PD患者的抑郁,三环类抗抑郁药相比于5-羟色胺再摄取抑制剂效果可能更好,但仍需进一步证实。

4.自主神经症状

PD患者的自主神经症状也可通过相关药物进行治疗:直立性低血压可用米多君和屈昔多巴进行改善;托特罗定可用于治疗尿急、尿失禁;聚乙二醇可用于改善患者的便秘症状。

5.睡眠障碍

主要包括失眠、快速眼动期睡眠行为异常(RBD)、白天过度嗜睡(EDS)

(1)失眠:

失眠若与夜间PD的药物疗效减退有关,可在睡前加用左旋多巴控释剂、DR激动剂或COMT抑制剂。若与金刚烷胺或司来吉兰的服用有关,可调整用药时间,避免在午后服药,必要时减药或停药,或选用短效的镇静安眠药。

(2)RBD:

可睡前给予氯硝西泮,通常0.5mg就能起效。

(3)EDS:

可能与PD的严重程度和认知功能减退有关,也可能与DA激动剂和左旋多巴制剂的应用有关。若每次DA激动剂用药后嗜睡,证明与药物有关,可调整DA激动剂用药时间、减药或停药,加用金刚烷胺或司来吉兰,利用其“失眠”的副作用改善PD患者的嗜睡。

(赵珏 王坚) g4jt64DAf0G5NN2IYWfpcHIxb5Rrk3/mwUut70VmQfzY5kaQG7V4SFacWkuOWNWJ

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